You are on page 1of 383

A N T I U L C E R Z A (A02) 1.

Farmakolgia
Antiulcerza s lieiv pouvan na terapiu vredovej choroby multifaktorilne ochorenie, pri ktorom vznikaj ulcercie na sliznici hornej asti trviaceho traktu (v aldku a a v 90% v duodene) autodigesciouu proteolyt. enzmami.. menej u ien (5%). Podstatn je, e autodigesciu spsobuje hlavne aktvny pepsn (ktor sa aktivuje pomocou HCl - teda peptick vred, nie poleptanie kyselinou) Vyskytuje sa viac u muov (10 15%), 5% vredovch ald. lzi je rakovinotvornch. Teoria vzniku vredovej choroby: 1, psychosomatick (kortikoviscerlna) negatvne vplyvy na psychiku spsobuj zmeny na aldonej sliznici, prakticky: zhorenie priebehu vredovho ochorenia pri rznych psychickch podnetoch 2, genetick ast vskyt familirne 3, zpalov Helicobacter pylori u ns vskyt 50-60%, ale nie vetci nositelia ochorej, to znamen e H.p. nie je jedinm initeom. Pri eradikcii H.p. sa mono nielen dosiahnu zhojenie vredu, ale i zabrnenie recidvam, tj.vredov choroba je vylieiten. V aldku sa nachdzaj - parietlne bunky (asi miliarda, vyluuj vodkov protny, pomocou H/K ATPzy, vplvaj na ne histamnov, cholinergn a gastrnov receptory, gastrn , ktor je vyluovan z G buniek antra aldka ovplyvuje okrem gastrnovch receptorov aj enterochromafinn bunky, ktor vyluuj histamn, ACH sa uvoluje na podnet nervu vagu. Histamn psob cez adenyltcyklzu, gastrn a ACH cez nahromadenie vpnika) - hlienov bunky - hlavn bunky (produkuj pepsinogn) - epitelov bunky

Priny :

- vplyvy hereditrne ( krvn skupina 0, musk pohlavie, hyperpepsinognia, nzka sekrcia antignov), endokrinn : hyperparatyreza (zv. innos prittnych teliesok) alebo Zollinger-Ellisonov syndrm (ndor pankreasu) - vplyvy vonkajieho prostredia (emcie, stres, pracovn naptie, hnev) - Helicobacter pylori ( G negatvny mikroaerofiln bacil tyinka, produkuje urezu enzm, ktor rozklad moovinu na amoniak a oxid uhliit (stpaj i nitrity a nitrty), mono ho teda dokza z dychu urezovm testom, tento bacil pokodzuje protnov pumpu, zvyuje pH aldonho prostredia a m priamy toxick inok na sliznicu aldka) 90% vredov (ostatn s sekundrne), je sekundrnym karcinognom ulcerogenne lieiv NSAID princp: zsah do metabolizmu kyseliny arachidnovej, tlmia COX a tm zniuj tvorbu endognnych prostaglandnov, bez ohladu na technolog. formu, okrem toho aj loklny inok (ASA) ohrozen s viac chor s hyperaciditou, alej konzumujci alkohol

- niekedy nemono NSAID vyli liebou je inhibcia ald. sekrcie s antagonistami H-2 rec. alebo inhibtormi protn. pumpy, prp. misoprostol Vredy mono deli tie na Helicobacter pozitvne (lieia sa kombinciou antibiotk, chemoterapeutk a antiulcerznych ltok), a H. negatvne asto spsoben liebou NSA (pouvaj sa antiulcerzne ltky a cytoprotektva).

Prznaky:
- boles lokalizovan do nadbruka, me vyarova aj doprava (pripomna lnkov boles) alebo aj do chrbta - pri dvanstnikovom vrede (astej) sa boles dostavuje nalano, tj. za 2 hod. a viac po jedle a v noci, k ave dochdza po najeden - pri aldonom vrede sa boles dostavuje astejie po jedle, ak je vred vyie lokalizovan ( cca 15 min po jedle), ak pri pylore, neskorie sa boles prejav ---ale nie jednoznan - ierna stolica, obyajne mazav (melna) krvcanie astm zdrojom s peptick vredy, pri ald. vredoch sa skr objav zvracanie krvi (ako kvov usadenina) chor asto oznauj e im vred praskol (t.j.krvcanie), avak perforcia znamen okamit prevoz do nemocnice a prejavuje sa nhlou a prudkou bolesou

Terapia:
Reimov opatrenia :
- duevn kud fyzick kud, dita, bez nadvacch a korenench jedl, nakladanch ms a akch omiek, i kvy, pravideln intervaly 4-5x denne nedoporuuje sa jes veer nepi alkohol nefaji vyvarova sa ulcerognnym lieivm (NSA, kortikosteroidy)

Medikamentzna lieba : - ltky psobiace na agresvneho patogenetickho initea


(HCl, Helico) - cytoprotektvne ltky

Pouvaj sa :
-

- antacid M1 anticholinergik H2 antihistamini Inhibtory protnovej pumpy Kombinovan lieba Cytoprotektva

1. Antacda
inky : Indikcie : neutralizuj HCl v aldku, a tm zvyuj pH sekundrne zniuj aktivitu pepsnu maj cytoprotektvny inok- tvoria ochrann povlak na sliznici aldka stimuluj syntzu prostaglandnov a endognnych nitrtov subjektne akosti (plenie zhy, hladov bolesti) gastritdy aldkov dyspepsia (pokazen aldok) refluxn ezofagitda prevencia stresovch vredov dlhodob uvanie NSA (prevencia komplikci)

Neutralizan inky antacd sa vyjadruj ako schopnos neutralizova 1 N HCl a dovies pH aldka na 3,5 za 15 min, podvaj sa medzi jedlami. Neiadce inky : 1. ovplyvuj motilitu GIT (hlink a vpnik psobia obstipane, hork laxatvne) 2. vplyv na rezorpciu niektorch lieiv (znenie) 3. vplyv na pH mou (hork ho zniuje urtov litiza) 4. toxick inky (hlink sa nesmie zapja citrusovmi dsmi hlinkov encefalopatia)

Delia sa na : 1. systmov rezorbovaten - uhliitan vpenat (TUMS uvaky) - hydrogenuhliitan sodn 2. loklne nerezorbovaten - hydroxyhlinitan horenat - oxid a hydroxid horenat - hydroxid hlinit - fosforenan hlinit - trisilikt horka - zsadit dusinan bizmutit( psob aj proti H. pylori) K niektorm prpravkom sa pridva loklne anestetikum inn aj v kyslom prostred oxetakain.

2. Bloktory M1 cholinergnch receptorov


inky : - selektvna blokda M1 receptorov v parietlnej bunke - cytoprotektvny inok, spsoben vym prekrvenm mikrocirkulcie sliznice - zlepenie revnej motility - zniuj sekrciu gastrnu, hlienu, bikarbontu

Neiadce inky - parasympatolytick inok u cca 10% pacientov (suchos v stach, porucha akomodcie, zven apett, obstipcia, tachykardia). Pouvan lieiv pirenzepn, telenzepn.

3. H2 antihistaminik
S to ltky, ktor antagonizuj inky histamnu na H2 receptoroch. Indikcie : - hyperacidita - peptidick vred - duodenlny reflux - Zollinger-ellisonov syndrm (zven produkcia gastrnu) Neiadce inky : trombocytopenia, granulocytopenia, gynekomastia , galaktorea, poruchy erekcie (hl. cimetidn,pretoe je zven sekrcia prolaktnu a inhibcia andrognnych receptorov) psychick poruchy a zmtenos GIT problmy (hnaka) interakcie ( zvyuj metabolizciu cez mikrozomlny peeov systm) zvyuj dostupnos alkoholu, pretoe zniuj aktivitu alkoholdehydrogenzy poruchy krvotvorby a peene

S kontraindikovan v tehotenstve a pri kojen. Pouvaj sa : cimetidn, famotidn, nizatidn, ranitidn, roxatidn Cimetidn sa dnes u nepouva (vea NU, vid hore) ranitidn Farmakodynamick vlastnosti Ranitidin je kompetitivn antagonista histaminu na H2-receptorech. Inhibuje bazln aluden sekreci i sekreci stimulovanou nap. histaminem, pentagastrinem a potravou. Sniuje obsah kyseliny a mn obsah pepsinu v aluden v i jej objem. Ranitidin je v jtrech metabolisovn na ranitidin-N-oxid, N-desmetylranitidin, ranitidin-S-oxid a na analog furanov kyseliny. Po perorlnm podn je ranitidin vylouen bhem 24 hodin ledvinami, zhruba do 30% jako nezmnn ranitidin, do 6% jako N-oxid a v malm mnostv v demetylovan, S-oxidovan form a jako analog furanov kyseliny. Ranitidin je vyluovn i lu. Velmi mal mnostv ranitidinu pronik do cerebrospinlnho moku. Indikcie Lba onemocnn proximln sti gastrointestinlnho traktu, u nich je indikovno snen sekrece aluden kyseliny, jako jsou: - Dvanctnkov ved - Benign aluden ved - Refluxn ezofagitida - Zollinger-Ellisonv syndrom Dlouhodob podvn u dvanctnkovho nebo benignho aludenho vedu jako profylaxe jejich recidivy (recidvy v anamnze) - Jako jednotliv dvka bhem porodu k prevenci aspirace kysel aluden vy. - Dvanctnkov a benign aluden ved

Interakce Pi podvn vych dvek ranitidinu me bt snena exkrece prokainamidu, N-acetylprokainamidu a triamterenu v dsledku inhibice tubulrn sekrece. Absorpce ranitidinu z trvicho stroj me bt snena antacidy nebo sukralftem; Ranitidinratiopharm 150 mg proto m bt uvn piblin 2 hodiny ped uitm tchto liv. V klinickch studich nebylo prokzno snen metabolismu teofylnu a/nebo zven jeho plazmatickch koncentrac ranitidinem Pi souasnm uvn liv, jejich absorpce zvis na pH, jako je ketokonazol, je nutn pamatovat na monou zmnu jejich absorpce. Ranitidin-ratiopharm 150 mg me zvit inky alkoholu. Monost snen pozornosti pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj Uvn ranitidinu me zvyovat inky alkoholu; dle se mohou vyskytnout nedouc inky, jako bolesti hlavy, zvrat, nava, zmatenost, vzruen a halucinace. Za tchto okolnost me bt snena schopnost reakce a sudku, co zhoruje schopnost zen motorovch vozidel a ovldn stroj. Dvkovanie - 300 mg ranitidinu po veei nebo ped spanm; alternativn 150 mg ranitidinu 2krt denn, rno a veer. - se vedy obvykle zhoj bhem 4 tdn - refluxn ezofagitida 8 tdov Dvky se podvaj nezvisle na dob jdla. Dti od 10 let - lba ranitidinem se u tto skupiny pacient nedoporuuje. Ranitidin-ratiopharm 150 mg nen indikovn pro lbu mench gastrointestinlnch obt, jako jsou neurotick aluden obte (Ranisan:-) HVL: famotidn Famotidin je bloktor histaminovch H2 receptor, sniuje sekreci kyseliny soln krycmi bukami aluden sliznice a psob jako antiulcerzum. V pokuse na zvatech m famotidin vi spontnn i stimulovan sekreci HCl inek 50-100krt silnj ne cimetidin a asi 7krt silnj ne ranitidin (potno v molech ltky potebnch k dosaen tho inku). Jin funkce famotidin v terapeutickch dvkch vznamn neovlivuje. Jedin metabolit famotidinu je sulfoxid, nalezen v plazm, moi i lui. Famotidin se rozkld v siln kyselm prosted a psobenm mdi a jejch slouenin. Indikace QUAMATEL je uren k lb nebo prevenci tchto chorobnch stav: - Lba aludenho a dvanctnkovho vedu. - Lba pi onemocnnch, pi nich je nutn snit sekreci aluden vy (nap. pomocn len pi krvcen z horn sti zavacho traktu). - Lba hypersekrench stav, nap. Zollinger-Ellisonv syndrom. - Lba bulbitidy. - Lba dyspeptickho syndromu spojenho se aluden hypersekrec a hyperaciditou. - Prevence novho vzplanut aludenho a dvanctnkovho vedu. - Prevence a lba vedu vyvolanho kortikoidy nebo nesteroidnmi antirevmatiky. - Lba a prevence refluxn nemoci jcnu. Ppravek je uren pro dospl, mladistv a dti od 6 let.

Dvkovn a zpsob podn Pi lb je vhodn kombinovat ppravek QUAMATEL 20 MG s ppravkem QUAMATEL 40 MG. Dospl a mladistv Pi akutnm dvanctnkovm vedu uv pacient 40 mg jednou denn, vdy veer ped spanm. Terapie trv 4 a 8 tdn. Pi aludenm vedu se podv 40 mg jednou denn ped spanm. Terapie trv 6 a 8 tdn. Zhoj-li se ved dve a je to endoskopicky potvrzeno, me se terapie ukonit dve. Pi nadmrn sekreci aluden vy, nap. pi Zollingerov-Ellisonov syndromu u pacient, kte dosud inhibitory aluden sekrece nedostvali, je poten dvka 20 mg kadch 6 hod.; postupn se individuln upravuje podle poteby a je mon podvat a 480 mg denn po dobu 1 roku, ani se objev nedouc inky anebo nesnenlivost. Jako prevence novho vzplanut nebo relapsu vedu se podv 20 mg jednou denn veer ped spanm Ved vyvolan kortikoidy nebo nesteroidnmi antirevmatiky: obvykle se uv preventivn i lebn 20 a 40 mg jednou (na noc) nebo dvakrt denn. Podvn ppravku dtem od 6 let je mon na zklad pelivho zven Ppravek je uren k vnitnmu uit, potahovan tablety se polykaj cel a zapij se malm mnostvm vody nebo aje. Interakcie: Famotidin me snit innost nkterch ltek (nap. ketokonazol, amoxicilin, ppravky obsahujc elezo, sukralftt), jejich vstebvn je zvisl na kyselm prosted v aludku. Kombinace famotidinu a jinch antacid vraznji zvyuje innost tchto ltek ne je pouh souet jejich antacidnch ink. QUAMATEL neovlivuje systm cytochromu P450, take neovlivuje inek ltek, metabolizovanch tmto enzymovm systmem. Nedouc inky Zdka se vyskytne prjem, bolest hlavy, nava; velmi zdka zcpa nebo prjem, sucho v stech, nechutenstv, nauzea, zvracen, rash, zvrat. U malho potu nemocnch se mohou objevit zmny v jaternch testech (vy transaminzy a bilirubinmie). Je mon hypersenzitivita s konmi projevy. HVL:

4. Inhibtory protnovej pumpy


Substituovan benzimidazoly, ltky, ktor takmer na 100% blokuj tvorbu HCl, podvaj sa ako pro-drug formy. Nekompetetvne inhibuj H+/K+ ATPzu. M :Ltka sa vstrebva v zsaditom pH tenkho reva (acidorezistent.obal, poah.tablety), je transportovan systmovou cirkulciou k parietl. bunkm aldonej sliznice, kde sa uvouje v blzkosti H/K ATPzy a vplyvom silne kyslho prostredia sa men na aktvnu formu (sulfenamid- omeprazol), ktor interaguje s SH-skupinami cystenovho zvyku v podjednotke protnovej pumpy. Ich inok trv 48-72 hodn. m je pH vyie, tm je vy aj ich inok, preto sa nepodvaj rno, a ani nie v kombincii s H2 antihistaminikami. 6

Medzi jednotl. ltkami nie s vrazn rozdiely Pouitie : - sas terapie pri Helicobacter pylori - ako in inhibtory sekrcie HCl - Zollinger Elisonov syndrm Pouvaj sa : omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol omeprazol: Omeprazol zvyuje pH a sniuje objem aludenho sekretu. Sm je slab baze (pKa 3,97), hromad se v siln kyselm prosted sekrench kanlk parietlnch bunk a aktivuje se protonac pi pH nim ne 3 (takto nzk pH se vyskytuje v organismu jedin v sekrench kanlcch parietlnch bunk). Aktivn substance, sulfenamid omeprazolu pak ireverzibiln blokuje H+/K+- ATPzu - pravdpodobn reakc se sulfhydrilovmi skupinami enzymu. Selektivn akumulace omeprazolu v oblastech s velmi nzkm pH, tj. v parietlnch bukch, je odpovdn jednak za specifick inek prv na tyto buky, jednak za dlouh setrvn inn ltky prv v nich: petrvv zde podstatn dle, ne odpovd plazmatickmu poloasu omeprazolu. Po blokd enzymu se zvyuje pH, akumulace omeprazolu se sniuje, mn omeprazolu se mn na aktivn metabolit; innost omeprazolu se tedy reguluje zptnovazebnm mechanismem. Jakoto slab baze se omeprazol koncentruje v kyselm prosted intracelulrnch kanlk parietlnch bunk. V tomto vysoce kyselm prosted se omeprazol protonuje a vznik vlastn inn ltka, sulfenamid omeprazolu. Biologick dostupnost omeprazolu po jednorzov p.o. aplikaci je piblin 35%; nen ovlivnna pjmem potravy ani uitm antacid. Hlavn metabolity v moi jsou hydroxyomeprazol a odpovdajc karbonov kyselina (pee). Indikace ppravku OMEPROL jsou: - duodenln vedy; - aluden vedy; - refluxn ezofagitida; - funkn dyspepsie, vyvolan poruchou regulace kysel aluden sekrece; - eroze a vedy gastroduodena spojen s lbou nesteroidnmi antirevmatiky-antiflogistiky; - Zollingerv-Ellisonv syndrom. Tobolky ppravku OMEPROL 20 mg se polykaj cel, nerozkousan, spolu s pimenm mnostvm tekutiny; maj se vat nalano ped prvnm jdlem, tj. ped sndan. Pokud je teba denn dvku rozdlit na dv dvky jednotliv (nap. pi Zollingerov-Ellisonov syndromu pi dennch dvkch pevyujcch 80 mg), uv se druh dvka ped vee. Interakcie: Omeprazol me zeslit inky diazepamu, warfarinu a fenytoinu. Omeprazol se metabolizuje pedevm psobenm izoenzymu ze skupiny 2C cytochromu P450 (Smefenytoinhydroxylzou). Proto se pi uvn omeprazolu zpomaluje inaktivace diazepamu, R-warfarinu a fenytoinu, metabolizovanmi rovn tmto izoenzymem. Pi kombinaci s antikoagulacii typu warfarinu anebo s fenytoinem je teba pacienty prbn monitorovat, nkdy je nutn dvkovn tchto ltek snit. Nelze tak vylouit s interakci s jinmi ltkami, rovn metabolizovanch izoenzymem P450 2C (nap. s hexobarbitalem).

Vzjemn zeslit se mohou inky pi kombinaci s klarithromycinem, kdy se zvyuj plazmatick hladiny omeprazolu i klarithromycinu; lze pedpokldat, e podobn jako klarithomycin se chovaj i jin makrolidov antibiotika. Dle je mon, e uvn omeprazolu zmn absorpci ltek, jejich biologick dostupnost zvis na pH aluden vy - tj. e sn nap. absorpci ketokonazolu a zv nap. absorpci erytromycinu. Podle dosud dostupnch informac omeprazol neovlivuje metabolismus kofeinu, cyklosporinu, propranololu, alkoholu (testovno pi dennch dvkch omeprazolu 20 mg po dobu a 8 dn), theofylinu, metoprololu, lidokainu, chinidinu (testovno pi dennch dvkch omeprazolu 40 mg po dobu a 8 dn), piroxikamu, naproxenu, diklofenaku, estradiolu. Tabulka I: Pehled interakc omeprazolu: Intereagujc ltka Diazepam, R-warfarin, fenytoin Ketokonazol, itrakonazol a jin ltky s absorpc zvislou na kyselm pH Klarithromycin, roxithromycin erythromycin (a asi dal makrolidy) Pina inter. Nsledek (projev) inter. Zpomalen dekompozice, zven hladina v plazm Snen absorpce

Interakce s izoenzymem P450 2C Zven pH aluden vy

Zven pH aluden Zven plazmatick vy a porucha koncentrace obou ltek; bioinaktivace zven biologick v jtrech dostupnosti a prodlouen biol. poloasu omeprazolu

Theofylin, kofein,lidokain, chinidin, cyklosporin, metoprolol, propranolol, alkohol, piroxikam, naproxen, diklofenak, beze zmn farmakokinetiky estradiol Ppravek OMEPROL 20 mg by zejmna na zatku lby mohl snit schopnost reagovat rychle a eln v ppad nhl, neoekvan situace! dit auto anebo jin motorov vozidlo nebo obsluhovat stroje lze po zjitn, e ppravek neovlivuje schopnost pacienta vykonvat tyto innosti. NU:Ovlivnn krevnho obrazu - Ovlivnn ke a vlas : obas se vyskytl pruritus, rash, ztrta vlas, erythema multiforme, fotosenzitivita, ppadn hyperhidrza. - Ovlivnn jater: obas se mohou vyskytnout pechodn zmny parametr jaternch funkc, po ukonen terapie se vak opt uprav. - Ovlivnn smyslovch orgn: obas se vyskytlo zkalen vidn nebo poruchy chuovho vnmn: tyto zmny byly obvykle reverzibiln. Velmi vzcn se vyvinula porucha sluchu (nap. tinnitus) a i ztrta sluchu. - Reakce pecitlivlosti: ojedinle se vyskytly tyto projevy: urtikarie, zven tlesn teploty a horeka, angioneurotick edm, bronchokonstrikce, anafylaktick ok, alergick vaskulitida. ovlivnn trvicho stroj :obas se me objevit prjem, zcpa, flatulence (ppadn s bolestmi v bie), nauzea, zvracen. Tyto pznaky v dalm prbhu terapie obvykle ustoup. - Ojedinle se vyskytly benign cystick tvary ve lzch: po vysazen omeprazolu vymizely. - Ovlivnn centrlnho a perifernho nervstva

- Obas se vyskytnou poruchy spnku, zvrat, bolesti hlavy, nava. Tyto pznaky se obvykle v prbhu lby uprav. - Ojedinle se objevily stavy zmatenosti a halucinace, vtinou u tce nemocnch anebo starch pacient a velice vzcn se vyskytly i deprese anebo agresivn chovn. - Jin nedouc inky :obas se v prbhu terapie objevily perifern edmy, kter vak po ukonen lby vymizely. HVL: pantoprazol: Indikace Duodenln vedy. aluden vedy. Stedn tk a tk refluxn ezofagitida. Eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s antimikrobilnmi ppravky. Zollinger-Ellisonv syndrom a dal patologick stavy vyznaujc se nadmrnou sekrec. 4.2. Dvkovn a zpsob podn - doporuen dvkovn Obvykl dvka v monoterapii u aludench a duodenlnch ved a refluxn ezofagitidy je 1 tableta denn. V individulnch ppadech je mon zvit tuto dvku na 2 tablety denn, zvlt u pacient nereagujcch na pedchoz protivedovou lbu. Poznmka: denn dvka 40 mg pantoprazolu se nem pekraovat u starch pacient a u pacient se zhorenou funkc ledvin. Vjimkou je eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s antimikrobilnmi ppravky, kde se m pout dvka pantoprazolu 2krt denn 40 mg po dobu jednoho tdne. U pacient s tkou jatern insuficienc se doporuuje dvkovn 1 tableta (40 mg pantoprazolu) ob den. Controloc tablety se nesm plit ani drtit, polykaj se cel 1 hodinu ped sndan a zapjej potebnm mnostvm tekutiny. Pi kombinovan lb u eradikace Helicobacter pylori se druh tableta uv ped vee. Kombinovan lba trv obvykle 7 dn a me bt prodlouena na maximln 2 tdny. Pokud je pro lbu duodenlnho nebo aludenho vedu nutn dal podvn pantoprazolu, podv se obvykl dvka pro monoterapii, tj. 1 tableta denn rno. Pro zhojen duodenlnch ved je obvykle postaujc lba po dobu 2 tdn, v nkterch ppadech je teba lbu prodlouit o dal dva tdny. Pro zhojen aludench ved a refluxn ezofagitidy je obvykle postaujc lba po dobu 4 tdn, v nkterch ppadech je teba lbu prodlouit o dal 4 tdny. 4.5. Interakce Pantoprazol me snit i zvit vstebvn lk, jejich biologick dostupnost je zvisl na pH (nap. ketokonazol). Pantoprazol je metabolizovn v jtrech prostednictvm enzymatickho systmu cytochromu P450. Nelze vylouit interakce pantoprazolu s dalmi lky i ltkami, kter jsou metabolizovny stejnm enzymatickm systmem. Avak pi specifickch testech s velkm potem takovch lk a ltek jako karbamazepin, kofein, diazepam, diklofenak, digoxin, etanol, glibenklamid, metoprolol, naproxen, nifedipin, fenprokumon, fenytoin, piroxicam, teofylin, warfarin a jedno perorln kontraceptivum, nebyly pozorovny dn klinicky signifikantn interakce. Rovn se neprokzaly interakce se souasn podvanmi antacidy. dn vliv na schopnost dit a obsluhovat stroje nen znm.

NU ako omeprazol. Vazba pantoprazolu na srov proteiny je asi 98%. Hlavnm metabolitem v sru i v moi je desmethylpantoprazol konjugovan se sulftem. HVL:

lansoprazol Lansoprazol pat k td antisekrench ltek, kter nemaj anticholinergn inky nebo vlastnosti antagonist histaminovch H2-receptor, avak potlauj sekreci kyseliny specifickou inhibic systmu enzymu H+/K+-ATPasy na sekrenm povrchu gastrick parietln buky. Jeliko je tento systm povaovn za kyselou (protonovou) pumpu v rmci parietln buky, je mono lansoprazol charakterizovat jako inhibitor gastrick protonov pumpy v tom smyslu, e blokuje konen stupe tvorby kyseliny. Tento inek je zvisl na dvce a vede k inhibici bazln i stimulovan gastrick sekrece kyseliny bez ohledu na typ stimulu. Po perorlnm podn lansoprazol vznamn sniuje bazln tvorbu kyseliny a vznamn zvyuje stedn hodnotu pH v aludku a procentuln podl as, bhem kterch je hodnota pH vy ne 3 a vy ne 4. Lansoprazol rovn vznamn sniuje tvorbu kyseliny stimulovanou jdlem. U nemocnch s hypersekrec kyseliny lansoprazol vznamn sniuje bazln sekreci kyseliny v aludku a sekreci stimulovanou pentagastrinem. Lansoprazol inhibuje normln vzrst sekrenho objemu, kyselosti a tvorby kyseliny indukovan inzulinem. Inhibice sekrece kyseliny v aludku, kter byla zjiovna menm pH uvnit aludku se postupn vrac k normlnm hodnotm bhem dvou a ty dn po nkolika dvkch. Nebylo zaznamenno dn zven aluden kyselosti jako reakce na peruen podvn lku (rebound fenomen). Lansoprazol zpomaluje vyprazdovn stravitelnch pevnch ltek z aludku. Zvyuje hladiny srovho pepsinogenu a sniuje aktivitu pepsinu za bazlnch podmnek i pi odpovdi na stimulaci jdlem. Lansoprazol je z 97% vzn na plazmatick blkoviny. Je iroce metabolizovn v jtrech. 4.1. Indikace Patologick stavy, pi kterch je teba inhibovat sekreci kyseliny v aludku: - duodenln ved; - benign aluden ved; - refluxn esofagitida; - patologicko hypersekren stavy vetn Zollingerova-Ellisonova syndromu; - eradikace H pylori (v kombinaci s antibiotiky). 4.2. Dvkovn a zpsob podn Doporuen denn dvka lansoprazolu je 30 mg (1 tobolka) jednou denn, bu rno nebo veer, nejlpe ped jdlem. Ppravek je uren pro dospl pacienty. 4.5. Interakce Jestlie je uvn lansoprazol spolu s lky metabolizovanmi v jtrech, me dojt k nkterm interakcm. Souasn podvn lansoprazolu s diazepamem, fenytoinem, theofylinem, perorlnmi antikoncepnmi ppravky nebo perorlnmi antikoagulanmi lky me vst k jejich zpomalenmu vyluovn.

10

Bhem podvn lansoprazolu nen obvykle nezbytn podvat antacida. Jestlie jsou zapoteb, mly by bt uvny jednu hodinu ped podnm nebo jednu hodinu po podn lansoprazolu, aby se pedelo opodn absorpci lansoprazolu. Tot plat pro podvn sukralftu. 4.7. Nedouc inky Nedouc inky jsou vzcn. Me nastat prjem, pocit nevolnosti nebo zcpa (9%), podobn jako bolesti hlavy (4,7%), kon vyrky (1,7%) a vzcn zvrat a respiran syndromy, jako je faryngitida, rma a kael. HVL:

5. Kominovan lieba vredovej choroby


Najinnejie s kombincie : OAC omeprazol + amoxiciln + claritromycn OMC - omeprazol + metronidazol + claritromycn

6. Cytoprotektva
Tieto ltky potencuj obrann vlastnosti aldonej sliznice

1. Sukralft hlinit so oktasulftu sacharzy ( sulfnovan sacharza) Mukoprotektvny inok po celej dke GIT je zabezpeen: - polymerizcia v kyslom prostred a tm tvorba ochrannho glu - absorbcia lovch kyseln - stimulcia tvorby hlienu - zven tvorba endognnych prostaglandnov - viae tie pepsn Indikcie : - aldon a duodenlny vred, refluxn ezofagitda Farmakodynamick vlastnosti Protivedov psoben sukralftu je vsledkem vytvoen komplexu pilnajcho k vedu, kter pokrv msto vedu a chrn je proti dalmu inku kyseliny, pepsinu a luovch sol. I kdy zstv oteven otzka pln definice mechanismu psoben sukralftu, je znmo, e vykazuje svj inek loklnm psobenm. Sukralft vytv komplex pilnajc k vedu s exsudtem blkovinn povahy na mst vedu. Sukralftov-albuminov film zajiuje bariru proti difuzi vodkovch iont. Sukralft inhibuje psoben pepsinu v aluden v a zpsobuje zven vstup bikarbontu ze aludku. Absorbuje luov sole, avak nepozmuje sekreci aluden kyseliny. Sukralft nen intraluminlnm antacidem, avak me tlumit vodkov ionty v krteru vedu, m sniuje peptickou aktivitu. Absorpce sukralftu z gastrointestinlnho traktu je minimln (3-5%). Nen metabolizovn a je proto vyluovn hlavn ve stolici bez zjitn enterohepatick cirkulace. Poloas, distribun objem a vazba na plazmatick blkoviny nejsou znmy. Terapeutick psoben sukralftu je mstn a neexistuje dkaz o vztahu ke koncentracm ve tkni nebo plazm. 4.1. Indikace VENTER je indikovn pro lbu: - dvanctnkovho vedu; - aludenho vedu; - udrovac terapii peptick vedov choroby; - ezofagitidy; - hyperfosfatmie.

11

4.2. Dvkovn a zpsob podvn Dvkovn u dt od 4 do 10 let: 4krt 500 mg sukralftu denn vdy pl hodiny ped hlavnm jdlem, tvrtou dvku ped ulehnutm ke spnku. Hojen ved a lba ezofagitidy u dt starch 10 let a u dosplch vyaduje 4 g sukralftu denn, bu 1 g jednu hodinu ped jdlem 3krt denn a 1 g pi odchodu na lko nebo 2 g pi vstvn a 2 g pi odchodu na lko po dobu 4-12 tdn. Udrovac lba pro peptickou vedovou chorobu je 1 g sukralftu 2krt denn po dobu a 12 tdn. Dvkovn a zpsob pouit pi hyperfosfatmii je stejn jako pi lb ved, to jest 4 g denn. Dvka me bt snena podle hladiny fosft. Tablety by mly bt brny s vodou; granule dispergovny v 10-15 ml vody. Podn ped jdly me zabrnit vazb sukralftu na blkoviny v jdle. Nejsou znmy dn poadavky na dvkovn sukralftu u starch osob. 4.4. Specieln upozornn Sukralft by ml bt uvn s opatrnost u nemocnch s renlnm selhnm vzhledem k mon absorpci hlinku a k inkm zvenho mnostv hlinku v plazm na ledviny. Sukralft ve fosfty, take se u nemocnch me vyvinout hypofosfatmie. Nen znmo, zda sukralft modifikuje jakoukoliv strnku tlesn biochemie. Nejsou k dispozici dn daje o uvn u malch dt, take se nedoporuuje uvn sukralftu u dt mladch ne 4 roky. 4.5. Interakce Souasn podvn sukralftu sniuje mru absorpce (biologickou dostupnost) nsledujcch lk: cimetidinu, ciprofloxacinu, digoxinu, ketokonazolu, norfloxacinu, ranitidinu, tetracyklinu a teofylinu. Sukralft me brnit absorpci warfarinu, a proto je teba pi souasnm uvn tchto lk postupovat opatrn. Biologick dostupnost sulpiridu je pi podvn spolu se sukralftem snena o 40%. Vzhledem k monmu sniovn absorpce nkterch lk inkem sukralftu by ml bt sukralft podvn pozdji ne ostatn lky. Jsou-li se sukralftem podvny antacida, je teba dodrovat asov odstup 30 min. 4.8. Nedouc inky Nejastjm nepznivm inkem sukralftu je zcpa. Nktermi dalmi monmi nepznivmi gastrointestinlnmi inky jsou: prjem, nevolnost, zvracen, aluden obte, trvic obte, plynatost a sucho v stech. Dermatologick inky: svdn, vyrka. inky na nervov systm: zvrat, nespavost, ospalost, polohov zvra. Ostatn: bolest v zdech, bolesti hlavy. Hromadn a toxicita hlinku (hlinkov dystrofie, osteomalcie, encefalopatie) byly uvdny u nemocnch se zhorenou funkc ledvin. 2. Koloidn zleniny bizmutu inky - loklne protektvny (precipitcia) - zven tvorba PGE

12

- inhibcia rastu H. pylori Samotn tieto zleniny nestaia na znienie H. pylori, ako neiadci inok sa vyskytuje tmavo zafarben stolica a jazyk. Pouvaj sa : zsadit citronan bizmutit, salicylt bizmutit

3. Kyselina algnov Tvor v aldku ochrann gl na 2-2,5 hodiny. Jej indikciami s obezita, refluxn ezofagitda a pyrza. 4. Prostaglandny Hlavnmi cytoprotektvnymi eikosanoidmi s PGE1 a PGI2, nedvaj sa v natvnej forme (rchly rozklad), ale v podobe stabilnch derivtov misoprostol (metylester derivtu PGE1), enprostil, roprostil, arbaprotil, trimoprostil, rosaprostil . M : - tlm sekrcie aldka (inhibcia tvorby cAMP) - zven sekrcia HCO3- a hlienu - zven prekrvenie sliznice Nesm sa podva v gravidite. ako sas prpravku: Arthrotec : Arthrotec m bt uvn spolen s jdlem, tablety se uvaj cel, nerozkousan, nerozdrcen nebo nerozputn. Misoprostolov komponenta je urena pro profylaxi aludench a duodenlnch ved indukovanch nesteroidnmi antirevmatiky. Arthrotec je kontraindikovn u pacient s aktivnm gastrointestinlnm krvcenm. Arthrotec nesm uvat thotn eny, protoe indukuje dlon kontrakce a tak me zpsobit potrat. Arthrotec je kontraindikovn u pacient, kte jsou pecitlivl na diklofenak, jin nesteroidn antirevmatika vetn kyseliny acetylosalicylov, misoprostol, jin prostaglandiny nebo jinou soust ppravku. Ppravek nesm uvat pacienti mlad 18 let.

2. Farmaceutick chmia
Zven sekrcia aldonch tiav prejavujca sa ako hyperacidita me narui ochrann mukzny obal aldka a duodenlnu sliznicu. Na zaiatku vyvolva plenie zhy a zpaly (gastritis), o me vysti a do peptidickch a duodenlnych vredov.

1. Antacida priame
M.. : prechodn znenie koncentrcie protnov neutralizciou alebo adsorpciou (a stojnou schopnosou). Osvedili sa ltky povahy slabch bz, ktor potlauj agresvne psobenie pepsnu (pri pH nad 6 dochdza k jeho ireverzibilnej dezaktivcii). Mu psobi aj in faktory ako napr. hydroxid hlinit reaguje so lovmi kyselinami a lyzolecitnmi o m pozitvny efekt na terapiu. Soli akalickch zemn (Mg, Ca), iastone

13

stimuluj kontrakcie lnka a sekrciu pankreasu. Zvyuje hydrognkarbamyovch inov, ktor neutralizuj obsah duodena.

sa

produkcia

Poiadavky na dobr antacdum : 1. vysok vzobn kapacita protnov 2. ahk reakcia s nimi v GIT 3. zvenie pH na cca 6, 4. pozvon priechod do riev bez vedajch N.. Tmto poiadavkm vyhovuj hydrogenuhliitan sodn, uhliitan a oxid horenat ale mu vyvola neiadcu alkalizciu a tm stimulova produkciu alieho chlorovodku rebound fenomn. Vhodnejie s fosforenany, uhliitany, alebo kremiitany horka a hlinka, ktor maj zl rozpustnos vo vode a preto sa len z malej asti vstrebvaj , inkuj v GIT a v dsledku vzby na hydrogenkarbamtov iny v duodene vrazne nemenia acidobzick rovnovhu. Zleniny glovitho charakteru psobia aj adsorbnm mechanizmom.

Uhliitany alkalickch kovov a zemn NaHCO3 - hydrogenuhliitan sodn, (sda bikarbna) nepouva sa spsobuje
sekundrnu hypersekrciu HCl pretoe uvonen oxid uhliit drdi aldon sliznicu, ahko vstrebaten Na iny s neiadce u kardiakov a mu alkalzou narui acido-bzick rovnovhu (a oblikov kamene), pre tieto dvody sa dnes pouva na alkalizciu moa napr. pri sulfonamidoch. CaCO3 - uhliitan vpenat podobn N. . a ete mierne obstipane.

Zleniny horka
MgO, - oxid horenat, Mg2 O2 - peroxid horenat - zmes oxidu a peroxidu, Mg(OH)2 - hydroxid horenat minimlne vstrebvan a zvona vyluovan zo aldku; Trikremiitan horenat 2MgO.3SiO2.nH2O vytvra vo vodnom prostred hydrogl s nzkou neutralizanou a vysokou adsorbnou schopnosou, vznik gl kys, kremiitej ktor zrove chrni aldon sliznicu. Hydroxid uhliitan horenat zmes 4MgCO3.Mg(OH)2.5H2O alebo 3MgCO3.Mg(OH)2.3H2O

Zleniny hlinka
Maj vhody : psobia protrahovane, nastavuj pH aldka na optimlnych 3,5, maj dobr kryciu schopnos GIT sliznice, ich antipepsnov inok mono potencova pridanm zsaditch sol bizmutu. Algedrt koloidn roztok hydroxidu hlinitho Fosforenan hlinit AlPO4, psob silne adsorbne , bespsobuje alkalzu, ani hyperprodukciu HCl Hlinitan horenat (Mg3[Al(OH)6]2) pomal nstup inku ale bez rizika vzniku alkalzy adsorpn inok

2.Antacida nepriame

14

Anticholinergik (poldinmetylsuft pirenzepn) mechanizmus inhibcia sekrcie aldonch kyseln je dan antagonizmom acetylcholnu na postganglionrnych receptoroch parietlnych buniek sliznice GIT.
C OH CH3OSO3 COOCH2 N CH3 CH3 POL DINMET Y SULFT

NHCO N N COCH2

Je selektvnej, inhibuje aj sekrciu pepsnu, neprechdza hematoencefalickou barirou 10 % oxidatvne demetylovan Tieto derivty vykazuj vystupovan selektivitu voi Mreceptorom aldonej sliznice
N N CH3

PIRENZEPIN

H-2-antihistaminik: cimetidin, ranitidin, famotidin


NH N CH3 N CN CIMET IDIN

CH2 S CH2CH2 NH C NHCH3

Metyl na cykle vysok aktivita Met: metyl na cykle ide na hydroxycimetidin S- sulfoxid, prv dusk k cyklu N-glukuronid

4x innej ako cimetidin vlastnosti rovnak

H2N C N H2N N

S N SO2NH2 CH2 S CH2CH2C NH2 FAMOT IDIN

podobn ako cimetidin ale 5-10 mg sa rovn 300mg cimetidinu

Hormny a inhibtory hormnov: enterogastron ako adjuvans pri terapii duodenlnych vredov, inhibuje sekrciu chlorovodku a GIT motilitu; proglumid - syntetick ltka
CH3CH2CH2 COOH NCO CHCH CH 2 2 CH3CH2CH2 NH CO PROGL UMID

efekt zaloen na inhibcii sekrcii chlorovodk stimulujceho hormnu gastrnu

Inhibtory H-K-ATPzy: omeprazol Ltky ireverzibilne inhibuj transportn systm H+, K+-ATP-zy, ktor je zodpovedn za sekrciu protnov parietlnymi bunkami do aldonho lumenu. V silne kyslom prostred dochdza k vntromolekulovmu premyku na aktvnu formu, ktor sa viae na sulfhydrylov skupiny enzmu. Dostatone vysok koncentrcia H+ sa nachdza len v bezprostrednej blzkosti protnovej pumpy, t.j. inhibovan s takmer len proteny protnovej pumpy. Ltky s podvan v acidorezistentch obaloch, ktor sa rozpaj v reve, po vstreban s iastone vyluovan sekrnymi kanlikmi parietlnych buniek v blzkosti protnovej pumpy, zvyok je rchlo metabolizovan na neinn metabolity. Tlmia zven sekrciu

15

HCl nezvisle na pvode na pribline 24 h, sekrcia sa obnovuje a po novej syntze enzmu a maj aj iaston antibakterilnu aktivitu proti Helicobacter pylori.

Molekulrny mechanizmus inku inhibtorov protnovej pumpy


H+, K+ ATPasa
O CH3 H3C N N N H S O CH3 H3C O CH3 CH3 N N
+

O CH3 H3C N
+

O CH3 CH3

SH

H3C N
+

CH3

NH

OH

NH

S S

CH3O
O CH3 O CH3 O CH3

H+, K+ ATPasa

O CH3 H3C N N N H S O CH3

O-CH3 O-CH3 N N N H S O

O CH2-CF3 CH3 N N N H S O

CH3O

CHF2O

omeprazol / esomeprazol

pantoprazol

lansoprazol

NH CH3O N OMEPRAZOL

O S CH2 CH3

N CH3 OCH3

Inhibcia protnovej pumpy sliznice aldonej membrny, ktor reguluje vmenu draslka za protny a vyluovanie chlorovodka do aldonho priestoru

3.Mukzoprotektva
Antiulcerzny efekt je dan rznymi mechanizmamy, ktor robia bunky slizninho epitelu GIT odolnejie a chrnia ich pred vznikom vredov, alebo podporuj zahojenie u vzniknutch vredov.

16

Hydroxid-citronan bizmutit jeho koloidn roztok vytvra ochrann vrstvu o vedie k inaktivcii pepsnu a blokdu aktivcie pepsinognu, iadna in zlenina bizmutu takto nepsob Sukralft hlinit komplex oktatis (hemisulft) sacharzy polysulfovan oligosacharid, viae kyselinu, tvor ochrann povlak a stimuluje tvorbu cytoprotektvnych prostaglandnov, hl. na duodenlne vredy
SUKRAL FT CH2OR O O O OR OR

antipepsnov a antiulerzny inok rastie potom jednotiek kyseliny srovej, zatia o charakter cukru ovplyvuje mierne OR OR aktivita stpa od di k tetrasacharidom , prevedenm na hlinit SO3 Al2(OH)5 R komplex pribda aj tlmenie aldonej kyslosti inkuje u duodenlnych vredov a u peptickch je menej vrazn
RO CH2OR CH3 KARBENOXOL ON O CH2 CH2COO CH3 COOH CH3 CH3 CH3 CH3 COOH CH3

Prrodn ltka vyizolovan zo Succus Liquiritiae hemisukcint enoxolonu (k. glycyrhetinovej). Stimuluje sekrciu aldonch mukoprotenov a priaznivo modifikuje ich zloenie, predluje ivot epitelilnych buniek, zvyuje odolnos sliznice pre sptn difziu protnov potlauje psobenie lovch kyseln v duodenlnej sliznici. N. .: zadrovanie tekutn, hypertenzia, hypokalimia

Prostaglandny interferuj s adenylcyklzou inhibuj sekrciu aldonch, brzdia uvoovanie gastrnu, stimuluj sekrciu hydrogn karbontnych inov Antiulcerzny efekt je dleit cytoprotektvny efekt na sliznicu aldka i duodena

3. Farmakognzia
ALGINETE - kys. algnov

Ochrann prostriedky proti drdeniu sliznice GIT


17

Kys. algnov je intracelulrna slizovit ltka rozlinch hnedch rias (Laminaria,


Fucus, Macrocystis, Ecklonia) Je to linerny polymr zloen z kys. D-manurnovej a L gulurnovej 1 4 glykozidicky viazan.V riasach sa nachdza ako vpenn so(zskava sa riasy sa pomocou slabch kyseln zbavia rozpustnch polysacharidov a minerlnych sol a potom sa extrahuj horcim roztokom sdy, z algnatu sodnho sa k algnov vyzra s HCl). Tto kyselina sa vo vode nerozpa, iba napuiava, rozpustn s jej soli (alkalick, Mg), ktor po vysuen tvoria rozpustn povlaky. Pouvaj sa ako prostriedok na zastavenie krvcania, lebo tvoria nerozpustn Ca alginty, ktor sa v organizme vstrebvaj. Sodn so psob ako laxans. K. algnov a jej soli sa pouvaj ako zahusovadl, masov zklady vodou zmvatench mast, staabiliztory, emulgtory, prostriedky urchujce rozpadavos tabliet, rezorbujce sa obvzov a ijacie materily, v kozmetike a potravinrstve.

Mucilaginza
Psobia ako protektva sliznice GIT a pri napuiavan ako mechanick laxatva. 1. Agar Gelidium, gelidiaceae (SL 4) Zloky A agarza (70%) linerny reazec (D-galaktza-3-6-anhydro-L-galaktza) B agaropektn agarza esterifikovan v polohe 6 k. srovou, prtomnos urnovch kys.- k. galakturnov P. :mierne laxatvum 2.Tragacantha Astragallus, Fabaceae (SL 4) Zloky A bassorn (60%) bobtnajci, nerozpustn vo vode B tragakantn (40%) rozpustn vo vode Stavebn jednotky : arabinza, xylza, galaktza, k. glukurnov, k. galakturnov P. : mierne laxatvum 3.Semen lini Linum usitatissinum, Linaceae (SL 4) sliz- D-galaktza, L-ramnza, k. D-galakturnov P. : prsada laxatvnych ajovn 4.Folium plantaginis Plantago lanceolata, Plantaginaceae (SL 4)

Semen plantaginis Semen plantaginis ovatae P. ovata, P. psylium (skorocel blkov)


Sliz D-xylza, L-arabinza, k. D-galakturnov Horiny = iridoidy aukubn P. : mierne laxatvum, mucilaginzne laxatvum, semeno do 10% slizu (SALVAT TH, AGIOLAX grn., METAMUCIL plv.), semeno - tie mierny antilogistick a expektoran inok, list antitusikum a mucilaginzum, sm aukubn vyvolva interne gastroenteritdy, centrlne tlmy ...

Pektn ovocn avy , je aj v Althaeae radix


Pektny s polygalakturonty, z chemickej strnky podobn slizom hnedch rias algnovm kyselinm. Zskavaj sa extrakciou vhodnch surovn (zvykov po vylisovan mutu z maln, rbezl, repnch odrezkov, mrkvovch koreov, nezrelch plnok, jabk... ).

18

Ich zkladnou zlokou je kys. D galakturnov, viazan 1 4 glykozidovou vzbou. Pektny sa pouvaj podobne ako slizy pri ochoreniach trviaceho traktu (hnaky, katary), psobia detoxikane a zamedzuj bytku vody v organizme. S zlokou prpravkov pouvanch pri gastritdach a vredovej chorobe (tvoria na slizniciach ochrann povlaky). Steriln 2% roztoky sa pouvaj na oetrovanie rn (hemostyptick inky), niekedy aj ako nhrada krvnej plazmy. Pouvaj sa ako regultory pri vstrebvan kys. askorbovej, penicilnu, inzulnu...(s tie emulgtormi).

Antacda
Kys. Glycyrriznov a jej derivty Glycyrrhiza glabra (sladkovka guatoplod, Liquiritiae radix ), Fabaceae (SL 4)
Obsahov ltky triterpnov saponny hlavnou obsahovou ltkou je glykozid glycyrizn (sladko chutiaca amniov alebo vpenat so kys. glycyriznovej (50 krt sladia ako sacharza, roztiepenm glykozidu sladk chu mizne)), aglyknom je kys. glycyretnov, alm saponnom je kys. glabrnov - lt zafarbenie spsobuje likvirecigenn a izolikvirecigenn(flavonoid likviricn) - flavnov derivty (glabrol, hispaglabridn) - oxykumarny (umbelifern, herniarn) - ltky typu estrognnych steroidnch hormnov (adenokortikotropn inok sa pripisuje saponnom) - horina (glycyramn) - ivica, sacharidy (sacharza, glukza, manitol) a krob Pouva sa ako expektorans so sekretomotorickm inkom, inkuje hlavne kys. glycyriznov, ktor psob aj bakteriostaticky a antivirzne. Antimikrbne psobia aj izoflavonoidy hispaglabrdn A a B a glabridn). Droga psob aj diureticky a spazmolyticky. Priaznivo psob pri vredovej chorobe aldka, gastritde a trviacich akostiach, psob ako profylaktikum vredovej choroby, aplikuje sa na glycyrizn chudobnej Succus liquiritiae ( pri vredoch - antilyzozmov aktivitta glycyriznu a synergick psobenie s flavonoidmi). Droga je obsiahnut aj v laxatvnych prpravkoch a pouva sa tie ako korigens chuti a pomocn ltka. Aglykny flavonoidov psobia spazmolyticky (podobne ako papavern). Deoxykortikosternu podobn psobenie sa pouva pri liebe reumatickch ochoren artritd, Addisonovej choroby, rozlinch zpalovch ochoren. Droga nie je vhodn pri ochoren peene, vysokom TK, nedostatku draslka (vyplavuje ho). Vina liekopisov iada lpan drogu (periderm m hork chu). -

ANXIOLYTIK

(N05B)

19

Prpravky :
Diazepam Buspiron

1.Farmakolgia
Anxiolytik (antifobik) s lieiv, ktor zmieruj nadmern alebo chorobn stavy strachu a zkosti (anxiety). Na rozdiel od neuroleptk a antidepresv s asto podvan na nepsychiatrick indikcie. Zaradenie anxiolytk medzi psychofarmakami : + Ltky s inkom na vigilitu Psychostimulanci (rove bdenia) Ltky s inkom na afektivitu Antidepresva, anxiolytik (rove emotvna) Ltky s inkom na Neuroleptik psychick integrcie (rove racionality) Ltky ovplyvujce pam Nootropik, kognitva Typy zkostnch porch s Sedatva, hypnotik Dysforik Psychodysleptik Amnesticky inn ltky

1. generalizovan zkostn porucha 2. panick porucha 3. fobick zkostn poruchy 4. zmiean zkostne-depresvna porucha 5. obsedantno-kompulzvna porucha 6. posttraumatick stresov porucha 1. pocit chvenia, tras 2. bolesti na hrudi 3. problmy s dychom 4. benie srdca 5. pocit tepla, chladu 6. bolesti brucha 7. bolesti hlavy 8. nutkanie na moenie 9. poruchy spnku

Medzi prejavy zkosti patr

Symptmy, pomocou ktorch mono rozli anxizu od depresie s : zkos depresia spnok non mory rann prebdzanie GIT poruchy trvenia, nechutenstvo meteorizmus (nadvanie) sexulne funkcie ejaculatio praecox, , strata libida dyspareunia chladnos

20

Za biologick podstatu zkosti sa povauje porucha 3 neurotransmiterovch systmov, preto anxiolytik psobia hlavne na ne : neurotransmiter GABA (k. gamanoradrenaln serotonn (5aminomaslov) hydroxytryptamn) zmeny psychiky pri spnok psychomotorick zkos zvenej aktivite nepokoj zmeny psychiky pri zkos psychmotorick tlm depresia, panika znenej aktivite

Na liebu anxizy sa pouvaj : 1. benzodiazepny 2. derivty propnu 3. derivty difenylmetnu 4. nov anxiolytik 1. Benzodiazepny Tieto maj inky anxiolytick, hypnosedatvne, antikonvulzvne, myorelaxan. Psobia hlavne na subkortiklne truktry a limbick systm tlmom. Ovplyvuj pecifick benzodiazepnov receptor, ktor je zpriahnut s chloridovm kanlom, tento spsobuje ahie nasadanie GABY na jej receptor, o vedie k otvoreniu Cl kanla a to vyvolva hyperpolarizciu. Medzi ich N. . patr - tlm - ospalos - zmtenos - porucha koordincia pohybov - riziko zvislosti - poruchy pamti (amnestick inky) - pribdanie hmotnosti, strata libida porucha mentruanho cyklu - pri nhlom vysaden pri dlhodobom podvan a epileptick zchvaty Pri intoxikcii mono poui pecifickho antagonistu FLUMAZENIL. S kontraindikovan pri myastemii gravis (okrem tofizopamu), otrave alkoholom a hypnotikami, v gravidite, pri laktcii, drogovej zvislosti a spnkovej apnoe. Poda dky inku sa delia na : Dlhodobopsobiace (>24 h) diazepam, medazepam, prazepam, chlrdiazepoxid, klobazam, klonazepam, klorazept Stredne dlho psobiace (12-24 h) alprazolam, bromazepam Krtkodobopsobiace (<12 h) oxazepam, tofizopam, temazepam, lorazepam Referennou ltkou je diazepam.

2. Derivty propnu
21

Guajfenezn patr aj do centrlnych myorelaxanci (psob tlmom polysynaptickch reflexov), pouva sa tie ako expektorans (sekretomotorikum uahuje transprt hlienu a odkaiavanie, zvyuje aktivitu riasinkovho epitelu, stimuluje gastro-pulmonlny reflex). Meprobamt je zastaral a me vies k zvislosti. 3. Derivty difenylmetnu Benaktyzin

4. Nov anxiolytik
Buspiron selektvne psob na zkos. Jeho vhodami oproti benzodiazepnom s, e nem hypnosedatvne inky, neutlmuje psychomotorick a kognitvne funkcie, nevyvolva zvislos, nepotencuje inky alkoholu (pacienti ho mu pi). Nevhodami s, e jeho inok nastupuje a za 2-3 tdne, m mierne niiu innos, je drah, ak pacient u uval benzodiazepny, buspiron mu u nezaberie. Jeho mechanizmus inku je zaloen na tom, e psob antagonisticky na adrenergnch a dopaminergnch presynaptickch auto-receproroch (inhibin) a iastone agonisticky na 5HT1A receptoroch (presynaptick inhibcia, psob cez znenie cAMP). Dochdza po om k tlmu serotoninergnch a k zosilneniu noradrenergnch a dopaminergnch funkci. Anxiolytick inky m aj mefenoxalon (centrlne myorelaxans), mefenhydramin, moxastin-teoklt, benzoktamin, fluoxetin, klomipramin. hydroxyzin,

2. Farmaceutic chmia
Ltky odstraujce pocity strachu, ohrozenia, odsrauj neurzy a naptie s oznaovan ak ako ataraktik, antineurotik, mal trankvilizry. V sasnosti je poiadavka na dobr anxiolytick inok bez neiaduceho hypnotickho inku.

1. Benzodiazepny
Vzah truktry a inku : 1. Pre A 1,4-benzodiazepnov je potrebn prtomnos fenylu v polohe 5, jeho nahradenm inm aromatickm systmom alebo heterocyklom vedie k vymiznutiu A alebo znenie (vnimku tvor bromazepam). 2. Substitcia fenylu v o-polohe halognom A zachov i zvyuje, substitcia v inch polohch alebo rznymi substituentami psob dysterapeuticky 3. A zvyuje substitcia v polohe 7 elektronegatvnymi halognomi, triflrmetylomCF3, alebo nitroskupinou-NO2 podobn substitcia v inch polohch vedie k vymiznutiu A. 4. inok neovplyvuje skr zvyuje alkylcia dusku v polohe 1 (diazepam, temazepam, prazepam)alebo hydroxylov skupina v polohe 3 (oxazepam) ktor me by esterifikovan (kamazepam). 5. Metylaminoskupina v polohe 2 chlordiazepoxidu nie je nutn me by odstrnen (medazepam) alebo nahraden karbonylom (diazepam, oxazepam). Nhrada karbonylovho kyslku srou psob dysterapeuticky. 6. Zruenie dvojitej vzby v polohch 1,2 psob pozitvne, zruenie tejto vzby v polohch 4 a 5 nie je vhodn

22

Chlordiazepoxid Met. NHCH3 N Cl N O

Demetylcia desamincia - prloha, konenm produktom je demoxazepam, ktor je ete iastone inn, potom djde k detrukcii skeletu.

CH3 O N Cl Diazepam N

Met : desmetylcia na N-desmetyldiazepam - nordiazepam, ete sa oxiduje na 3 hydroxydiazepam - temazepam, alebo prebieha biotransformcia oboma smermi na oxazepam

CH3 N Cl Medazepam N

Met : oxidatvna demetylcia na normedazepam, jednak oxidcia v polohe 2 na diazepam. Ten je potom oxidatvne hydroxylovan v polohe 3 na temazepam a alej je demetylovan na oxazepam. Diazepam, oxazepam, temazepam s siln anxiolytik preto sa predpoklad, e medazepam je prekurzorom tchto innch metabolitov.

N CO Cl Oxazepam N

Met : oxidatvne odbranie jednak otvranm diazepnovho kruhu, jednak oxidatvna hydroxylcia na benzne v polohe 5 a alej sa eliminuje v podobe glukuronidu .

Cl

H O N OH COO 2 K N Klorazept dvojdraseln

V kyslom prostred je dekarboxylovna na N-desmetyldiazepam (nordazepam)-aktvny metabolit, ten je alej hydroxylovan na oxazepam ktor je iastone vyluovan ako glukuronid a iastone je odbravan otvorenm diazepnovho kruhu za vzniku 2-amino-5-chlorbenzofenn a glycn. Klorazept psob vo vych dvkach aj sedatvne, myorelaxane a spazmolyticky. Met : prloha

H N Br Bromazepam N

23

CH3 N Cl Alprazolam

Napojenm heterocyklu sa zabrni oxidatvnej detrukcii, ktor u viny benzodiazepnov vedie k derivtom s dlhm polasom vyluovania, preto tieto maj pomerne krtky polas elimincie. Met : (prloha) oxidatvnou hydroxylciou vznik alfahydroxyalprazolam, ktor m iastone zachovan aktivitu a 4hydroxyalprazolam. Oxidatvnou demetylciou vznik 1desmetylalprazolam. Dochdza tie k tiepeniu azometnovho mostka benzodiazepnovho kruhu za vzniku benzofennovch derivtov.
CH3 N N

C2H5 CH3O CH3O T ofisopam

3,4-benzodiazepn Met : oxidatvne tiepen p-metoxyskupina fenylu v polohe 5 za vzniku hydroxymetabolitu, menej sa tiepia metoxyskupiny v inch polohch, potom sa vyluuj ako glukuronidy. 1,5-dibenzodiazepn Met . hlavne N-demetylcia, menej oxidatvna hydroxylcia na fenyle v polohe 5, take veda norklobazamu vznik 4hydroxyklobazam, 3,4-dihydroklobazam, ktor me by na jednom hydroxyle metylovan. Tieto hydroxylovan metabolity podliehaj alej iastone N-demetylcii za vzniku odpovadajcich nor-metabolitov.

CH3 N Cl Klobazam N

2. Derivty propndiolov
Patria sem 1,2- resp. 1,3-propndioly.
OH OCH2CHCH2OH OCH3 guajfenesin CH2OCONH2 Me C Pr CH2OCONH2 Meprobamt

Meprobamt sa eliminuje ako tak, iastone ako Nglukuronid, iastone sa oxiduje na sek. alkohol, ktor sa vyluuje ako O-glukuronid.

3. Derivty difenylmetnu
Boli objaven v inch skupinch hl. anticholinergk a spazmolytk typu bzickch esterov substituovanch kyseln fenyloctovch alebo antihistamink typu bzickch benzhydrylterov. tiepi sa na kys. benzilov a dietylaminoetanol a Met. oxidatvne sa desalkuluje na monoetylderivt M aj anticholinergn a spazmolytick inky. C2H5
C COOCH2CH2N C2H5 OH Benaktyzin

24

Pouva sa hl. ako antiemetikum, psob aj sedatvne. Synonymum moxastin teoklt.


CH3 C O CH2CH2N CH3 CH3 Mefenhydrint

Cl CH N N CH2CH2 OCH2CH2OH Hydroxyzin

Rada benzhydrylpiperaznovch derivtov, tudovanch pvodne ako antihistaminik, vykazuje tie antiemetick, perifrne spazmolytick, sedatvne a trankvilizan inky, ktor sa podarilo substitciou na druhom piperaznovom dusku selektvne vystupova. Cyklizin, jeho p-chloranalg chlrcyklizin, meklozin a buklizin s H1 antihistamnika a antiemetika, u cinnariznu lipofilnou cinnamylsubstitciou je zvraznen efekt perifrne vazodilatan, u hydroxyznu substitciou hydrofilnm zoskupenm vystupuje do popredia inok trankvilizan.

4. In truktry - ltky psobiace prostrednctvom serotonnergnho systmu


neinteraguj s GABA-ergnm systmom, ale psobia ako parcilny agonisti na 5-HT1A receptoroch a mu ovplyvova aj in adrenergn systmy. Vemi vhodn vlastnosti, slab sedcia a nvykovos. Buspiron prloha, gepiron, episapiron. - ltky ovplyvujce benzodiazepnov receptory Benzodiazepnov receptory sa vyskytuj v 3 podtypoch oznaovanch ako 1-3 . ovplyvnenie jednotlivch podtypov umouje selektvnejie rozlenie medzi anxiolytickou, sedatvnou a hypnotickou aktivitou. Tieto ltky s vo farmakolgii zaraovan medzi hypnotik, zolpidem, alpidem prloha.

3. Farmakognzia
Rastlinn psyhodysleptik S to ltky, ktor na urit as patologicky menia duevn innos loveka (halucinogny, fantastik). Halucinogny vyvolvaj halucincie a delirogny ved k zmenm vedomia. Zmeny nlady po ich poit sa mu prejavova ako eufria, a dysfria.

1. Indolov alkaloidy
LSD dietylamid k. lyzergovej, Secale cornutum Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Je to polosyntetick derivt, k. lyzergov patr medzi hemiterpnov indolov alkaloidy, s od nej odvoden bu jednoduch amidy (ergometrn), alebo peptidov alkaloidy (ergotamn) vi antihypertenzva. Psilocybn Psilocybe sp. (lysohlvka, holohlavec huba), Agaricaceae, Gonocybe sp., Stropharia sp. Patr medzi jednoduch indol. alkaloidy, je to indolalkamnov typ. Vyvolva halucincie, pouva sa na vyvolanie modelovch psychz, me vies a k samovrade, pretoe vyvolva tbu lieta, zniuje KT, pulz a zlyhanie krvnho obehu.

25

Bufoten Bufo vulgaris (v aze aby), Piptadenia peregrina (v semench stromu), Fabaceae, Amanita sp.

2. Fenyletylamny
Mezkaln Lophophora wiliamsii (kaktus), Anhalonium Levinii, Echinocactus Wiliamsii Cactacceae Spsobuje mydrizu, halucincie, pouva sa v psychiatrii na vyvolanie modelovch psychz, je tonajstarie psychomimetikum. Je to alkaloid odvoden od fenylalannu. Peyotl je indinske pomenovanie drogy pochdzajcej z druhu Lophophora wiliamsii, najinejou obsahovou ltkou je mezkaln (ten sa vyskytuje aj v inch kaktusoch), pouva sa pri indinskych slvnostiach a obradoch

3. Obsahov ltky Cannabis


Marihuana, Hai, THC Cannabis sativa (indica), Cannabaceae Marihuana z kvitncich stopiek samich. Hai ivica z listov a stopiek. Obsahov ltky Cannabis.s. patria medzi zloen acetogenny (okrem acetogennov sa na vzniku podieaj aj in prekurzory napr. odvoden od k. mevalnovej). THC = -9,10tetrahydrokanabinol ltka podmieujca psychotropn inok haia. Kanabinoidy maj tie antiemetick inky, pouvaj sa menej nvykov hl.dronabinol a nabilon, hl. pri silnom zvracan, ktor sprevdza ndorov ochorenia.

4. Izoxalov
Muscimol Amanita pantherina (muscaria) huby Po poit stav podobn opilosti. Muscimol, kyselina ibotenov Amanita sp.

26

N02A

ANALGETIK ANODYN

FARMAKOLGIA BOLESTI: Defincia bolesti: Boles je neprjemn zmyslov a emocionlny zitok spojen so skutonm alebo potencilnym pokodenm tkaniva, respektve sa opisuje termnmi takhoto pokodenia (defincia poda Medzinrodnej asocicie pre tdium bolesti) -m prsnu individualitu -vnmame ju ako zvltny a neprjemn druh citlivosti Zloky bolesti: 1.algognostick (percepn)- vnmanie, chpanie, lokalizcia bolesti 2.algothymick (psychick, emotvna)- afektvna, resp. emocionlna reakcia na boles, ktor spspbuje utrpenie, neprjemn zitok Boles upozoruje na nefyziologick stav organizmu. Analgetik potlaj algognostick zloku bolesti, z analgetk iba opioidn analgetik potlaj aj algothymick zloku bolesti. Priny bolesti: ah (spazmy, koliky), tlak (vntroon), zmeny tonusu ciev (migrna), ischmia (myokardu, dolnch konatn), ndory (tlaia na okolit tkanivo a nervy), zpal, rozruenie tkaniva, chirurgick zkroky, patologick zmeny v organizme,... Delenie bolesti: 1.delenie z patofyziologickho hadiska: nociceptorov- vznik drdenm senzitvnych zakonen na mechanick, tepeln a chemick podnety -viscerlna (trobn)- boles aldonho vredu, ileus -somatick hbkov- kostn metastza, bolesti kost, kbov, svaloch, bolesti hlavy - povrchov- na koi deaferenn (neuropatick)- vznik pri pokoden, poruen aferentnch drh -polyneuropatie, posttraumatick bolesti, neuralgia, fantmove bolesti

2.delenie poda dky trvania: aktna- m signalizan a varovn funkciu, je ohranien miestom tkanivovho pokodenia, je spojen s hyperreaktivitou sympatickho nervovho systmu (tachykardia, zven tlak, zven respiran frekvencia a in) chronick- trv viac ako 3 mesiace, nem signalizan funkciu, je sprevdzan zmenami psychiky, poruchami spnku, stratou chuti do jedla, depresiami 3.delenie poda etiolgie: boles s organickou prinou- reumatick artritda, ndory psychognna- vznik bez objektvnej patologickej zmeny - hypochondriza, psychognne bolesti

27

Vznik bolesti: Boles vznik drdenm nociceptorov = receptorov bolesti (mechano-, termo-, chemoreceptorov). Nslednm podrdenm prslunm podnetom dochdza v mieste podnetu k vyplavovaniu algognnych psobkov, ktor tieto receptory alej drdia. Algognne psobky meme rozdeli na: Priamo aktivujce nociceptory -bradikinn (B1 a B2 receptory) serotonn (5-HT3 receptory) histamin iny H+, K+ Zvyujce citlivos nociceptorov- prostaglandny substancia P (produkcia NO, ri boles) histamn serotonin

Vedenie bolesti- TROJNEURNOV DRHA BOLESTI: 1.oddiel- primrny aferentn neuron (perifrny neurn) -je to bipolrny neurn: -dostrediv vlkna A, C z nociceptorov z perifrie do spinlneho ganglia v zadnch mienych rohoch -telo v spinlnom gangliu -odstrediv vlkno zo spinlneho ganglia do substancia gelatinosa -v zadnch mienych rohoch, kde sa signal spracovva je vratkovac system, ktor je sympatikov. V om dochdza k prvmu spracovaniu bolestivho impulzu, tvor sa tu substancia P a GABA, ktor ako filtre bolesti rozhodn, i signl o bolesti prepustia alej alebo ho utlmia. 2 typy dostredivch nervovch vlkien (senzitvnych): vlkna typu A -hrubie, myelinizovan (rchle) -citliv na siln tlak a teplotu -nervov zakonenia: mechano- a termoreceptory -prenos bolesti, ktor mono presne lokalizova, boles ostr, pichav vlkna typu C nemyelinizovan (pomal) -citliv aj na chemick podrdenie (K+, H+, hist., brad.) vzniknut nsledkom pokodebnia tkanv, zpalu, ischmie -nervov zakonenia: mechano-, termo-, chemoreceptory -bolestiv podnety, ktor nemono presne lokalizova prejavujce sa ako planie a tup boles

-v tomto oddieli psobia loklne anestetik (blokda renia vzruchu) a nesteroidn protizpalov ltky

28

2.oddiel- spinotalamick neurn tractus spino-thalamicus- zo substancia gelatinosa cez predn mieny povrazec, preden miechu, Varolov most do talamu -poskytuje prv a presn informciu o lokalizcii bolesti -vedenie rchlej bolesti tractus spino-reticulo-thalamicus- zo substancia gelatinosa nielen do talamu, ale aj do retikulrnej formcie (RF), hypotalamu a limbickho systmu -aferktvna reakcia na bolestiv podnet -vedenie pomalej bolesti -tto drhu bolesti nevieme farmakologicky ovplyvova 3.oddiel- thalamokortiklny neuron -z talamu do mozgovej kry do presne def. ventr. asti gyrus postcentralis -vnmanie ostrej, ahko lokalizovatenej bolesti difzny system do zadnej asti gyrus postcentralis -vnmanie tupej, plivej, ako lokalizovatenej bolesti -v tomto oddiely sa boles lokalizuje a analyzuje -v tomto oddiely psobia celkov anestetik a analgetik- anodyn Prirodzen inhibcia prenosu bolestivho impulzu- descendentn inhibin system: -zo supraspinlnej rovne (RF) -meditory: NA, 5-HT -aktivcia opiopeptnovho inhibinho interneurnu vyplavenie pipeptnov - endognnych pioidov (enkefalny, endorfny, dynorfny) nasadnutie pipeptnov na receptory na primrnom aferentnom neurne (, , , - vetky spriahnut s G protenom) 1. presynaptick inhibcia- influx Ca2+ do nervovch zakonen inhibcia vyplavovania excitanch neurotransmiterov, hlavne substancie P 2. postsynaptick inhibcia- K+ (hyperpolarizcia) blokda bolestivho impulzu na spinlnej rovni

Vnmanie bolesti meme modifikova rznymi spsobmi: -odstrnenie priny bolesti -znenie citlivosti nociceptorov (antipyretick analgetik, loklne anestetik) -preruenm vedenia nocicepnho podnetu senzitvnymi nervami (loklne anestetik) -tlmom prenosu nocicepnho podnetu v mieche (opioidy) -inhibciou percepcie bolesti (opioidy, celkov anestetik) -zmenou emonch reakci na boles, tj. bolestivho chovania (antidperesva)

29

DELENIE ANALGETK- ANODN Z FARMAKOLOGICKHO HADISKA:


DEFINCIA ANALGETK-ANODN: Analgetik s ltky, ktor potlaj boles alebo zniuj jej vnmanie (priom neovplyvuj vedomie a schpnos vnmania) -lieba analgetikami je symptomatick, boles neodstrauj -maj inky v CNS, tlmia aj viscerlne bolesti, ovplyvuj vedomie, tlmia dychov centrum a niektor maj aj antitusick inky Tieto analgetik stimuluj opioidn receptory, o vedie k znenmu uvoovaniu GABA a ACH ( receptory), noradrenalnu ( receptory) i excitanch neurotransmiterov a substancie P. Maj teda podobn inky ako endognne opioidn peptidy. ENDOGNNE OPIOIDN PEPTIDY: -s endognni agonisti nociceptorov -peptidy, ktor sa v organizme tvoria tiepenm inaktvnych polypeptidovch prekurzorov: a, proopiomelanokortin -lipotropin (+ACTH) -endorfin -endorfn b, proenkefalin A oktapeptid heptapeptid met-enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) c, proenkefalin B (prodynorfin) dynorfin (17 AK) dynorfin(8 AK) leu-enkefalin (TyrGly-Gly-Phe-Leu) -enkefalny maj charakter neuromeditorov (vznik v mieste ich psobenia) -endorfny maj charakter hormnov (transport z miesta vzniku na miesto psobenia krvou) -vetky maj ako prv aminokyselinu tyrozn a Gly-Gly-Phe-Met, alebo Gly-Gly-Phe-Leu a lia sa len aminokyselinami nasledujcimi za tmito reazcami -endorfny, enkefalny, ich syntetick analgy, morfn- pri dlhom podvan vyvolvaj toleranciu, zvislos, abstinenn prznaky PODTYPY OPIOIDNCH RECEPTOROV: -opioidn receptory sa nachdzaj v neurnoch. Vyskytuj sa v rznych oblastiach mozgu, miechy a v nervovch pletencoch regulujcich motilitu gastrointestinlneho a urogenitlneho traktu. -vetky receptory s spriahnut s G regulanm protenom

(m) -je spriahnut s adenyltcyklzou


- tlm tvorby cAMP, stimulcia K+ kanlov -analgzia, tlm dychovho centra, bradykardia, obstipcia, miza, tolerancia, zvsi los, siln abstinenn prznaky -stimulovan morfnom a -endorfnmi, antagonistom je naloxon 1- vysokoafinitn- supraspinlna analgzia, eufria 2- nzkoafinitn- respiran depresia, obstipcia

(r)-stimulcia enkefalnmi, blokcia naloxonom (epsilon)-stimulcia morfnom a -endorfnmi, blokda naloxonom je sporn (kappa)- inhibcia Ca2+ kanla
-analgzia, mierna obstipcia, miza, hypotermia, sedatvny efekt bez tlmu dychovho centra, tolerancia, zvislos, menie abstinenn prznaky -stimulcia benzomorfanom, ketocyklazocnom, endorfnmi 30

(sigma)-tachykardia, mydriza, manick stavy, halucincie, navodenie diurzy, ovplyvne


nie telesnej teploty -stimulcia fencyklidnom, N-alkyl-cyklazocnom (delta)- tlm tvorby cAMP a stimulcia K+ kanla dychovej frekvencie, dychovho cyklu hypoventilcia INKY ANODN: analgetick inok- opioidn analgetik zvyuj prah vnmania bolesti, ich psobenie je selektvne a neovplyvuje percepciu inch podnetov ako bolestivch (dotyk, tlak, chvenie, teplo) -toto psobenie sa prejavuje viacej u tupej bolesti, vyie dvky opoioidov tlmia aj viscerlnu boles, napr. pri kolikch -ovplyvnenie aj algothymickej zloky, odstrnenie negatvnych emci a eufria (stav blaenho kudu) riziko zvislosti a tolerancie antitusick inok a ovplyvnenie dychovho centra- centrlnym mechanizmom zniuj drdivos centra pre kae, vysok dvky ved k tlmu pneumotaktickho a dychovho centra miza- typick prznak pri intoxikcii opioidmi zniuj telesn teplotu inkovanm na hypothalamus inhibuj sekrciu releasing hormnov, m zniuj hladinu hypofyzrnych hormnov ved k perifrnej vazodilatcii a zneniu perifrnej rezistencie, o sa me prejavi ortostatickou hypotenziou zvyuj tonus hladkho svalstva GIT zcpa, zvenie tlaku v lnku a monos jeho ruptry (neodpora sa ich podvanie pri lnkovch a inch kolikch) zven tonus hladkho svalstva me vies k retencii mou, znen sekrcia mou stimulciou vdaja ADH zvyuj tonus maternice tlmia pohyb riasinkovho epitelu v bronchoch a vajcovodoch prechdzaj placentou a mu spsobi depresiu dchania plodu ROZDELENIE:

1.SILN OPIOIDY
-maj siln analgetick inky ale vdy na ne vznik zvislos Morfn - siln analgetikum [SLOVALGIN, MORPHIN BIOTIKA, SKENAN] Pethidn- nem spastick inok na hladk svalstvo [DOLSIN] Tilidn - nem spastick inok na hladk svalstvo Methadon Levorfanol Pyritramid Bezitramid Fentanyl- aj ransdermlna aplikcia [DUROGESIC] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA,SUFENTANIL TORREX] Hydromorfon Oxymorfon 31

inky MORFNU: 1.CNS: -mozgov kra- analgzia (prahu vnmania bolesti), otupenie, ukudnenie, eufria (nvyk, toxikomnia) -mozgov kme -stredn mozog+most- tlm pneumotaktickho centra - tlm centra pre zvracanie - excitcia (dysfra- negatvna eufria) -preden miecha- tlm dychovho centra - tlm centra pre kae - podrdenie chemorecepnej zny pre zvracanie (pri malej dvke mon zvracanie, pretoe dvka nie je dos vysok na to, aby bolo utlmen centrum pre zvracanie) - drdenie jadra nervus oculomotorius miza - tlm vazomotoric.centra (maskovan nahromadenm CO2) -spinlna miecha- drdenie, ke - tlm polysympatickch mienych reflexov 2.hladk svalovina (GIT)- kontrakcia reva spastick zpcha (kontrakcia a relaxcia reva nie s pravideln, revo sa preto nevyprzduje) - kontrakcia lovch ciest nepodva sa pri lovch kolikch 3.riasinkov epitel- tlmenie -pre tieto jeho inky sa podva so spazmolytikami a antiemetikami

2.OPIOIDY SO SLABMI ANALGETICKMI INKAMI


- maj slabie analgetick inky i meniu ltkov zvislos - pouvaj sa pri slabch bolestiach a k zosilneniu inku NSPZL Tramadol- blokuje sptn prjem biognnych amnov do nervovch zakonen [MABRON, TRAMAL, TRAMABENE] Dextropropoxyfn Kodein- slabia stimulcia receptorov- slabie analget. a euforuizujce inky [KORYLAN, SOLPADEINE, CODEIN, KODYNAL] Etylmorfn [DIOLAN] Folkodin [NEOCODIN] Hydroxykodn- antitusick inky Oxykodn

3.OPIOIDY S DUALISTICKM INKOM


- maj agonisticko-antagonistick inky - maj sedatvne psobenie Buprenorfin [TEMGESIC, TRANSTEC] Butorfanol Pentazocn - agonista , antagonista receptorov [FORTRAL] Nalbufin - agonista , antagonista receptorov

32

4.ANTAGONISTI OPIOIDOV
- ltky ruiace inky i silnch opioidov - kompetetvne vytesuj opioidy z receptorov - silnejie blokuj inky agonistov ako dualistov - pouvaj sa: -k liebe intoxikcie opioidmi, hlavne k odstrneniu dychovej depresie -k diagnze fyzickej zvislosti na opioidoch -k liebe liekovej zvislosti -na zvldnutie porch, ktor s podmienen uvoovanm endognnych opioidov (ok, mozgov trauma) Nalorfin -parcilny antgaonista (slabo agonistick inok) Naloxon -ist antagonista Naltrexon -ist antagonista

INDIKCIE: 1.ANALGETIK
pri ndorovej bolesti Morfin [SLOVALGIN] Pyritramid Bezitramid Pri kolikch Pethidin [DOLSIN inj.,gtt.] - pretoe nem spastick inok na hladk svalstvo Tilidin - pretoe nem spastick inok na hladk svalstvo Pri bolestiach v ortopdii, reumatolgii Tramadol [TRAMAL, TRAMABENE] Pentazocin [FORTRAL] Pri neuroleptanalgzii v kombincii s neuroleptikami typu butyrofennu Fentanyl [DUROGESIC emp tts.] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA inj.] V kombincii s analgetikami-antipyretikami Kodein + paracetamol [KORYLAN tbl.] alie indikcie: potlaenie dunosti pri astma cardiale a edme pc spastik na zastavenie neinfeknch hnaiek siln bolesti pri opercich, popleninch, infarkte myokardu, pri oku

2.ANTITUSIK
Kodein [CODEIN, KODYNAL] Etylmorfin [DIOLAN inuj.,gtt.] Folkodin -centrlnym mechanizmom zniuj drdivos centra pre kae Lieba tlmu CNS po opioidoch: Naloxon [INTRENON inj.] Lieba zvislosti na opioidoch: Methadon, Buprenorfin [TAMGESIC]

33

NEIADCE INKY: -tlm dychovho centra -tolerancia, zvislos, (toxikomnia) -nauzea, zvracanie -obstipcia -excitcia, ke -zvrate -blznenie, zhorenie nlady -svrbenie -retencia mou -hypotenzia -zvenie tlaku v lovch cestch KONTRAINDIKCIE: -stavy s ohrozenm dchacieho centra -astma -zven vntroleben tlak -otrava centrlne drdiacimi ltkami INTERAKCIE: Neuroleptik, inhibtory MAO a tricyklick antidepresva zosiluj a predluj depresvne inky opioidov Synergizmus analgetickho psobenia opioidov a nesteroidnch protizpalovch ltok

DELENIE ANALGETK- ANODN Z FARM.CHEMICKHO HADISKA:


1. Prrodn ltky- zskavaj sa z pia
Morfn
HO
4

O E
6

B
14

- analgetick aktivita je viazan na (-)-izomr - i.v. aplikcia (pri p.o. aplikcii je rchlo metabolizovan) Met.:-elimincia vo forme glukuronidu -menia as je N-demetylovan na normorfin a 3-O-metylovan na kodein
9 16

D N CH 3

HO

Koden
CH 3O O N CH3 HO

-lipofilnej ako morfn, rchlejie prenik do CNS Met.:-elimincia vo forme konjugtu -oxidatvna N- alebo O-demetylcia na norkodein, morfin a normorfin, ktor s vyluovan ako konjugty

34

2. Polosyntetick opioidy
Vzah truktry a inku: 1)terifikciou fenolickj skupiny sa zniuje analgetick aktivita morfnu a zvyuje sa antitusick psobenie. Vetky in obmeny aromatickho kruhu psobia dysterapeuticky. 2)esterifikciou oboch OH skupn za zvyuje aktivita ale i toxicita 3) obmeny na C kruhu mon: hydrogencia izolovanej dvojitej vzby a eventulne sasn obmena na sekundrnej alkoholickej skupine je vhodn 4) epoxidick O v kruhu E nie je podmienkou 5) nhrada metylu na N za v alkyl alebo cykloalkyl zvyuje lipofilitu a men vlastnosti na parcilne agonistick 6) premostenie kruhu C medzi C6 a C14 vinylom alebo etylnom, a sasnou substitciou objemnm rozvetvenm alifatic.radiklom na C7 (buprenorfin)sa zvyuje analgetick inok
CH3CH2O
CH 3O CH 3O

O N CH3 HO

O N C H3 O

OH
N C H3

Etylmorfn

Hydrokodon

Oxykodon

Nalbufin
HO

Met.: -nezmenen, oxidcia OH na C6 za vzniku nalbufonu -N-dezalkylcia -agonisto-antagonistick vlastnosti


OH H
N CH 2

HO

Buprenorfin
HO

Met.:-vyluuje sa nezmene alebo ako O-glukuronid -oxidatvna dezalkylcia na nor-buprenorfin O-, Nglukuronid -parcilny agonista
N CH 2

CH 3O H O C C( CH 3) 3 CH 3

35

3. Syntetick opioidy
- snaha odstrni vedajie inky morfnu- tlm dychovho centra, tolerancia, nvyk

A, Derivty morfnanu
Vzah truktry a inku: 1) morfinan je sm neinn, jeho N-metylciou vznik inn derivt N-metylmorfinan 2) A zvyuje OH v polohe 3 ,blokovanm terickou vzbou sa zniuje analgenitck A a zvy uje sa antitusick 3) inn s (-)-morfnany, zhodn s prrodnm morfnom avotoivm 4) vhodn je substitcia na C-14 (butorfanol) 5) kruhy B a C mu byt v cis- aj trans- usporiadan Butorfanol
HO

OH
N CH 2

-zmiean agoniso-antagonista Met.:-3-O-glukuronid -oxidatvna hydroxylcia na cyklobutyle na neinn hydroxybutorfanol -dezalkylcia na neinn norbutorfanol

Levorfanol
HO

N CH 3

B, Derivty benzomorfanu
Vzah truktry a inku: 1.pre zachovanie aktivity s nutn CH3 v polohe 5 a 9 2.vyiu A vykazuj trans izomry 3.vyia aktivita je pri prtomnosti OH na C2, jeho odstrnenie alebo blokovanie terickou vzbou aktivitu ru 4.nhrada metylu na N za vyie lipofiln alkyly zvyuje aktivitu Pentazocin
HO

CH3 CH3

N CH2 CH C

C H3 CH3

-zmiean agonisto-antagonista, vrazn agonist. psobenie na a receptory, slab antagonis. psobenie na receptory Met.:-glukuronid, oxidcia metylu v postrannom reazci na OH a COOH skupinu -pouva sa na vyvolanie abstinennch prznakov u morfinistov -vhodn u strednch bolest

C, Derivty 4-fenylpiperidnu
Vzah truktry a inku: 1)substitcia fenylu je nevhodn s vnimkou OH v polohe 3 2) nhrada metylu na N za vyie lipofilnejie radikly je vhodn 36

3) esterov vzba je nositeom vysokej aktivity, neni vak pre jej zachovanie nevyhnutn, je mon jej nhrada za ketoskupinu, krat alkyl, prevrten ester 4) prenesenie substituentov z polohy 4 do 3 piperidinu A zniuje, ale neru 5) piperidnov kruh nie je podmienkou aktivity, je mon ho rozri na perhydroazepn Pethidin
CH3 N COOC2H5

Met.: oxidatvna N-demetylcia a zmydelnenie na slabo inn norpethidin a kys. pethidinov a neinn kys. Norpetid nov, ktor sa vyluuj ako glukuronidy -spazmolytick, sedatvne, hypnotick inky

D, Derivty 3-fenylpropylamnu
Vzah truktry a inku: 1) substitcia aromatickch jadier psob dysterapeuticky 2) pre A je nutn dvojuhlkat reazec medzi centrlnym uhlkom a bzickou skupinou, jeho skrtenie alebo predenie aktivitu ru -metyl skupina na uhlku v susedstve amino-skupiny je vhodn, ale nie nutn 3) A je viazan na avotoiv izomr 4) redukciou keto skupiny na sekundrnu OH sa A zniuje, nslednou esterifikciou s kys. O octovou sa op zvyuje 5) obmedzen s monosti obmien bzickho reazca- me tu by metylaminoskupina, pipe ridn, morfoln Methadon Met.:-oxidcia na methadon-N-oxid -redukcia keto skupiny na methadol, ktor N-demetylciou prechdza na normethadol -oxidatvne tiepenie ketnu za vzniku kyseliny -oxidatvna demetylcia na normethadon, ktor cyklizuje na pyrolidnov metabolit -m agonista

C CH3

C OC2H5 C H2 C H N ( CH 3 )2

Pyritramid
CN C C H2 C H 2 N C ON H 2 N

Bezitramid- len p.o. aplikcia (nerozpust. vo vode)


O N N C C O C H 2 C H3

CN C C H 2 C H2 N

Dextropropoxyfn Met.:-hydrolza esterovej vzby za uvonenia alkoholu

37

C H2 C OC O C 2 H 5 H C C H3 CH3 N C H3

-mono- a di-demetylcia -oxidatvna hydroxylcia v p-polohe benzylu a potom N-demetylcia -metabolity sa vyluuj vo forme konjugtov -nevyvolva nvyk -pouitie v kombincii s antipyretikami

E, Derivty inch truktr


Fentanyl
CH 2CH2 N

Met.:-N-dezalkylcia na norfentanyl -hydrolytick tiepenie anilidovej vzby na despropionylfentanyl -oxidatvna hydroxylcia v p-polohe oboch fenylov -hydroxyl. metabolity s vyluovan vo forme konjugtov -ist agonista

CH 3CH2 CO N

Tilidn trans
CH 3 N CH 3 CO OC2H 5

Met.:-oxidatvna demetylcia na nor-tilidin= vlastn inn agens -alia demetylcia na di-nor-tilidin -zmiean agonisto-antagonista

Tramadol
O CH3 HO H CH3 CH2N CH3

Met.:-nezmenen -N, O-demetylcia za vzniku O-demetyl-tramadolu -N,N-di-demetylcia -metabolity sa vyluuj nezmenn alebo ako glukuronidy -parcilny agonista -prolongcia potlaenia bolesti

4. Antagonisti analgetk
-potlaj alebo zoslabuj charakteristick vlastnosti morfnu -antagonstick inok je spsoben substitciou metylu na N lipofilnejm radiklom s 3-5 uhlkmi Nalorfin Naloxon
HO HO

O N CH 2 CH HO

OH

C H2
O

N CH 2 CH

CH 2

38

-parcilny antagonista-ist antagonista- antagonizuje vetky receptory antagonizuje receptory -vysok lipofilita- ahk prienik do CNS -ist agonisti: morfn, fentanyl -parcilni agonisti: buprenorfn, tramadol -agonisto-antagonisti: pentazocin, butorfanol, nalbufin, tilidn -parcilni antagonisti: nalorfn, cyklazocn -ist antagonisti: naloxon, naltrexon

MORFN
-je alkaloid, ktor sa zskava z pia. pium je zaschnut ava nezrelch makovc druhu Papver somniferum, Papaveraceae (mak siaty). Tieto nezrel makovice (tobolky) sa 8-10 dn po opadan korunnch lupienkov pozdne narezvaj a zber sa ltkav mliena ava vytekajca z mlienic- latex. Asi 75% latexu tvor kauuk, sliz, pektny, ivice, vosky a 15-25% alkaloidy. Ak sa zskan pium prid do alkoholu, priprav sa piov tinktra. pium obsahuje alkaloidy: -morfinanov typ: morfn (10-17%), koden, teban 10-hydroxykoden, 6-metylkoden, neopn, pseudomorfn, salutaridn -benzylizochinolnov typ: papavern laudann, kodamn, laudanozn, retikuln, somnifern -ftalidotetraizochinolnov typ: narcen, noskapn, narkotoln -protopnov typ: protopn, kryptopn, -allokryptopn -tetrahydroizochinolnov typ: hydrokotarnn -rhoeadnov typ: rhoeadn, glaudn, papaverruln B,C,D Hlavn alkaloidy pia: nzov Obsah v % typ vlastnosti Morfn 3-23 Morfinanov Siln bza Vysok toxicita Koden 0,2-4 Morfinanov Teban 0,2-1 Morfinanov Papavern 0,5-2 Benzylizochinol. Slab bza Nzka toxicita Noskapn 2-8 Ftalidotetrahydroizochinol. Narcen 0,1-2 Ftalidotetrahydroizochinol Pouitie: morfn - analgetick inok (potencuje ho noskapn), vyvolva eufriu, je nvykov koden- analgetikum anodynum, slabie psob na psychick funkcie, centrlne psobiace antitusikum papavern- nem narkotick inok, nepsob na dchacie centrum, m spazmolytick inky- tlm koliky a revn spazmy spojen s hnakami, spazmy lovch a moovch ciest noskapn- tlmiv inky na kae, -koloidn sprievodn ltky pia sa podieaj na pomalej resorpcii, m sa dosahuje protrahovan inok pia

39

SL 4: Opium Opium pulveratum Morfinium chloratum SL 3: Tinctura opii

SL1: Opium crudum Morphini sulfas Morphini hydrochloridum

SYNTZA BENZYLIIZOCHINOLNOVCH ALKALOIDOV:

40

NO2B ANALGETIK-ANTIPYRETIK
DEFINCIA: Analgetik- antipyretik s ltky, ktor zniuj vnmanie bolesti a zrove zniuj zven telesn teplotu. Psobia na mierne a stredne siln bolesti, nepsobia na viscerlne a siln bolesti. Ich analgetick inok je slab ako u opioidnch analgetk. Niektor maj aj antiflogistick inok.

HORKA
Priemern hodnota telesnej teploty je 36,8C 0,4C. Krivka telesnej teploty kole cez de v rozsahu 0,5- 0,7C a m diurinlny rytmus. Najvyiu hodnotu dosahuje o 16-18. hodine, najniiu nadrnom. Poas gravidity a mentrucie sa zvyuje, poas ovulcie zniuje. Horka je obrann reakcia organizmu na patologick agens. Nie je ochorenm, ale symptmom ochorenia. Je zvenm teploty nad normlne denn kolsanie spsoben imunitnmi a termoregulanmi mechanizmami. Teplota tela: 37-38C -subfebrilita 38-40C -horka >40C -hyperpyrexia Telo si reguluje telesn teplotu na zklade rovnovhy medzi vdajom a tvorbou tepla. Za tvorbu tepla s zodpovedn: o tyreoidlne hormny o metabolizmus- hlavne pee a kostrov svaly (50% tvorby tepla) o svalov aktivita (triaka)- nesynchrnne mimovon pohyby svalov Teplo sa vydva: o vyarovanm (radiciou)- vdaj pomocou fyziklnych pochodov, 60%vdaja o vedenie (napr. vdaj tepla s predmetom) o vyparovanie (potenie)- vyluovanie vody a sol, 20% vdaja tepla Nerovnovha vdaja a tvorby tepla sa prejav: potenm hyperventilciou vazodilatciou (ervenanm) Priny horky: Infekcie, pecifick zpaly Imunitn reakcie, cudzorod bielkovina Pokodenie tkanv Intraabdominlne zpaly Neoplastick procesy Aktne metabolick poruchy Liekov horka Dehydratcia Psychognna

41

Regulcia horky: Za rovnovhu vdaja a tvorby tepla je zodpovedn termoregulan centrum v zadnom laloku hypotalamu. Tento prijma informcie z perifrie a vntornch orgnov a prestavuje teplotu. Mechanizmy vzniku horky: exognne pyrogny_____________________________ aktivcia lymfocytov a makrofgov __________________________ CNS stimuluj tvorbu endognnych pyrognov hypotalamus ________________ nastavenie termoregulanho centra na vyiu teplotu Exognne pyrogny: Lipopolysacharidy bakterilnych membrn (mikrobilne endotoxny) Antigny psobiace na lymfocyty Imunokomplexy Rakovinov bunky Detruovan bunky Endognny pyrogny (cytokny): IL-1, IL-1 IL-2, IL-6 (kov cytokny aktnej fzy) TNF (kachektin), TNF (lymfotoxn) Interferny , , CSF Endognne pyrogny prejd do zadnho laloku hypotalamu, kde aktivuj fosfolipzu PLA2 tvorba kyseliny arachidnovej cyklooxygenza tvorba prostaglandnov, prostacyklnov. Za spanie horky je zodpovedn PGE2.

42

Mechanizmus horky po prebudovan termoregulanho centra: referennej hodnoty termostatu efektorov mechanizmy _______________________________ uchovvanie tepla zven produkcia tepla vazokonstrikcia zvenie metabolizmu elov sprvanie triaka horka horka -pri prebudovan termoregulanho centra sa zvi produkcia hormnov ttnej azy a aktivuje sympatikus PRIEBEH HORKY: 1. prodromlne tdium -od nstupu exognneho agensu po tvorbu endognneho pyrognu -trv minty, maximlne 1,5 hodiny 2. tdium vzostupu telesnej teploty -prestavenie termostatu telesnej teploty 3. tdium vyvrcholenia -zvi sa tvorba tepla, teplo sa uchovva tak, aby teplota tela dosiahla teplotu na ktor je termostat prestaven 4. zostupn tdium -pokles teploty, ktor by mal trva niekoko hodn, nem by nhly Zmeny vitlnych funkci pri horke: - frekvencia innosti srdca - ventilcia - metabolizmus- oxygnna fosforylcia, a negatvna duskov bilancia (proteolza, telesnej hmotnosti) - diurza - zpcha- pohyb trviacich ciest, produkcia trviacich tiav - chu do jedla - oligmia, dehydratcia - hyperalgzia Vznam horky: Zvenie imunitnej schopnosti- pohyblivosti a fagocytovej schopnosti leukocytov, produkcie protiltok a antibakterilnych, antivrusovch ltok, prolifercia Tlymfocytov Spomalenie rastu a rozmnoovania mikroorganizmov- znenm mnostva eleza a zinku v plazme

43

Nepecifick diskomfort- symptm, ktor upozoruje na nutnos alej diagnostiky a lieby (medicnsko- socilny vznam) Mon kodliv inky horky (hlavne ak pretrvva dlhie): - metabolizmus, potenie, dehydratcia, strata sol - svalov katabolizmus, negatvna duskov bilancia - za KVS a cirkulan insuficiencia - bolesti hlavy, svalov, kbov, hyperalgzia - somnolencia a letargia - febriln ke, delrium, halucincie - telesn teplota zven nad 41C imunitnch reakci, denaturcia bielkovn, a pokodenie CNS - telesn teplota zven nad 43C tepeln ok, smr LIEBA HORKY: A, nefarmakologick -horizontlna poloha -elimincia stresu a nmahy -uvonenie odevu -pridanie tekutn -pridanie energie (minerlka, sladen npoje, aje s cukrom,..) B, farmakologick- analgetik-antipyretik

ROZDELENIE ANALGETK- ANTIPYRETK:


MECHANIZMUS INKU: Analgetik-antipyretik psobia hlavne perifrnym mechanizmom, predovetkm blokdou biosyntzy algognnych meditorov typu prostaglandnov. Prostaglandny ako tkanivov psobky vznikaj vo zvenej miere v tkanivch, kde prebiehaj zpalov procesy. Analgetick a antiflogistick efekt antipyretickch analgetk je vysvetlen blokdou cyklooxygenzy. Antipyretick inok je vysvetlen prebudovanm termoregulanho centra na pvodn hodnotu (znenie telesnej teploty centrlnym mechanizmom).

1.SALICYLTY
VZAH TRUKTRY A INKU: 1.na zachovanie aktivity je potrebn o-usporiadanie 2.zmena karboxylu za amid aktivitu zachovva ale zniuje drdivos 3.esterifikcia kys. salicylovej nemen analgeticko-antipyretick inok 4.esterifikcia alebo pevn blokda hydroxylovej skupiny terickou vzbou aktivitu zachovva (pre antiseptick a antimykotick inok mus by OH von) 5.akkovek substitcia aromatickho jadra psob dysterapeuticky, vnimkou je substitcia OH skupinou v polohe 5 (kyselina gentisov a diflunisal s innmi antiflogistikami)

44

Kyselina salicylov
COOH OH KY S. SAL ICY LOV

Met: vyluuje sa nezmenen, alebo ako ester-glukuronid, ter-glukuronid, kyselina gentisov (2,5dihydroxybenzoov), 2,3,5-trihydroxybenzoov

Pouitie: -vonkajie- keratoplastikum (koncentrcia <10%), keratolytikum (koncentrcia >10%), antisepticky, bakteriostaticky, antimykoticky -vntorn- antipyretikum, antiflogistikum Neiadci inok: drdenie a pokodzovanie aldonej sliznice, pretoe blokuje tvorbu prostaglandnov v aldonej sliznici, o vedie k znenej tvorbe ochrannho slizu, zvenej tvorbe kyseliny chlrovodkovej a zvenmu prekrveniu sliznice a krvcaniu (podanie kyseliny vo forme alkalickej soli tento inok zniuje) =>Pre tento neiadci inok m iba vonkajie pouitie ako dermatologikum

Kyselina acetylsalicylov
-lepiu stabilitu a znanlivos m so aloxiprin (ASA pufrovan aluminiumoxidom), ktor uvouje kyselinu v alkalickom prostred tenkho reva -ASA je enzymaticky tiepen v kyslom prostred aldka na inn kyselinu salicylov

COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOV

MECHANIZMUS INKU: neselektvna inhibcia cyklooxygenzy COX1 aj COX2 INKY: antiagregan (pri dvke 100mg)vaka schopnosti ireverzibilne acetylova aminoskupiny terminlneho sernu enzmu COX blokuje syntzu agregane psobiaceho tromboxanu A2, priom minimlne inhibuje tvorbu antiagregane psobiaceho prostacyklinu profylaxia trombz antipyretick (pri dvke 3x500mg) analgetick (pri dvke do 3g)- na bolesti kbov, liach, svalov, hlavy, zubov, neuralgie antiflogistick (pri dvke 3-6g) -siln vzba na plazmatick bielkoviny => pozor na interakcie NEIADCE INKY: -s vyvolan rovnakm mechanizmom ako terapeutick inky a s zvisl od plazmatickej koncentrcie GIT- dyspepsia, nausea, vomitus - pokodenie aldonej sliznice, vredy

45

okultn krvcanie, poruchy krvotvorby bronchokonstrikcia u precitlivelch osob tinitus (zvonenie v uiach)

KONTRAINDIKCIE: osoby s vredovou chorobou, astmou, dnou deti do 12 rokov (riziko vzniku Reyeovho syndrmu- hyperpyrexia, zvracanie, metabolick acidza, ke, poruchy funkcie peene a CNS) 3. trimester gravidity

2. DERIVTY ANILNU
Fenacetin
NHCOCH3 FENACET IN

OC2H5

Met: tiepenie terovej vzby za vzniku paracetamolu alebo oxidatvna hyd roxylcia na 2- alebo 3-hydroxyfenacetin a dezacetylcia za vzniku fenetidinu, ktor je prinou neiadcej methemoglobinmie -m analgetick a antipyretick inky, nem antiflogistick inky -pre nefrotoxicitu, kancerogenitu, psychotropn a euforizujci inok sa pouva vemi mlo alebo v kombinovanch prpravkoch

Propacetamol- prolieivo paracetamolu vhodn k injeknej aplikcii

Paracetamol
PARACET AMOL NHCOCH3

OH

INKY: -maj lipofilnej charakter ako salicylty, o im umouje rchlej prienik do CNS, kde mimo inch mechanizmov inhibuj aj COX. Maj centrlny analgetick a antipyretick inok. Nemaj antiflogistick inok, pretoe nie s schopn prenika do kyslho zpalovho tkaniva. Antipyretick- psob na termoregulan centrum hypotalamu a zniuje jeho reaktivitu na exognne pyrogny Analgetick- na bolesti zubov, hlavy, svalov, kbov NEIADCE INKY: menie ako po ASA pri dlhodobom uvan riziko funknho pokodenia obliiek (p-aminofenol) pri predvkovan riziko hepatotoxicity a zvanho pokodenia peene (po vyerpan zsob glutationu sa benzochinon-imin viae na peeov peptidy) ako pecifick antidtum sa pouva N-acetylcystein, cystein, methionin, ktor s benzochinoniminom ochotne reaguj (N-acetylcystein [SOLMUCOL, SCC] podan do 8-15 hodn po otrave) KONTRAINDIKCIE: 46

osoby s ochorenm alebo pokodenm peene 1. trimester gravidity

3. DERIVTY PYRAZOLNU
-analgetick, antipyretick inky. Pouvaj sa hlavne krtkodobo pre antiflogistick inky ( reumatoidn artritda, zpaly l, dna) -siln vzba na plazmatick bielkoviny=> pozor na interakcie VZAH TRUKTRY A INKU: 1.aktrivita sa zachovva ak sa poloha 4. pyrazolnovho jadra substituuje. Zavedenie aminoskupiny a jej substitcia alkylmi alebo acylmi analgeticko-antipyretick aktivitu zvyuje 2.substitcia metylu na dusku solitvornou sulfoskupinou zvyuje rozpustnos i.v. aplikcia (metamizol)

Fenazn
Met: oxidatvne hydroxylovan v polohe 4 a 3 za vzniku 4-hydroxyfenazonu a 3-hydroxymetylderivtu, oxidatvna desmetylcia v polohe 2 na 2-norfenazn. Metabolity s vyluovan ako glukuronidy -pouitie v kombinovanch prpravkoch

CH 3

CH 3 FENAZON

Aminofenazn
Met:-prv fza: demetylovan na dimetylaminoskupine na monodesmetylaminofenazn a 4-aminofenazn, ktor s vyluovan ako N-acetylderivty -druh fza: hydroxylcia za vzniku 4-hydroxyfenazonu a demetylcia na 3-desmetyl-4-aminofenazon

N O CH 3 N CH 3 N CH 3 CH 3 AMINOFENAZON

-analgetikum (bolesti zubov a hlavy), antipyretikum N: riziko tvorby karcinognnych metabolitov (za prtomnosti nitritov v kyslom prostred sa z neho odtiepi dimetylaminoskupina a vytvra sa karcinognne psobiaci dimetylaminonitrosamin) riziko vzniku agranulocytzy

Ramifenazn
Met: oxidatvna demetylcia v polohe 2 na nor-raminofenazn oxidcia na metyle izopropylu s nslednou monou hydroxylciou aromatickho kruhu odtiepenie celho izopropylu na 4-aminofenazn, ktor je bu acetylovan na 4-acetylaminofenazn alebo oxidovan na 4hydroxyfenazn

CH3 N CH3 CH3 CH3 CHHN RAMIFENAZON

47

Propyfenazn
Met: N-demetylcia na nor-propyfenazn a nsledn hydroxylcia na p-hydroxy-nor-propyfenazn (oba s analgeticky inn), vyluovan hlavne ako enol-glukuronid nor-propyfenazn -rovnak analgetick, silnej antipyretick a slab antiflogistick inok ako aminofenazn -bez rizika vzniku karcinognnych metabolitov

CH 3 N CH 3 CH CH 3 CH 3 PROPY FENAZON

Metamizol (Noramidopyrin-methansulfonan sodn )


NORAMIDOPY RINMETASUL FONAN SODN O NaOSO2CH2 N CH 3

CH 3 CH 3

Met: hydrolza na 4-metylaminofenazon oxidcia na metylamnoskupine na 4-formylaminofenazn a 4aminofenazn, ktor je acetylovan na 4-acetylaminofenazn alebo oxidovan na 4-hydroxyfenazn N: riziko vzniku agranulocytzy a anafylaktickho oku -silnejie analgetikum a spazmolytikum -pouitie pri lovch a advinovch kolikch

Piperylon
CH3 N

inn spasmoanalgetikum u kolikovitch bolest lovch a moovch ciest a spazmov GIT


H

CH3CH2 PIPERY L ON

PRPRAVKY: -pouitie v monoprpravkoch ale aj v kombinovanch prpravkoch (s kys. askorbovou, kofenom, guajfeneznom, ) alebo ako spazmoanalgetik Kyselina acetylsalicylov : ACYLPYRIN, ANOPYRIN, ASPIRIN, ASPRO -kombinovan: ACIFEIN (ASA+paracetamol+kofen), ACYLCOFFIN(ASA+kofen), ASPIRIN C, ASPRO C FORTE , ALNAGON NEO (ASA+kofen+koden) Aloxiprin: SUPERPYRIN Paracetamol: PARALEN, MEDIPYRIN, PANADOL, PANADOL BABY -kombinovan: ACIFEIN, COL DREX (paracetamol+kofein+fenylefrin), ATARALGIN (paracetamol+guajfenesin+kofein), PANADOL EXTRA (paracetamol+kofein), PANADOL ULTRA (paracetamol+kofein+kodein), MEXAVIT (paracetamol+vitamn C) 48

Propyfenazn: VALETOL (propyfenazn+paarcetamol+kofen), SPASMOVERALGIN NEO Metamizol: NOVALGIN, ALGIFEN

PRRODN ANELGETIK- ANTIPYRETIK


A, alkaloidovho typu CHINN Chinae cortex, Cinchona succirubra, Rubiaceae (SL4, SL 1) -monoterpnov indolov alkaloid (vznik syntzou triptofnu a monoterpnu yohimbnovho typu) Chinae cortex obsahuje 4-12% alkaloidov: chinn, chinidn, cinchonn, cinchonidn Pouitie: antipyretikum a analgetikum znenm tkanivovho dchania tlmivm psobenm na CNS, antimalarikum- protoplazmatick jed brzdiaci enzmov procesy, m ni mnohch pvodcov infekci stomachikum, roborans antiarytmikum pri arytmich a tachykardich- tlm drdivos srdca (chinidn) zvyuje citlivos maternice na ltky vyvolvajce jej kontrakciu -Chininium chloratum sa nachdza v prpravku CHINASCORBIN drg.(u ns nie je registrovan) AKONITN, NAPELLN -Aconiti radix (tuber), Aconitum napellus, Ranunculaceae (SL4) -diterpnov alkaloidy (N je zabudovan do terpnovho skeletu, syntza je podobn syntze terpnov- od kyseliny mevalnovej) Pouitie: tlm CNS, analgetikum, antipyretikum, pri aplikcii na pokoku psob anesteticky, pri dne, zpale kbov, bolesti a zpale trojklannho nervu, neuralgich, artritdach (ako mas) -Tinctura aconiti je sasou expektoranho prpravku PLEUMOLYSIN gtt., pastilky B, SALICN Salicis cortex, Salix alba, Salicaceae (SL 4, SL 1) fenolov glykozid (odvoden od kyseliny ikimovej) -hydrolzou sa uvouje glukza z p-hydroxylu za vzniku salicylalkoholu (saligennu), ktor oxidciou prechdza na kyselinu salicylov -Salicis cortex obsahuje aj triesloviny, flavonoidy a organick kyseliny Pouitie: analgetikum, antipyretikum, antireumatikum -nachdza sa v prpravku VALOFYT-NEO spc. C, hadie jedy Naja tripudians- izolovan ltka ofiotoxn, ktor sa pouva na potlaenie silnch bolest pri malgnych tumoroch -prpravok KOBRATOXIN inj. (u ns nie je registrovan) Vipera amnodytes- obsahuje ltky pouvan na reumatick bolesti -prpravky VIPERALGIN inj. (u ns nie je registrovan), VIPROSAL inj., VIPERAE BERI VENENUM ung.

49

Antidiabetik farmakognzia Fructus phaseoli sine semine (pericarpium phaseoli) Phaseolus vulgaris - Fabaceae Fazuov plod bez semena inn ltky uvdzaj sa mnoh ubikvitrne obsahov ltky a arginn Pouitie: Upotrebenie drogy sa traduje z udovho lieitestva antidiabetikum a diuretikum Fitofarmak .s.ajoviny antidiabetikum a dezinficiens moovch ciest (urologikum) Herba Galegae Galega officinalis Fabaceae Jastrabinov va Za glukokinn sa poklad gvanidinov derivt galegn, okrem toho hydroxygalegn a pegann, flavonoidy, triesloviny a mal mnostvo saponnov. Fytofarmak. s. ajovina antidiabetikum, na celom svete droga tvor zloku antidiabetickch ajovn, mixtr, tablit a i.

A 10 Antidiabetik, Novorapid, Glukophage


Diabetes mellitus /DM/ Je syndrm charakterizovan neschopnosou organizmu spracovva glukzu /GL/ a udriava jej hladinu vo fyziologickch medziach v dsledku absoltneho a relatvneho nedostatku inzulnu. Zkladnm prejavom je hyperglykmia. DM je chronick metabolick a endokrinn ochorenie sprevdzan hyperglykmiou a glykozuriou ako nsledok nedstatku inzulnu. Langerhansenov ostroveky pankreasu 1. Alfa bunky /cca 20 %/ produkuj glukagn 2. Beta bunky /cca 75%/ produkuj inzuln 3. Delta bunky produkuj somatostatn Glukagn je polypeptit /29 AMK/, m krtky biologick polas, hladninu GL v krvi, je fyziologick antagonista inzulnu, vyvolva glykogenolzu, glykmiu. Somatostatn 14 AMK, m inhibin inok, psob staticky na produkciu hormnov, inhibuje syntzu inzulnu, glukannu, reguluje sekrciu inz. hormnov. Fyziologick psobenie inzulnu Inzuln /I/ je syntetizovan beta bunkami pankreasu vo forme prekurzorovej molekuly preproinzulnu podobne ako ostatn proteohormny. Po odtiepen signlneho pepetidu je molekula proinzulnu lokalizovan v Golgiho komplexu, odkia sa dostva do sekrench granl. Ete pred uvolnen z beta buniek sa as molekl proinzulnu tiepi na C-peptid /31 AMK/ a I /51 AMK/, ktor sa nsledne uvoluj v ekvimolrnom mnoste do cievne rieia portllneho systmu. Sasne sa uvonuje mal mnostvo neroztiepenho proinzulnu. Endokrinn sekrcia I je riaden mechanizmami, ktor ved k ovplyvneniu draslkovch kanlov a toku jnov kalcia do bunky so vzostupom jeho intercelurnej koncentrcie.

50

Sekrcia I je jednak bazlna, jednak stimulovan. U zdravho loveka priblinej asi 50 % secernovanho I pripad na bazlnu sekrciu. I psob v cielovch tkanivch /peeni, svaloch a tukovom tkanive/ prostrednctvom pecifikovanch vzobnch mies, inzulinovch receptorov, ktor s tvoren dvoma podjednotkami alfa a dvoma beta. Tento heterotetramr je zodpovedn za pecifick vzbu I a prenos informcie do vntra bunky. Po vzbe I na alfa subjednotku dochdza k autofosforilcii v intraceulrnom seku betasubjednotky.Tto zmena vedia k dvom metabolicky dleitm pochodom. 1. Je aktivovan fosfolipza C, ktor tiepi membrnov fosfoinositdy v blzkosti inzulizovho receptoru na diacylglycero a inositolmonofosft /neskr transformovan na inozitoltrifosft/, ktor s povaovan za druhch poslov v psoben I. Aktivciou proteinkinzy C potom alej dochdza k fosforylcii 2. Je zrejme priamo ovplyvovan kaskda fosforylanch reakci postihujcich enzmy. Sasou tchto zmien je tie presun glukzovch transportrov k bunkovej membrne, kde umonia vychytvanie GL do bunky. Veobecne meme inky inzulnu zhrn: 1. Podpora vstupu GL do buniek 2. Inhibcia glukoneogenzy 3. podpora proteosyntzy, transportom AMK do bunky 4. Podpora inku hexokinzy / glukza 6 fosft/ Normoglykmia: GL 3,5 8 mmol/l Hyperhlykmia: GL > 10 mmol/l Pri DM v krvi je zven hladina GL, tubulrne nosie nie su schopn vrti GL do krvi /oblikov prah/ GL strhva so sebou vodu, o spsobuje polyriu. /Pri diabetes insifidus polyria z nedostatku antidiuretickho hormnu/ Nsledky hyperglykmie: dehydratan osmotick diurza, glykozria, polyria, polydypsia, hyperlipidmia, ketonmia a metabolick acidza. Komplikcie: ICHS /pokodenie cievneho endotelu/, hypertenzia, on komplikcie, nekrzy a amputcie dolnch konatn, zhorenie hojenia rn, arterosklerza, mravenie, brnenie a bolesti v nohch /neuropatie/ znenie citlivosti na teplo, bolest a chlad. Klinick nsledky diabetu: Mikrovaskulrne a makrovaskulrne komplikcie s vvojom orgnovo pecifickch degeneratvnych procesov Diabetick angiopatia morbidita, invalidizcia a mortalita diabetikov - diabetick makroangiopatia aterosklerza vekch a strednch ciev vo svaloch /srdce, doln konatiny ICHS, ICHDK/ - diabetick mikroangiopatia morfologick zmeny malch ciev vo svaloch / srdce, mozog, sietnica, obliky, koa, svaly, prerif. nervy/ Typ diabetu z klinickho hadiska:: 1. DM typu 1. juveniln, IDDM /inzuln dependentn DM/ - podmienen absoltnym nedostatkom I 51

2. 3.

4. 5.

- etiopatogenza: genetick vplyvy, vonkajie vplyvy vrusov infekcie alebo voln radikly, poruchy glukzovej homeostzy, autoimnne ochorenia - kyslkov radikly me detruova beta bunky pankreasu, pri autoimnnom ochoren sa tvoria vlastn protiltky proti beta bunkm, tj. zanikla schopnos syntetizova I endokrinnou astou slinivky. DM typu 2. NIDDN /non insulin dependent DM/ - etiopatogenza: genetick faktory alebo faktory ivotnho prostredia / obzny udia/ - je poruen sekrcia, alebo perifrne psobenie SekundrnyDM - vznik nsledkom - chronickho zpalu pankreasu, karcinm, cysty, po chirurgickom odstrnen, z niektorch endokrinnch ochoren /Cushingov syndrm/, liebou glukokortikoidmi steroidn diabetes /aj tiazidov diuretik/ Gestan /tehotensk/ DM prechodn, riziko malformcia plodu a perinatlnych mrt. Porucha glukzovej tolerancie

Obecn zsady lieby diabetu Zven koncentrcia GL m zsadn vznam pre rozvoj cievnych zmien u diabetikov, pretoe ovplyvuje neenzmov glykciu protenov, tvorbu sorbitolu a v neposlednej rade ich autooxidan a peroxidan procesy, take deje vedce k diabetickej mikro a makroangiopati. Hlavnm cieom lieby je maximlne pribli metabolizmus diabetika fyziologickmu stavu. Prvoradm opatrenm je dieta. Dietnu liebu je treba zahji okamite. Pri zvanej poruche, napr. pri pritmnosti ketoacidzy je nutn nasadit I ihne. K obecnm zsadm patr, e diabetik m by lieen pokia mono najniou dvkou I, alebo perorlnymi antidiabetikami /PAD/, pri ktorch je mon dosiahnu o najlepiu kompenzciu. Dleit je tie snaha dosiahn primeran telesn hmotnos. Vek as diabetikov m alie pridruen choroby a je teda potrebn posudzova zvanos vedajch inkov inch liekov. Komplexn prstup je dleit, take plat, e musme liei diabetika a nie len diabetes. Terapa DM: a. Substitun insulny u juvenilnho typu, u diabetickho komatu a prekomatu ( bunky pankreasu s plne detruovan) b. PAD pri DM druhho typu. Lieba inzulnom: Inzuln je preoteohormn, ktor sa zskava so zvieraceho pankreasu, alebo sa vyrba semisyntzou, alebo biosyntzou ako I udsk. Bravov I sa li od udskho v jednej AMK /nhradou alannu za treonn na karboxylovom konci beta reazca/ Hovdz sa li v troch AMK /alanm miesto treonnu v polohe A8 a B 30 a valn miesto leucnu v polohe A 10/. udsk /humnny / I sa vyrba bu semisyntzou, kedy je v molekule bravovho inzulnun nahraden odlin AMK, alebo biosyntzou vyuivajcou vlenenie gnu pre I pomocou plazmidu do E.coli, ktor je schopn realizova tto informciu a vyrba I.. I m mnohopoetn inky na rzne metabolick funkcie. Podva sa pri DM typu 1, diabetickom kmate, a prekomate. Krtkodobo psobiace I sa hodia k zahjeniu terapie a pri liebe dekompenzovanho diabetu. Depotn I sa pouvaj pri stabilizovanch diabetikoch. Inzulnov reimy pri substitunej terapii: 1. tandardn konvenn reim, ide o podvanie I v jednej a dvoch dvkach denne, kde sa podva bu kombincia rchlopsobiacich I so stredne dlho psobiacimi I, alebo u

52

niektorch iba I s predencm inkom. Nevchodou tohto reimu je urit rigidita a nutnos dodriavania presnho asovho harmonogramu stravy. S vhodn pre stredn, alebo starie genercie s DM 2 typu. 2. Intenzifikovan konvenn terapia predstavuje aplikciu viac krt denne, ktor o najviac napodobuje fyziologick sekrciu I. 3. Nekonvenn terapia - inzulnov pumpa, implantovan abdominlne pumpy, intranaslne prpravky, transplantcie pankreasovch tepov alebo izolovanch ostrovekov. Typy inzulnovch prpravkov Vetky prpravky I s vo forme injekcie, maj 40 mj/ml alebo 100 mj/ml. Pre odlenie stupa istoty a pvodu ltky sa v nzve uvdzaj prslun identifikan skratky: a. Chromatograficky isten prpravky maj v nzve PUR b. Monokomponentn I - MC c. Humnne I HM alebo HUM Ben formy: krytalick zink inzuln /Neutrl Zink Inzuln/ - inzuln viazan na Zn amfotern I /Protamn Zink Inzuln/ depotn I /Globin Zink Inzulin/ Inzulny Krtkodobo psobiace inzulny /mvaj v nzve RAPID alebo REGULAR/ s neutrlne roztoky bez prsad modifikujcich rezorciu, s uren k i.v. podaniu, pouvaj sa krytalick alebo rozpustn I rznej etiolgie a istoty. Intermedirne inzulny skratou dobou inku /INTERDEP alebo SEMILENTE/ pre.s. c. injekcie uva sa suspenzie inzulny. Intermedirne inzulny s predenm inkom /LENTE/ Pouvaj sa kombincie krytalickho I a I precipitovanho v amorfnej forme, oznaovan ako inzuln/inzuln- zink suspenzia, ako protamn zink inzuln sa oznauje komplex s pridanm protamnom v presnom pomere k I /me vyvola vie alergick reakcie/ a ako stabilizovan zmesi inzulnov sa oznauj zmesi s bifzickm efektom. Dlohobo psobiace inzulny /ULTRALENTE alebo SUPERDEP/ Dlhodob efekt je dosiahnut krytalizciou I v prtomnosti jnu zinku me by a 32 36 hodn /u hovdzieho inzulnu/. Inzulnov prpravky Inzulin Lispro je analg udskho I pripraven biosynteticky s pouitm rekombinantnej DNA. Od prirodzenho udskho I sa odliuje nhradou AMK na pozcii 28 reazca B za lyzn a na pozcii 29 za proln m rchlejie vstrebvanie do systmovej cirkulcie. U Lispro nebola v experimentoch preukzan zven mitogenita ani karcinogenita. Inzuln humnny Je suspenzia humnnneho protamn zink I s postupnm nstupom a predenm trvanm inku. Je vyroben technolgiou rekombinancie DNA s vyuitm kmeov K12 baktrie E.Coli. Inzuln aspart

53

Analg udskho I pripraven biosynteticky rekombinciou DNA. Substitcia AMK prolnu kyselinou aspargovou na pozcii B 28 zniuje tendenciu k tvorbe hexamrov. Tab. Biologick charakter unzulnov Spsoby aplikcie I : Konvenn spsob podvania inzulnu - pecilna inzulnov striekaka s fixovanmi ihlami - inzulnov pero nekonvenn spsob podvania inzulnu: - systm bazl bolus inzulnovou pumpou /je mon zkompenzova inak obtiane kompenzovatench pacientov/ Terapeutick pouitie inzulnu: - DM - diabetick ketoacidza a kma - vkrmn kra /mal dvky I, zvyuje sa chu do jedla/ - inzulnov oky v psychiatrii zakzan Neiadce inky I : - Hypoglykmia, alergie, ktor mu vysti do anafylaktickho oku /IgE/, lipodystrofia v mieste aplikcii/ atrofia tukovho tkaniva. Lieba perorlnymi antidiabetikami: PAD s lieky s hypoglykemizujcim inkom, ktor sa rozdeuj na derivty sulfonylmooviny a skupinu biguanidov. Obidve skupiny sa lia mechanizmom inku a tie pouitm u DM 2 typu. Zsadne sa mu PAD dva len diebetikom so zachovalou vlastnosou sekrcie I, teda nie so sklonom ku ketoacidze. 1. Derivty sulfonilmooviny /arylsulfonylurey/: I . genercia chlorpropamid, tolbutamid, chlorhexamid. Hlavnm problmom je protrahovan hypoglykmia. II. genercia /100 1000 krt innejie, menej neiadcich inkov a niie dvky/ glibenklamid, gliklazit, gliquidon, glipizit. Maj vysok vzbu na bielkoviny krvnej plazmy. Hlavnm problmom je tie protrahovan hypoglykmia, najm po glibenklamide, take ich nepodvame u pacientov s poruenou funkciou peene a obliiek. Mechanizmus inku je pankreatick a extrapankreatick. Pankreatick za normlnych okolnost ke je hladina GL v krvi - ATP v pandrease depolarizuje draslkov kanl djde k zmene membrnovho potencilu a vpnik vnik do bunky vyluuje sa inzuln. Der. sulfanylmooviny viau sa ne vzbov miesta v blzkosti ATP dependent draslkovho kanlu, dochdza k uzatvoreniu kanlov, draslk vjde von depolarizcia, vpnik ide do bunky, vpnika v bunke, zvi sa sekrcia inzulnu von z bunky.

54

Extrapankreatick - intracelurneho vpnika v alch tkanivch /kostrov sval, miokard, hladk sval artrie/ a tm zlepenie transportu GL do bunky a znenie spotreby inzulnu tj.zven senzitivita tkanv na inzuln. Terapeutick pouitie: DM 2 typu, najm u neobznych pacientov diagnostikum i.v. aplikciach zniuje hladinu GL u diabetikov menej intenzvne ako u nediabetikov,tumory pankreasu Neiadce inky: GIT, kon reakcie, poruchy krvotvorby / leukopnie, trombocytopnie, agranulocytzy/, poruchy peeovch funkcii, ikterus, hypoglykmia, stimulcia apettu, pozitvna inotropia, arytmie, ako nsledok spotreby kyslka. Repaglinid /derivt kyseliny benzoovej/ stimuluje uvonovanie I. Uzatvra draslkov APT dependentn kanly v menbrne betabuniek cieovm protenom, ktor sa li od inch antidiabetk. Tm depolarizuje betabunky a vedie k otvoreniu kalciovch kanlov. Vzniknut zven prvod vpnika indukuje sekrciu I. Nebezpenstvo hypoglykmie je niie, pretoe psob krtkodobo a rchlo sa metabolizuje. Pouva sa k liebe DM typu 2. V kombincii s metforminom. Nateglinid je derivt fenilalannu 2.Biguanidy Na rozdiel od derivtov sulfonylmooviny nestimuluj sekrciu I psobia iba na hyperglykmiu, nevyvolvaj hypoglykmiu, a nie s preto pravmi hypoglykemizujucmi lieivami. Ich inok je skr perifrny /zven vychytvanie GL v kostrovom svale/, spomalenie absorbcie GL v zavacom trakte, inhibuj glukoneonegzu. Vhodn su u obznych pacientov s rizikom aterosklerzy / nestimuluj apett/, vyluuj sa advinami s preto kontraindikovan pri nedostatonosti advn a peene, alkoholizme alebo pri kardiorespireanom zlyhan, kde mu vyvola lakttov acitzu. Napr. buformin, metformin, fenyletylbigvanid, butylbigvanid. Neiadce inky: poruchy GIT alie farmakologick monosti pri diabete: U niektorch diabetikov sa osvedila podporn lieba inhibtorom alfa glukozidzy, ktorho mechanizmom inku je spomalenie tiepenia disacharidov v reve a tm znen stimulan impulz pomalie sa uvoujcej glukzy pre vdaj I. Akarbza sa nevsterebva v GIT m vyiu afinitu k revnm glukozidzam ne ostatn sacharidy, im brni ich rozkladu, tm sa obmedzuje rezorpcia GIT. Jej podanie umouje znenie dvok I, alebo PAD. Podob inky m guaransk guma. Miglitol je kompetitvny inhibtor revnej alfaglukozidzy, najm sacharzy a izomaltzy. Spomaluje trvenie zloench cukrov na GL, samotn vstrebvanie GL neovplyvuje. Rchle sa vstrebva v GIT, nemetabolizuje sa a je vyluovan v nezmenenej forme. Hlavnm neiadcim inkom je flatulence, hnaka,. boles brucha, vyvolan trvenm zloench sacharikov mikrobialnou flrou hrubho reva. V poslednch rokoch sa op vyuva kombincia lieby I s PAD.

55

Lieba diabetickej neuropatie. Bolesti pri perifrnej neuropatii sa niekedy dar zmierni mexiletnom, prpadne karbamazepnom. Thiazolidndiny Zlepuj senzitivitu k inkom I tm, e aktivuj gny zapojen do syntzy tukov a uhlohydrtov, zmieruj tie prejavy aterosklerzy a psobia priaznivo na myokard. S selektvnymi agonistami na nukleovom receptore PPAR-gama. zniuj glykmiu, znenm inzulnovej rezistencie v tukovom tkanive, v kostrovch svaloch, peeni. Hlavnm predstaviteom je Rosiglitazon. Zniuje GL postupne, zvyuje telessn hmotnos. Pouva sa u pacientov s nedostatonou kompenzciou diabetu pri monoterapii, ale nemal by by pouit sm v monoterapii. Podobn inky m troglitazon. GLUCOPHAGE 500 mg tbl. obd. 850 mg tbl. obd. S: metformini hydrochloridum 500 mg. v 1 poahovanej tablete IS: PAD, derivt biquanidu CH: inok spova v tlmen peeovej glukoneogenzy, stimulci odstunu glukzy do tkanv a rezorpcie glukzy zo zavacieho traktu. Nestimuluje sekrciu I a nespsobuje hypoglykmiu. Riziko laktmovej acidzy je najniie. F: Hlavnm inkom je znenie inzulnovej rezistencie, ktor sprevdza DM II typu, glukoneogenzu, transport do tkanv (tukov, svalov), vstrebvanie z reva, m mierny antiliplytick inok a hladinu VMK, niekedy psob anorekticky. FK: BD 50 -60 %, vzba na plazmatick bielkoviny je nzka, vyluuje sa v nezmenenej forme advinami I: DM II typu, zvl spojen s obezitou NOVORAPID inj. S: insulinum aspartum 100 IU v 1 ml injeknho roztoku IS: antidiabetikum, biosyntetick humnny I. CH: I aspartt je analg udskho I pripraven biaosynteticky rekombinciou DNA ( Saccharomyces cervisiae). Substitcia AMK prolnu kyselinou aspargovou na pozci B 28 zniuje tendenciu k tvorbe hexamrov, ktor je pozorovan u humnneho rozpustnho I. Novorapid sa preto rchlejie vstrebva zo subkutnnej vrstvy v porovnan s rozpustnm humnnym I. Farmakologick inky I aspartt s rovnak ako u prirodzenho I. FU: as potrebn k dosiahnutiu maximlnej koncentrcie je v priemere polovin ako u rozpustnho humnneho I. Nstu inku 10 a 20 min., maximum inku 1 a 3 hodiny, trvanie 3 a 5 hodn. I: DM, kde je vyadovan lieba I IT: hypoglykemickho inku: PAD, ACE inhibtory, ASA, amfetamny, anabolick steroidy a musk pohlavn hormny, cyklofosfamid, fibrty, IMAO, sulfonamidy, TCK, alkohol inhibuje tiepenie peeovho glykognu. inku: ACTH, barbiturty, kortikosteroidy, diuretik, salbutamol, terbutaln, tyreoidn hormny, fenytoin.

56

N03 ANTIEPILEPTIK
DEFINCIA: Antiepileptik (antikonvulzva)s ltky s protikovm inkom, ktor sa pouvaj k symptomatickej liebe epilepsie. Epilepsia je chronick neurologick ochorenie charakterizovan nhlou nadmernou depolarizciou skupn mozgovch neurnov v edej mozgovej kre alebo podkr, ktor znemouje normlnu innos prslunej asti mozgu. Poas zchvatov prevlda excitcia neurnov nad ich inhibciou (s vnimkou absenci). Monmi prinami s: -zvenie excitanej neurotransmisie (zven inok glutamtu, asparttu) -znenie inhibinej neurotransmisie (znen inok GABA, glycnu) -abnormlne elektrick vlastnosti postihnutch buniek Ak prevlda nadmern excitcia nad nedostatonou inhibciou neuronlnych drh, a tento podnet sa roziruje, me vznikn zchvat. Prejavmi zchvatu s strata vedomia, zmetenos, ke kostrovho svalstva, naruen koordincia vegetatvnych funkci... Epileptick zchvat vyvolvaj bunky pacemakerov, ktor sa od ostatnch neurnov lia nestabilitou kudovho membrnovho potencilu, tzn. e na membrne pretrvvaj depolarizujce vboje i po ukonen aknho potencilu. Antiepileptikami sa sname stabilizova kudov membrnov potencil neurnov v CNS a zni ich drdivos

ROZDELENIE EPILEPTICKCH ZCHVATOV :


1. PARCILNE (FOKLNE) A SEKUNDRNE GENERALIZOVAN ZCHVATY -depolarizcia mozgovch neurnov sa ri z miesta vzniku do uritej oblasti a, simplexn krtke tonick ke - zachovan vedomie b, komplexn krtke tonicko-klonick ke - lovek sa prestva ovlda (tonick ke- zven tonus svalu a jeho naptie) (klonick ke- zven tonus aj kontrakcia svalu) 2. GENERALIZOVAN (NEFOKLNE) ZCHVATY -depolarizcia mozgovch neurnov sa ri z miesta vzniku do celej CNS a, GRAND MAL (vek zchvat) -generalizovan tonicko-klonick zchvaty: -vek intenzita, strata vedomia, amnzia -tonick fza prechduza do fzy klonickej b, PETIT MAL (mal zchvat)- hlavne u det, menej vrazn ke absencia petit mal- krtke bezvedomie, amnzia, zblednutie, stoenie o akinetick petit mal- odpadnutie myoklonick petit mal- krtke siln zklby hlavne hornch konatn a ije infantiln spazmy- u det do 6 mesiacov

57

-bleskov ke (nhle zklby), salaamov ke (prekrenie rk na prsiach, spadnut hlava dopredu). Nejde o typick zchvat, skr o epileptick syndrm. psychomotorick zchvat- zmtenos, automatick chovanie STATUS EPILEPTICUS- opakovanie uritho typu epileptickch zchvatov (hlavne vekch zchvatov) v krtkych intervaloch za sebou bez nadobudnutia vedomia

DELENIE ANTIEPILEPTK Z FARMAKOLOGICKHO HADISKA:


1.genercia- klasick antiepileptik
-barbiturty a deoxybarbiturty: fenobarbital [PHENAMAL, SANEPIL] primidon (mefobarbital, heptobarbital) -hydantony: fenytoin [SODANTON, EPILAN D GEROT] (mefenytoin) -sukcnimidy: etosuximid [PETINIMID, PETINDAN] (mesuximid) -trimetadin -vek interakn potencil- pouitie iba v monoterapii

2.genercia- modern antiepileptik


-benzodiazepny: klonazepam [RIVOTRIL] diazepam (oxazepam) -imunostilbny: karbamazepn [TIMONIL, TEGRETOL] (oxkarbazepn) -kyselina valproov [ORFIRIL, DEPAKINE CHRONO, CONVULEX] -zlepili kvalitu ivota hlavne u parcilnych zchvatov a status epilepticus

3.genercia- nov antiepileptik


-vigabatrin [SABRIL] -lamotrigin [LAMICTAL] -gabapentin [NEURONTIN] -felbamt -topiramt [TOPAMAX] -vrazne niia tendencia k interakcim, m kles riziko pri kombinovan -mu sa kombinova navzjom alebo s inmi antiepileptikami TEGRETOL CR- tablety s protrahovanm inkom obsahujce karbamazepn CONVULEX- obsahuje natrii valproas

MECHANIZMUS INKU:
Blokda napovo riadench Na kanlov (priamym psobenm antiepileptika na membrnu neurnu) fenytoin, karbamazepn (lamotrigin, valprot, felbamt, topiramt)

58

Blokda Ca2+ kanlov typu T- etosuximid, trimetadin

Zosilnenie inhibcie sprostredkovanej GABA: -cez complex GABAA receptora (zvyuj vstup Cl-, m inhibuj depolarizciu)barbiturty, benzodiazepny, (topiramt) -zvenie sptnho vychytvania GABA- tiagabin -znenm degradcie GABA inhibciou GABA-transaminzy- vigabatrn, gabapentn -znenm degradcie GABA+ zvenm syntzy GABA- valprot Oslabenie excitcie sprostredkovanej glutamtom: -znenm uvoovania glutamtu- lamotrigin, topiramt -blokda NMDA (N-metyl-D-aspartt) glutamtovch receptorov- felbamt (NMDA receptor po stimulcii glutamtom prepa Na+ a Ca2+ do bunky) -blokda glutamtovho receptora kaint/AMPA- topiramt -znen syntza glutamtu VOBA ANTIEPILEPTK PODA TYPU EPILEPTICKCH ZCHVATOV: parcilne a sekundrne generalizovan tonicko-klonick zchvaty: -karbamazepn (vetky typy epilepsie okrem absenci, aj myorelax. a analgetick inky) je liekom 1.voby -fenytoin (na vetky typy epilepsie) -lamotrigin (irok spektrum inku, aj na rezistentn formy epilepsie, priaznivo ovplyv uje psychiku pacienta) -vigabatrin (priazniv vplyv na psychiku pacienta) -valprot (na vetky typy epilepsie, nem hypnosedatvne inky, zosiluje sedatvne inky inch antiepileptk, potencuje inok IMAO a thymoleptk) (fenobarbital, primidon) generalizovan zchvaty: a, GRAND-MAL -valprot- liek 1.voby -fenobarbital (hypnosedatvne inky) -fenytoin (aj antiarytmick inky) -karbamazepn b, PETIT-MAL -etosuximid -valprot -trimetadin -klonazepam (siln sedcia, vznik tolerancie) infantiln spazmy aktny zchvat: -klonazepam -nitrazepam -valprot absencie: prevencia: -ACTH i.m. kry -prednizn, dexametazn myoklonick zchvaty: 59

-etosuximid -valprot (klonazepam)

-klonazepam -etosuximid -valprot

status epilepticus -diazepam i.v., rektlne tuby [DIAZEPAM DESITIN RECTAL TUBE] -fenyton- udriavacia infzia [PHENIDAN inf.], (fenobarbital i.v.)- ak zchvaty trvaj viac ako 60 mint NEIADCE INKY ANTIEPILEPTK: Typ A (predikovaten): Typ B (idisynkratick): -sedatvne inky -hlavne kon prejavy a ovplyvnenie krvotvorby: -insomnia -erytrm, exantm -hyperplzia gingvy (fenyton) -leukopnia (karbamazepn) -nystagmus -aplastick anmia -ataxia -agranulocytza -nauzea, vomitus -hepatotoxicita (valprot u det) Terapia epilepsie: A, lieba preventvna- prevencia vzniku epileptickho zchvatu, dlhodob uvanie perorlnych antiepileptk B, lieba symptomatick- lieba prebiehajceho zchvatu (opdstrauje ke, tlm CNS,) C, lieba kauzlna- chirurgick odstrnenie epileptickho loiska, riziko pozmenenia osob nosti Terapia sa zana s malmi dvkami, ktor sa postupne zvyuj na najniiu inn dvku. Ak s 2 roky bez zchvatov, zni sa dvka. ZSADY PODVANIA ANTIEPILEPTK: 1.terapia mus vychdza zo sprvne urenho typu epilepsie 2.ku zvolenej ltke na terapiu sa vdy pridva kyselina valproov 3.liebu nie je mon nhle prerui, hroz riziko vzniku status epilepticus 4.pri nemonosti kontroly zchvatov jednou ltkou prida druh ltku z inej chem. skupiny 5.prava ivotosprvy: prava spnku- nie poas da, duevn prca, ketognna dita, abstinencia od alkoholu 6.trval neurologick kontrola vrtane EEG, kontrola krvnho obrazu, peeovch a oblikovch funkci 7.silne centrlne tlmiv inok napr. barbiturtov sa zmierni po dlhie trvajcej terapii -v gravidite sa dva stle prednos monoterapii pri najniej monej dvke- valprot, karbamazepn (vyhbame sa fenytonu) -fenobarbital, fenyton, karbamazepn- induktori mikrozomlnych enzmov- riziko interakci!!!

DELENIE ANTIEPILEPTK Z CHEMICKHO HADISKA:


-samotn GABA sa neme pre svoju hydrofilitu pouva, len jej lipofiln derivty s schopn prechdza do mozgu

Derivty pyrimidinu ( barbiturty, deoxybarbiturty)

60

V: - vysok aktivita je zachovan ke je v polohe 5 jeden radikl fenyl druh psob dysterapeuticky - optimlna aktivita je zachovan ke druh radikl v polohe 5 je alkyl s 1-4 uhlkmi (vyie alkyly A zniuj) - u ltok typu fenobarbitalu zmena fenylu za alkyl alebo aralkyl inok zniuje - A rastie ke s obidva dusky substituovan menmi substituentami s elektronegatvnym zoskupenm (brmetyl, acetoxymetyl) - zavedenie metoxymetyl skupiny do polohy 1 alebo dvoch tchto do polh 1 a 3 sa zskaj siln antikonvulzva -u fenobarbitalu sa N-metylsubstitciou A nemen, u 5,5-dialkylbarbiturtov sa A zvyuje a hypnotick A sa zniuje -karbonylov skupina v polohe 2 nie je nutn, jej nahradenie skupinou C=S psob dysterpeuticky

Fenobarbital - grand mal Heptobarbital- grand-mal, hlavne v pediatrii


O C2H5 O O O NH CH3 O

NH

NH O NH

Primidon- grand-mal, psychomotorick zchvaty


O C2H5 O NH CS NH

Derivty hydantoinu (imidazoln-2,4-dinu)


V: A neru nhrada kyslka v polohe 2 hydantoinu srou alebo jeho odstrnenie nesubstituovan hydantoin je neinn najvyia A je ke mj hydantony dva fenyly v polohe 5, ich nhradou za heterocykly alebo n-alkyly sa A zniuje - podmienkou A je prtomnos jednho fenylu v polohe 5. - akkovek substitcia aromatickho jadra psob dysterapeuticky - nhradou jednho fenylu fenytonu etylom zostva A ale zvyuje sa toxicita, nslednou metylciou v polohe 3 sa tto zniuje -pouitie u grand-mal a psychomotorickho nekudu Fenytoin
O NH O NH

61

Mefenytoin
O C2H5 CH3 O N NH

Met:-N-demetylcia, -oxidatvna hydroxylcia fenylu v polohe 3,4 za vzniku 4-hydroxy, 3,4-dihodroxyderivtov -vznik omega hydroxyetyl derivtu

Derivty 2,4-oxazolidindinu
V: -pre zachovanie A je nutn substitcia v polohe 3 a 5, resp. 5 a 5 - A zniuje vmena O za S v polohe 1 - substitcia fenylmi v polohe 5 oxazolodndinov A ru - vysok aktivita je pri derivtoch substituovanch nzkymi alkylmi -pouvali sa v terapii petit-mal ale pre N (fotofbia, nevolnos, deramtitdy) sa v sasnosti nepouvaj Trimetadion
CH3 CH3 O O O N CH3

Met: oxidatvna N-demetylcia na inn 5,5-dimetyl-2,4oxazolidindion

Derivty 2,5-pyrolidindinu (sukcnimidy)


V: -nesubstituovan 2,5-pyrolidindion je neinn, 2,2,3,3-tetra substituovan je toxick -pre zachovanie A je dleit disubstitcia v polohe 3,3 alebo 1,3, alebo trisubstitcia v polohe 1,3,3 -u 3,3 disubstituovanch derivtoch je najvyia A pri substitcii metylom alebo etylom, disubstitciou dvoma fenylmi sa A ru. -u 1,3 disubstituovanch derivtoch je podmienkou inku nesubstituovan fenyl v polohe 3 a mal alkyl na N v polohe 1 -v terapii petit-mal Fensuximid
O CH 3 N O

Etosuximid
O CH 3 CH 3CH 2 H N O

Met: oxidatvna OH v polohe para, demetylcia, potom otvorenie kruhu za vzniku 1-fenyl-2-karbamoylpropinovej kyseliny -pre N vyraden z pouitia

Derivty inch truktr


5.1. Benzodiazepny Diazepam Oxazepam

62

Klonazepam
N NO2 H O N Cl

Met: -oxidatvna hydroxylciav polohe 3 a na benznovom jadre -redukcia nitro skupiny na amino a nsledn acetylcia alebo hydroxylcia v polohe 3. Vyluovanie ako glukuronid.

5.2. Imunostilbny Karbamazepn

N CONH 2

Met:- epoxidcia v polohe 10 a 11 a nsledn hydroxylcia (vznik diolu), vyluovanie vo forme glukuronidov -oxidatvna hydroxylcia aromat. kruhov glukuronidy -N-glukuronidcia na karbamoyle -vznik metylsulfinyl- a metylsulfonyl-karbamazepnov -vlastn inn agens oxkarbamazepn (sekundrny alkohol) -silne lipofiln molekula

Oxkarbazepn

5.3. rozvetven alifatick kyseliny

Kyselina valproov V: -najvyia A u dipropyloctovch kyseln -A sa nemen ke sa predi spojovac reazec medzi dialkylom a karboxylom o 1 a 2 C, pri alkyloch o 2-4 uhlky -A neovplyvuje zmena COOH za primrnu OH alebo amidov skupinu
CH 3 CH 2CH 2 CH COOH CH 3 CH 2CH 2

5.4. diuretik sulfnamidovho typu Sultiam Met: oxidatvna hydroxylcia na butnsultmovom kruhu -terapia grand-mal, nepsob hypnoticky O O -patr medzi uretik- odvoduj mozog S -inhibtor karboanhydrzy H2NSO2 N 5.5. psychofarmak -viacstne sekundrne a tercirne alkoholy s vonou alebo blokovanou OH skupinou Felbamt -blokuje Na kanly -kombinuje sa s karbamazepnom alebo fenytonom 63 Mefenezin

-vyluuje sa nezmenen

5.6.alie Vigabatrin -inhibtor odbravania GABA -doplnkov antiepileptikum -nemetabolizuje sa Lamotrigin -blokuje uvoovanie excitanch neurotransmiterov -doplnkov antiepileptikum -vyluuje sa nezmenen alebo ako N-glukuronid

Gabapentin- agonista GABA

Tiagabid

Progabid

PRRODN ANALEPTIK
Centrlne analeptik s ltky, ktor v uritom dvkovom rozmedz stimuluj niektor ivotne dleit funkcie (kardiovaskulrne a dychov centrum v predenej mieche) a iastone zvyuj psychick aktivitu. Vo vych dvkach ved ku vzniku kov. V minulosti sa pouvali u obehovho kolapsu a obehovej slabosti a ako stimulanci u centrlneho tlmu. Dnes sa prakticky nepouvaj. Pouitie je iba experimentlne, vnimone na kov terapiu v psychiatrii a ako diagnostik na zistenie epileptickho loiska. Delme ich do dvoch skupn: 1.purnov derivty (metylxantny)

O R1 O N N R2 N N

R3

R 1= ,R2 = 3= 3 TEOBROMIN H R CH R 1= 2= 3,R 3= TEOFY LIN R CH H R 1= 2= 3=CH 3 K OFEIN R R N 1

NH
7 9

N PURIN

XANTINY (2,6-DIOXOPURINY )

MECHANIZMUS INKU: Kompetetvna inhibcia cyklickch fosfodiesterz (cAMP-PDE a cGMP-PDE), ktor brzd odburvanie cAMP a cGMP. Zvenie hladn cAMP a cGMP v intracelulrnom priestore m za nsledok dilatciu hladkej svaloviny.

64

VLASTNOSTI: kofen je slab zsada (N v polohe 9), theobromin a theofylin s amfotrne (bzicitu zabezpeuje N na C9, kyslos u theofylinu imino skupina v polohe 7, u theobrominu kyslos udva laktam-laktimov tautomria v polohe 1). INOK: -stimulcia CNS, stimulcia sekrcie v rznych tkanivch - relaxcia hladkho svalstva a to v pcach, cievach -centrlne psobenie kofein>TF>TB (kofen je najlipofilnej) -perifrny inok je pribline rovnak -diuretick inok (spsoben dilatciou ciev v oblikch a glomerulrnou filtrciou) TF>TB>kofein Va:-centrlny inok zvis od rozpustnosti vo vode (kofein>TF>TB), soli kyseln ju -obmenou substituentov na duskoch vznikaj rzne derivty -pre zachovanie bronchodilatanho inku nie s nutn metyly v polohe 1 a 3 kofein -vo vych dvkach stimuluje mozgov kru, vazomotorick a dychov centrum -psychostimulans pri nave a vyerpan -tonizuje srdce a zvyuje tepov objem, ale pretoe vyvolva preifrnu vazodilatciu nezvyuje KT -slab diuretikum, jeho dilatan psobenie na hladk svaly sa vyuva u zloench bronchodilatanci- antiastmatk a spasmoanalgetk -pouva sa ako antagonista tlmivch ltok- pri otrave etylalkoholom, ako dychov stimulans a na prevenciu zchvatov migrny -zvyuje inok analgetk -zvyuje sekrciu aldonch tiav Met: -oxidatvna demetylcia na paraxantn (1,7-dimetylxantn), TF a TB -prechod na metylovan kyselinu moov

theofylin -povaj sa jeho vo vode rozpustn soli -m perifrne vazodilatan inky, mierne diuretick inky -bronchodilatan inky- terpia zchvatu astma bronchiale (ANTASTHMAN) Met: -oxidatvna monodemetylcia (na N1 a N3 ) alebo hydroxylcia na C8 za vzniku nein nch metabolitov kyseliny 1-metyl-, 3-metylmoovej, 1,3-dimetylmoovej theobromin - pre nerozpustnos vo vode sa pouva vo forme sol -slab vazodilatan a diuretick inky -vyuva sa v kombinovanch antiastmatickch prpravkoch -pouitie u edmov vyvolanch srdcovou insuficienciou kde sa kombinuje s digitalisovmi glykozidmi

Farmakologick inok: Stimulcia CNS Stimulcia kostrovho svalstva kofein +++ ++ theobromin 65 theofylin + +

Stimulcia srdcovho svalu Dilatcia koronrnych ciev Relaxcia bronchilnych svalov Diuretick inok Stimulcia aldonej sekrcie

+ + + ++

++ + ++ ++

+++ ++ +++ +++

S obsiahnut v drogch: Coffeae semen, Coffea arabica, Rubiaceae -obsahuje 0,3-2,5% kofenu, v stopch teofyln, neiadcu kyselinu chlorognov (drdi aldon sliznicu, zniuje chu do jedla) -pouva sa ako pochutina so stimulanm inkom na CNS -sas kombinovanch prpravkov: analgetk, antipyretk, bronchodilatanci, spazmolytk Theae folium, Thea sinensis, Theaceae -obsahuje 2,5-4% kofenu, mal mnostvo teobromnu a teofylnu, triesloviny (katechny) -vo fermentovanch listoch prevldaj kondenzan produkty katechnov, teaflavn a tearubign, flavonoidy, silica -pouva sa ako pochutina, antidiaroikum, diuretikum Cacao semen, Theobroma cacao, Sterculiaceae -obsahuje 0,2-0,5% kofenu, 1-2% teobromnu, tuk, krob, polyfenoly Colae semen, Cola vera, Cola acuminata, Sterculiaceae -obsahuje 0,6-3% kofenu, 0,1% teobromnu a katechnov triesloviny -jej tekut extrakt sa pouva ako tonikum a stimulans, na prpravu npojov Mate folium, Ilex paraguariensis, Aquifoliaceae -obsahuje 0,5-2% kofenu, teobromn, teofyln, iastone viazan na trielsoviny, silicu a kyselinu chlorognov -pouva sa na prpravu osvieujcich a povzbudzujcich npojov Guarana, Paullinia cupana, Sapindaceae -obsahuje 3-6% kofenu, katechnov triesloviny -pouva sa ako stimulans a na prpravu osvieujcich npojov V SL 4 s: Coffeinum Coffeinum cum natrio benzoico Theobrominum Natrium theobromino-salicylicum Theophyllinum V SL1 s: Coffeinum Coffeinum monohydricum Theobrominum Theophyllinum

SYNTZA PURNOVCH DERIVTOV:

66

2. ostatn centrlne analeptik


gfor (camphora) SL 4: Camphora officinarum, Cinnamomum camphora, Lauraceae Pouitie ako antiseptikum a derivans vonkajch antireumatk vo forme intramuskulrnych olejovch injekci ako centrlne analeptikum a tonikum lobeln Lobeliae herba, Lobelia inflata, Lobeliaceae -obsahuje 2,6-disubstituovan piperidnov alkaloidy, predovetkm (-)-lobeln Pouitie: expektorans pri bronchilnej astme, bronchitdach, iernom kali, (prpravok ANTASTHMAN tbl.) stimulans dychovho centra, ale pre vedajie inky sa dnes nepouva sas prpravkov na odvykanie od fajenia (jeho inky sa aduj s nikotnom)

COCH2

CH3 OH N CH2CH L OBEL IN

strychnn SL 4: Strychni semen, Strychnos nux-vomica, Strycnos toxifera, Loganiaceae Tinctura strychni Strychninium nitricum -obsahuje indolov alkaloidy- strychnn a brucn, horiny a olej

ST RY CHNIN E N A D F B N G C O O

M: antagonista inhibinho neurotransmitera glycnu, ktor je najdleitejm neurotransmiterom na motoneurnoch a interneurnoch miechy selektvne blokovanie presynaptickej inhibcie -krov jed, zvyuje reflexn drdivos (drdi miechu). Po jeho podan dochdza k zostreniu zrakovho a sluchovho vnmania a reflexne zvenmu svalovmu naptiu, nasleduj nekoordinovan klonick ke na sebemen podnet. Smr nastva udusenm po ochrnut dychovho svalstva pri plnom vedom. -strychnnov ke antagonizuje terov narkza a i.v. podan barbiturty Pouitie: -v minulosti sa pouval na diagnostiku prietoku kovch l a pri otrave myorelaxanciami -pouva sa pri elestoch, zrakovch poruchch, nedostatonosti hlasiviek a na zlepenie vnmania u niektorch sluchovch a zrakovch porch -adjuvans s laxanciami pri aktnych zpchach -pre hork chu sa pouva ako amarum a roborans na zvenie chuti do jedla -zvyuje tonus svalstva, povzbudzuje dchanie, krvn obeh, mono ho poui ako antidtum pri otrave hypnotikami (dnes sa za tmto elom nepouva) pikrotoxn Anamirta cocculus - antagonista inhibine psobiaceho GABA na receptorovom komplexe spriahnutom s Clkanlmi (prejavuje sa to kmi) 67

-bez praktickho vyuitia

A N T I H Y P E R T E N Z V A (C02)
CYNT (moxonidin), ENAP (enalapril) ALVISAN Neo (pozri farmakognziu)

1.

Farmakolgia

Antihypertenzva s ltky pouvan na liebu vysokho krvnho tlaku hypertenzie. Je to chorobn stav, ktor sa uplatuje ako nezvisl rizikov inite pri : 1. vzniku pokodenia orgnov resp. systmov (mozog, obliky, KVS) 2. zvanch nhlych prhodch (hypertenzn krza, mozgov krvcanie, disekujca aneuryzma). O hypertenzii hovorme, ak s hodnoty KT trvalo 140/90 mmHg. Trp ou 10 15% obyvatestva, pri naroden je KT nzky potom sa zvyuje. Arterilny TK zvis od : 1. mnostva krvi vypudenej jednou srdcovou kontrakciou, o zvis na ponuke venznej krvi 2. prekky odtoku krvi priemer lmenu cievy (perifrny odpor, zen artrie) Pri hypertenzii sa uplatuj zmeny tchto 2 faktorov.

Zvanos hypertenzie :
Poda WHO: Systolick TK (mm Hg) Optimlna hodnota TK < 120 Normlna hodnota TK 120 - 129 Vyia normlna hodnota TK 130 - 139 Artriov hypertenzia: 1. stupe mierna AH 140 159 2. stupe stredne ak AH 160 179 3. stupe ak AH 180 Izolovan systolick AH 140 Poda diastolickho TK: 90 104 mm Hg (12,0 13,9 KPa) mierna 105 114 mm Hg (14,0 15,2 KPa) stredne ak 115 mm Hg (15,3 KPa) ak Diastolick TK (mm Hg) < 80 80 - 84 85 89 90 99 100 - 109 110 < 90

Triedenie hypertenzie:
1. Primrna esencilna A v 95 %, nem zistiten prinu, je multifaktorilna genetick, vyivovacie, metabolick faktory a faktory ivotnho prostredia. 2. Sekundrna Je vyvolan pecifickou prinou - choroba (feochromocytm, renovaskulrne ochorenie) - niektor lieky (sympatomimetik, IMAO) - tehotenstvo (pouva sa dihydralazn, 1 sympatomimetokum, metyldopa) 68

- me by renlna, endokrinn, nerognna Poda mnostva a intenzity subjektvnych a objektvnych prznakov sa H del poda WHO: 1. TDIUM - bez znmok zmien srdca a ciev - potenie, zl spnok, boles hlavy, zl sstredenos (idelne je ju tu zachyti) 2. TDIUM - prejavy hypertrofie a hyperplzie KVS apartu (hypertrofia avej komory, zmeny na onom pozad angiopatia a angiosklerza, v moi mu by bielkoviny a erytrocyty) 3. TDIUM - prejavy orgnovch komplikci ( znen funkcia obliiek, zlyhva av komora dunos pri nmahe neskr aj v pokoji, na onom pozad vrazn zmeny, cerebrlne zmeny)

Terapia
Prevencia a terapia H m lohy: 1. zabrni vzostupu TK poas starnutia 2. zni exsistujcu prevalenciu H 3. zvi informovanos o H a jej detekciu 4. zlepi kontrolu H 5. zni KVS rizik 6. zni etnick, ekonomick a regionlne rozdiely pri H 7. zlepi prstup k liebe 8. rozri spoloensk programy Nefarmakologick terapia: 1. redukcia telesnej hmotnosti 2. redukcia prvodu sodka do 5 6g za de 3. znenie prvodu alkoholu na 30g za de a menej 4. zvenie aerbnej zae 5. obmedzi fajenie (rizikov faktor aterosklerzy) 6. obmedzi lieky podporujce zadriavanie Na a vody (NSA, kortikoidy, steroidn antikoncepcia) inn lieba predi ivot a o 10 rokov.

Delenie antihypertenzv:
Antihypertenzva u ns na trhu: 1. Hypovolemick diuretik (chlortalidon, indapamid, tiazid, furosemid, torasemid) - klium etriace (amilorid, spironolakton, triamteren) 2. Adrenergn inhibtory perifrne (guanetidn, rezerpn) centrlne (klonidn, guanfacn, metyldopa) receptorov (doxazasin, prazosin, terazosin) receptorov (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol) kombinovan (labetalol, karvedilol) 69

Ltky s priamym psobenm na cievy - dihydralazn, endralazn, minoxidil, nitroprusid sodn hl. pri hypertenznej krze. Lieiv blokujce sekrciu rennu klonidn, bloktory, metyldopa. Priama inhibcia rennu pepstatn. Antagonisty imidazolnovch receptorov moxonidin, rilmenidin M : selektvna vzba na imidazolnov receptory znenie sympatomimetickej aktivity znenie plazmatickej koncentrcie noradrenalnu a zn. perifrnej rezistencie, tie zniuj plazmatick rennov aktivitu. Psobenie na imidazolnov receptory vyvol inok ako 2 sympatomimetik. 6 hlavnch tried antihypertenzv:

1. Diuretik 2. bloktory 3. Bloktory kalciovho kanla 4. ACE inhibtory 5. Bloktory receptora pre angiotenzn II 6. - bloktory 1. Diuretik
S to lieky 1. lnie. Poda klinickch tdi zniuj kardiovaskulrnu, ako i celkov morbiditu a mortalitu. Podvaj sa nzke dvky 6,25-12,5 mg/de, maximlne 25mg(hydrochlortiazid)/de. N.. : - hypokalimia, arytmie - hyperurikmia - porucha glukzovej tolerancie - impotencia pri dvkach do 25 mg s zriedkav KI : dna, gravidita Ak skombinujeme tiazidy s klium etriacimi diuretikami resp. s ACEI eliminujeme riziko hypokalimie. Delenie : - tiazidov hydrochlortiazid (HYDROCHLORTIAZID LIVA), chlortalidon (URANDIL) - klium etriace spironolakton (ALDACTONE, VEROSPIRON), amilorid (AMICLARAN) - diuretik s vazodilatanm inkom metipamid (HYPOTILIN), indapamid (TERTENSIF) - kukov furosemid (FURON, FUROSEMID-SLOVAKOFARMA)

2.

bloktory

Klinick tdie preukzali znenie KVS rizika hl. u pacientov po IM lieky 1. lnie. M bloktorov : 1. zn. mintovho objemu (neg. ino, chrono, dromotropn efekt) 2. zn. uvoovania rennu 3. centrlny mechanizmus 4. stimulcia tvorby vazodilatanch prostaglandnov (NSA zni. ich inok) 5. nemaj vplyv na cievu 70

6. inhibuj perifrnu sympatomimetick aktivitu I hl. u : - mladch pacientov so sympatomimetickou aktivitou - u pacientov s hyperkinetickou cirkulciou - u hypertonikov pod vplyvom psychickch stresov - u starch pacientov s ICHS, najm po IM Pln inok nastupuje za 2-3 tdne. N.. : - bradykardia - perif. vazokonstrikcia (syndrm studench konatn) - bronchospazmus - maskovanie prznakov hypoglykmie - nava, ospalos IT : verapamil, diltiazem (bradykardia) KI : bronchilna astma, chronick bronchitda, snusov bradykardia, spastick angina pectoris, Raynaudov syndrm ! BB bez ISA (vntorn sympatomimetick aktivita) vysadzova postupne, pretoe hroz rebound fenomn. Delenie : neselektvne bez ISA - metipranolol (TRIMEPRENOL) - propanolol (URANDIL) - nadolol - timolol - sotalol -neselektvne s ISA - pindolol (VISKEN) - bopindolol (SANDONORM) - alprenolol - oxprenolol - kardioselektvne bez ISA - atenolol (ATENOBENE, TENORMIN) - metoprolol (BETALOC, EGILOC, VASOCARDIN) - bisoprolol (CONCOR) - betaxolol (LOKREN) - kardioselektvne s ISA - acebutolol (SECTRAL) - celiprolol (CELECTOL) + 2 mimetick . (vazodil.) - s -lytickm inkom (vazodilatan) - labetalol (CORETON) - carvedilol (DILATREND)

3.

Bloktory kalciovho kanla

Prednos m 2. a 3. genercia, pretoe sa vyznauj vyou cievnou selektivitou a protrahovanm psobenm. I hl. u : - diabetikov 71

- pacientov so sklonom k bronchospazmu - aktvnych portovcov s hypertenziou - starch pacientov s izol. syst. hypertenziou (DHP) - pri ICH dolnch konatn, pri bradykardii (DHP) N.. : - tachykardia - nvaly tepla so zaervenanm (flusching) - opuch lenkov - pri verapamile zpcha KI : srdcov zlyhanie, kardiognny ok, (verapemil a diltiazem pri bradykardii a A-V blokde vyieho stupa) Nedostatone retardovan nifedipn (vetky formy okrem GITS ) nie je vhodn pre terapiu hypertenzie. IT : na rovni distribcie verapamil a diltiazem zvyuj hl. digoxnu (vytesnenie z vzby na plazmatick bielkoviny) na rovni metabolizmu (CYP3A4) DHP sa metabolizuj cez CYP3A4 - u v reve ! (felodipn a 70%) - interakcia s imidazolovmi antimykotikami - interakcia s grepovm dsom (a 24h) - verapamil a diltiazem inhibuj CYP3A4 - interakcia s fibrtmi, statnmi (lova-, simva-), antihistaminikami, cisapridomzvenie hladn tchto lieiv ! Delenie 1. genercia - verapamil (retard. formy, ISOPTIN, VEROGALDIN) - diltiazem (DIACORDIN Retard, BILOCALCIN Retard) - nifedipn (nevhodn aj v retard f. okrem GITS, CORDOPIN retard URANDIL)

2. genercia - nisoldipn (SYSCOR) - nitredipn (LUSOPRESS, UNIPRESS) - isradipn (retard. f., LOMIR) - felodipn (PLENDIL) 3. genercia - amolodipn (NORVASC) - lacidipn (LACIPIL)

4.

ACE inhibtory (ACEI)

Klinick tdie potrvdili znenie morbidity a mortality u pacientov so srdcovm zlyhanm a spomalenie rozvoja diabetickej nefropatie , najm u pacientov s proteinriou. Vyznauj sa komplexnm M.. so sympatomimetikovej aktivity, sekrcie aldosternu a regresiou srdcovej a cievnej hypertrofie. Inhibuj premenu angiotenznu 1 na angiotenzn 2 a tm zabrauj vzniku vazokonstrikcie a zvenmu uvoovaniu aldosternu. Pln inok nastva a za 3-4 tdne. I hl. u : - pacientov s prejavmi chronickho srdcovho zlyhania (aj po aktnom IM) 72

- diabetikov (najm s protenriou) - pacientov s hypertrofiou avej komory - pri ach formch hypertenzie, najm pri rezistencii na in liebu N.. - such kae (najbenej cca 10%) - vraznejia hypotenzia (hl. na zaiatku lieby al. pri sasnej liebe diuretikami) - hyperkalimia (hl. u pacientov s renl. insuficienciou pri sasnej suplementcii klia resp. liebe klium etriacimi diuretikami) - angioedm = opuch jazyka, pier, nosa, st, hrdla, larynxu (zriedkav, ale ivot ohrozujci) IT : NSA (. ACEI) Ltium ( clearence Li riziko intox.) Imipramin. Antidepresva ( . ACEI - OSH) Treba dva pozor na hladiny draslka a kreatinnu. KI : gravidita, kojenie, hyperkalimia, angioneurotick edm v anamnze, bilaterlna stenza a. renalis, mitrlna a aortlna insuficiencia Delenie : - priamo inkujce - kaptopril (s SH skupinou, TENZIOMIN, CAPOTEN) - lisinopril (bez SH skupiny, PRINIVIL) - nepriamo inkujce (bez SH skupiny) - enalapril (ENAP, EDNYT, RENITEC) - quinapril (ACCUPRO) - perindopril (PRESTARIUM) - ramipril (TRITACE) - moexipril (MOEX) - trandolapril (GOPTEN) - fosinopril (MONOPRIL) - spirapril (RENPRES)

5.

Bloktory receptora pre angiotenzn II

Maj menej N.. ako ACEI. I hl. u pacientov, ktorm zaber lieba ACEI, ale pacienti ju neznaj pre vedajie inky ACEI. N.. - zriedkavejie ako pri ACEI - hypotenzia po 1. dvke - hyperkalimia IT : klium etriace diuretik, ltium, indometacn KI : ako ACEI - gravidita, kojenie, hyperkalimia, angioneurotick edm v anamnze, bilaterlna stenza a. renalis, mitrlna a aortlna insuficiencia. Zstupcovia - losartan (COZAAR) - valsartan (DIOVAN) 73

- irbesartan (APROVEL) - kandesartan (ATACAND) - telmisartan (MICARDIS)

6.

- bloktory

inok na KVS riziko u pacientov sa zatia nepotvrdil. I hl. u - stredne akej vraznej rezistentnej hypertenzii - bengnej hyperplzii prostaty - zvenej hladine lipidov Dva sa niia inicilna dvka na noc, je vhodn mera TK aj v stoji. N.. - zriedkavejie ako pri ACEI - prudk pokles TK po prvej dvke - ortostatick hypotenzia (hl. u starch pacientov) - nava, palpitcie, poruchy spnku. Opuchy IT NSA (IND - .) KI chlopov srdcov chyby Zstupcovia - prazosn (DEPRAZOLIN, MINIPRESS) - tetrazosn (HYTRIN, KORNAM) - doxazosn (CARDURA) - urapidil (EBRANTIL) Idelne antihypertenzvum : 1. pokles TK pozvon, nie prudk a intenzvny 2. dka inku 12 14 hodn 3. monos podva perorlne 4. nem zaaova srdce a vyvolva tachykardiu 5. nem vyvolva nvyk 6. nem neiadce inky a nezhoruje pracovn vkonnos, nezniuje kvalitu ivota 7. me sa podva dlhodobo 8. m primeran cenu 9. nem vznikn rebound fenomn - nvratov reakcia po vynechan lieku O pouit antihypertenzv vo veterinrnej farmakolgii som ni nenala, pouvaj sa vak vazodilatanci (nitrity, dipyridamol), diuretik, napr. psom sa dva kombincia furosemid+enalapril.

74

2. Farmaceutick chmia
Antihypertenzva lieiv, ktor znouj patologicky zven krvn tlak (hypertenziu trvalo prekrauje hranicu 21,3/12,7 kPa, 160/95 Torr inde sa uvdza 140/90 mm Hg ). Mono ich tie deli na priame (psobia priamo na hladk svalstvo ciev) - nepriame ( psobia centrlne alebo perifrne cez prslun meditory a receptorov miesta - rzne typy antiadrenergk a ganglioplegik, ovplyvuj R-A-A-S systm, zvyuj diurzu diuretik)

1. Prrodn ltky
Nmeov alkaloidy (dihydroergoristin) maj alfa-adrenolytick inky (dihydroergokristin asto sa kombinuje s rezerpnom a diuretikami). Rauwolfiov alkaloidy (reserpin) V : 1. pre inok nie je metoxyskupina v polhe 11 rezerpnu nevyhnutn (inn je aj 11demetoxyrezerpn deserpidin a 10-metoxydeserpidin metoserpidin) 2. metylcia, alebo alkylcia dusku v polohe 1, kvarternizcia dusku chinoliznovho skeletu a roztiepenie eterickej vzby v polohe 17 ru aktivitu, zmydelnenm oboch vzieb vznik kys. rezerpov, ktor je neinn 3. iba obmenou esterovej vzby v polohe 18 vznikaj derivty blzkej aktivity (prrodn rescinamin a polosyntetick sirosingopin) 4. na aktivitu m vplyv aj priestorov usporiadanie (derivty kys. izorezerpovej s neinn) Veratrov alkaloidy hypotenzn inok maj cerveratrov alkaloidy (esteralkaloidy, ich hydrolzou vnikaj jednoduch alkamny veracevin, germin, protoverin a zygadenin lia sa len potom hydroxylovch skupn na zkladnom skelete), medzi veratrov alkaloidy alej patria jerveratrov alkamny a ich glykozidy.

2. Derivty imidazolu
Maj antiadrenergn inok, patr sem klonidn, ktor je centrlne inkujce antihypertenzvum. Stimuluje hl. alfa 2 receptory. V... antihypertenzn aktivita je viazan na substitciu v o-polohe chlrom, brmom alebo metylom (klonidin, flutonidin, tolonidin), m sa brni vonej otavosti fenylu a je zablokovan monos vzniku koplanrneho usporiadania. Najvyiu aktivitu m klonidn, podobn A m aj lofexidin. Obmenou aromatickej asti pripraven tiamenidin m 1/3 A, obmenou postrannho reazca vznikli guanabenz, guanoxabenz, guanfacin, ktor truktrou ale nie mechanizmom inku pripomnaj antihypertenzva typu guanetidinu (maj tie antihypertenzn A).

3. Derivty aryletylaminu
Alfa metyldopa inhibuje dopa-dekarboxylzu.Vznikla hypotza o jej psoben, na zklade ktorej z nej vznik neinn alfa-metylnorepinefrin, teda psob ako falon neuromeditor. Neskr sa zistilo, e hypertenziu vyvolan norepinefrinom v perifrii nemono antagonizov alfa- metylnorepinefrinom. Preto prijatelnejm vysvetlenm je, e metyldopa ahko prenik cez hematoencefalick bariru a tam sa men na alfa-metylnorepinefrin, ktor stimuluje centrlne

75

alfa-receptory podobne ako klonidin. Ako lieivo nemono poui alfa-metylnorepinefrin ani norepinefrin, pretoe by nepreli hemoencefalickou barirou.

4. Derivty guanidinu
V: antihypertenzn A vykazuj v irokom trukturlnom rozsahu. Veda alkylanalgov ako je guanoktin, vzniknut ako priestorovo objemn alkyl-analg ganglioplegika mekamylamnu a jemu blzky kyanoderivt guancidin, alebo benzylguanidnov typu betanidnu, cielene pripravenho guanidnovho analga amniovho bretlia, ktor cyklizciou mu vytvra tetrahydroizochinolnov skelet (debrisochin, guanisochin), dobr antihypertenzvnu A maj aj aroxyalkylguanidny (guanoxyfen), alebo uzatvorenm do benzodioxanovch bicyjklov (guanoxan). Skrtene sa me meni na vetko. Naproti obmena samotnej truktry guanidnu neviedla k derivtom s vyou A. (najvyia A je viazan na perhydroazocnov kruh, etylnov mostk a nesubstituovan guanidnov zvyok). M: inhibtor uvoovania norepinefrinu, brnia prenos vzruchu na cieov orgn neschopnos prejs hematoencefalickou membrnou z nich rob perifrne vazodilatanci (poklesom aktivity sympatiku zniuj perifrny odpor a inkom na srdce bradykardiou zniuj mintov objem. Inde sa uvdza, e inhibuje reuptake katecholamnov zo synaptickej trbiny, dochdza k deplcii katecholamnov a stabilizcii presynaptickej membrny, ktor na akn potencil neme odpoveda uvonenm neurotransmiteru.

5. Heterocyklick derivty (azosny a in heterocykly)


V: pre A derivtov prazosn s podmienkou metoxyskupiny v pohch 6 a 7 a substituovan amino skupina v polohe 2 . inok blokda postsynaptickch alfa1 - adrenoreceptorov spsobuje znenie perifrneho odporu, vyvolva priamu relaxciu hladkho svalstva ciev. Urapidil ovplyvuje centrlne aj perifrne funkcie funkcie sympatiku (blokuje perifrne alfa receptory, zniuje neurtransmisiu na zakoneniach perifrneho sympatiku.

6. Arylaminoetanoly a aryloxyaminopropanoly (beta-lytik)


M.. (tri hypotzy) : 1. znenie perifrneho odporu ako dsledok pozvonho znenia systolickho vdaja 2. inhibcia sekrcie rennu 3. centrlne mechanizmy Kombinovan adrenolytick A labetalolu nemen nahradenie karbamoylovho zoskupenia za polrnu metylsulfinylskupinu za eventulnej substitcie fenylu postrannho reazca metoxy (sulfinanol) alebo metyldioxyskupinou (medroxalol). Zd sa, e o vyvenej alfa a beta adrenolytickej a veda polrnej substitcie v polohe 3 fenyletanolovho fragmentu spolurozhoduje substitcia bzickho duska objemnm lipofilnm aralkylom (labetalol, sulfinalol, medroxalol) alebo aryloxyarylom (amosulalol). Vzah truktry a inku aryloxyaminopropanolov : o-substitciou sa spravidla zvyuje inok, p-substitciou sa selektvne zvyuje inhibin A voi beta jedna receptorom.

76

1. pre A betaadrenolytick je 3-amino-2-propanolov reazec nevyhnutn, A ru ak je sekundrna alkoholick skupina blokovan pevnou vzbou eterovou, naproti tomu v biologickom prostred hydrolyzovan esterov vzba A nemen (bopindolol) 2. vina derivtov s sce aryoxyaminopropanoly, fenoleterov vzba nie je potrebn, A plne neru ak je nahraden napr. esterovou, karbamtovou, ketoximovou (falintolol) 3. bzick N mus by sekundrny, tercilny ru A, vysok A je tam, kde je na dusku rozvetven izopropyl, tercbutyl, aralkylsubstituent (bevantolol) 4. A uruje priestorov usporiadanie na chirlnom centre sekundrne alkoholovej skupiny, inn s S, u arylaminoetanolov R enantiomry 5. Neobmedzen monosti dva modifikcia aromatikej asti. A je zachovan ak ju tvor benznov jadro (alprenolol, metoprolol), zleniny bicyklickho alebo tricyklickho aromatickho charakteru (propanolol, nadolol), heterocyklus (pindolol), A neru ani ak sa nahrad cykloalkylom (falintolol), al. heterocyklom (timolol). 6. U fenoxyaminopropanolov A zvyuje substitcia alkylmi alebo polrnymi skupinami hl.v polohe o, p, (alprenolol,atenolol), substitcia hydrofilnm hydroxylom psob dysterapeuticky. U bicyklov a tricyklov sa takto substitcie s vnimkov metylu ukzali by nevhodn. Lia sa od seba i s nepecifickmi alebo kardioselektvnymi bloktormi a i vykazuj vntorn sympatomimetick A alebo nepecifick membrnov inok. Kardioselektivita je dan zvenm inkom na beta-1-receptory myokardu a znenou blokdou beta-2-receptorov bronchov. Vntorn sympatomimetik A (ISA) iaston stimulcia -receptorov, ktor zabezpeuje vyrovnanej pokles krvnho tlaku a srdcovej frekvencie bez vraznejch vkyvov smerom dole. Membrny stabilizujca A u zlenn s vyou lipofilitou uinkuj anesteticky a antiarytmicky. Vyuitie u glaukm, koronrna insuficiencia, hypertenzia a hyperkinetickho syndrmu (nefyziologick zvenie frekvencie a kontraktility srdca). Delenie poda prednky : A) neselektvne propanolol, nadolol, penbutolol, tertadolol, metipranolol, pindolol, bopindolol B) kardioselektvne acebutolol, celiprolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, betaxolol C) betalytik-oftalmologik betaxolol, metipranolol, timolol, levobunolol, karteolol

7. Gaglioplegika
Inhibuj transmisiu neuromeditora acetylcholnu v ganglich sympatiku a tm zniuj perifrny odpor i krvn tlak, obmedzene sa pouvaj, pretoe sasnou blokdou parasympatiku vyvolvaj vea N.. (sucho v stach, zniuj tlak v stoji).Pouvaj sa v anesteziolgii na navodenie riadenej hypotenzie a na zvldnutie hypertenznej krzy (dva sa prednos nitroprusidu).

8. Diuretika
Priamym psobenm na obliky zvyuj vyluovanie mou (pozri diuretik).

77

9. Priame antihypertenzva
Priame psobenie na hladk svalstvo ciev (potlaj vazokonstrikn podnety, ktor prichdzaj z CNS bez asti sympatiku alebo adrenergnch receptorov zniuj perifrny odpor priamym relaxciou hladkho svalstva. Veda nitroprusidu s tu hydrazinov derivty (hydralazin, dihydralazin), benzotiazidov diazoxid a piperidinopyrimdov minoxidil. V... (hydrazinov) veda der. ftalaznu (hydralazin, dihydralazin), s inn ale menej der. pyridaznu (hydrakarbazin), al. bicyklick zleniny, v ktorch truktre je zachovan uveden zoskupenie (endralazin). Hydrazinosubstituovan pyridny, chinolny al. izochinolny s prakticky neinn. Pre . je dleit hydraznov skupina nsubstituovan al. len tak blokovan, aby sa v organizme metabolicky tiepila (todralazin, budralazin). U hydralaznu A vrazne nemen nhrada vodka heterocyklu v polohe 4 druhou hydrazinoskupinou, al. krtkym alkylom, hl. metylom, ktor me by substituovan duskatm heterocyklom (pikodralazin). U endralazinu sa okrem vonej hydrazinoskupiny a nesubstituovanho pyrido/4,3-c/pyridaznovho bicyklu sa ukzalo nevyhnutn potlaenie bzicity duska nakondenzovanho piperidnu substitciou acylom al. alkoxykarbonylom, najvhodnejia je kys. benzoov (endralazin). N : kardiostimulcia, uvoovanie rennu a s nm spojen zadriavanie vody (doporuuje sa sasn podanie beta-lytk al. diuretk). Delenie poda prednky : A) hydrazny - endralazn

B) aktivtory draslkovch kanlov minoxidil, nikorandil, nitroprusid sodn 10. Ltky nteragujce s renn-angiotenznovm systmom
Enzm renn je oblikami vyluovan ako reakcia na znen tlak na znen vyluovanie ntria a zven vyluovanie draslka, tie na podnet stimulcie beta-adrenergnch receptorov. Renn tiepi plazmatick tetradekapeptid angiotenzinogn na dekapeptid angiotenzn I tento neaktvny prohormn je tiepen angiotenzn-konvertujcim enzmom (peptidyl-dipeptidza) na angiotenzin II, ktor je najsilnejou vazokonstriknou ltkou vyvolva vazokonstrikciu a spolu s jeho derivtom angiotenznom III stimuluje v oblikch sekrciu aldosternu (spsobuje vstrebvanie vody a sodka). ACE tie tiepi vazodilatane inn peptidick kinny, z nich najdleitej je nonapeptid bradykinn na neaktvne fragmenty.

A) inhibtory rennu (beta-lytik, napr.propranolol, enalkiren) B) antagonisti angiotenznu II


Saralazin, jeho . sa me prejavi len pri zenej hladine ang. II-o je asi len v 20% prpadov, preto sa pouva ako diagnostikum angiotenznom II podmienench hypertenzi, V...losartan...-zklad molekuly tvor bzick tetrazolov a lipofiln bifenylmetnov zoskupenie, ktor rozpoznva vlastn truktru AT1 receptora, vhodn je vek lipofiln substituent Cl, tetrametylnov kruh a druh krat alkyl na imidazolovom jadre. Karboxylov alebo karbonylov skupina interaguje s bzickou asou receptora a zabezpeuje inn a dlhotrvajci antagonizmus.

C) inhibtory angiotenzn konvertujceho enzmu

78

Psobia ako falon substrt pre ACE namiesto ang. I ktor je zloen z L-aminokyseln, preto je dleit konfigurcia asymetrickch uhlkov SSS u enalaprilu).

D) dulne ACE/NEP ihibtory


NEP-neurlna endopeptidza enzm zodpovedn za degradciu atrilneho natriuretickho peptidu ANP potencuje vyluovanie sodka oblikami a teda zvyuje diurzu, po zablokovan NEP dulnym inhibtorom nedochdza k degranulcii ANP, vyluuje sa vie mnostvo mou, poklesne objem extracelulrnej tekutiny-krvi a tm djde k podstatnejiemu poklesu tlaku krvi ako pri podan obyajnho ACE inhibtora.

11.BVK bloktory vpnikovch kanlov


Proces kontrakcie svalovch buniek je riaden inmi vpnika, ktor sa sem dostvaj cez pecilne kanly. Znenie vstupu tchto inov do cytoplazmy zblokovanm tchto kanlov sa prejav znenou kontraktilitou a poklesom kyslka v myokarde za sasnho znenia koronrneho cievneho odporu (rozrenie koronrnych ciev). Pouvaj sa ako koronrne vazodilatanci pri angne pectoris, antihypertenzva a natiarytmik.

A) Fenylalkylamny cinnarizin, flunarizin, verapamil, prenylamn B)Dihydropyridny nitredipin, nimodipin, amlodipin, felodipin, lacidipin (m
preden .) V... nifedipnov : 1. vysok A je viazan na nesubstituovan dihydropyridnov dusk, prtomnos 2 alkylov (najlepie metylov) v polohch 2 a 6, esterovch vzieb v polohch 3 a 5 a fenylu v polohe 4 (jeho nhrada inm arylom al. heterocyklom je mon, nie vak vhodnejia). 2. A zvyuje substitcia fenylu v o- al. m- polohe elektronegatvnymi skupinami (nitro, halogn, kyano, triflrmetylskupina), pre ktorch objem je aromatick substituent v polohe 4 nten prednostne zaujma priestorov usporiadanie kolmo voi heterocyklu (prenesenie elektronegatvnych substituentov do polohy 4 fenylu inok zniuje al. ru). 3. Znan variabilitu umouje modifikcia alkoholickch ast esterovch vzieb ak s alkoholy rzne, zpravidla sa A zvyuje (nisoldipn), inokedy dochdza k jej posunutiu napr. zvenm antihypertenznho (nitredipin, felodipin) al. cerebrlne vazodilatanho inku (nikardipin, nimodipin).

C)Benzotiazepny diltiazem

Inak mono antihypertenzva deli na :


1. Lieiv interferujce systmom

s -

adrenergnm

alebo

serotonnovm

Alkaloidy der. imidazolnu der. chinazolnu-azosny a in heterocykly - prazosin,metazosin... - ltky s kombinovanm inkom- urapidil, ketanserin ltky s prevane centrlnym antihypertenznm inkom - der. aryletylamnu-metyldopa 79

- der. imidazolnu-klonidn - in truktry-guanfacin nepriame antiadrenergik - der. guanidnu

2. Betabloktory 3. Diuretik 4. Vazodilattory


der. ftalaznu - hydralazn, aendralazn in zleniny - minoxidil, diazoxid, nitroprusid sodn

5. Bloktory kalciovch kanlov


Der. 1,4-dihydropyridnu - 1. genercia dihydropyridnov - nifedipin, nimodipin - 2. genercia dihydropyridov - amlodipin, feodipin, isradipin, lacidipin, niteredipin der. fenylalkamnovho typu - verapamil, galopamil benzotiazepny - diltiazem

6. Ltky interferujce s renn-angiotenznovm systmom


ACE inhibtory - skupina kaptoprilu - kaptopril - hydrofiln ltky - lysinopril - proltky enalapril, perindopril, ramipril Dulne ACE/NEP inhibtory - chinalapril, cilazapril, omalaprilt Antagonisti angiotenznu II - losartan, irbesartan, valsartan, cilexetil, kandesartan

3. Farmakognzia
ALVISAN Neo zloenie : Visci albi herba (imelov va) Hyperici herba (ubovnkov va) Crataegi folium cum flore (hlohov list s kvetom) Crataegi fructus (hlohov plod) Equiseti herba (praslikov va) Melissae herba (medovkov va) Menthae piperitae herba (va mty piepornej) Matricariae flos (rumanekov kvet) Pouitie antihypertenzvum, antisklerotikum a sedatvum. POUVAN DROGY : 1. Rauwolfiae radix Rauwolfia serpentina, Apocynaceae

80

Hlavnmi obsahovmi ltkami s alkaloidy (1 2,5 %), viac ako 50 raubazn, rezerpn, yohimbn, ajmalicn, ajmaln, sarpagn +serpentn, rescinamn, komplex alkaloidov rauwolfie, Radix rauwolfie pulvis Ide o indolov alkaloidy (odvoden od tryptofnu - karbolnov typ, zloen indolov alkaloidy - yohimbnov typ/logannov/gencopikrnov), ktor mono chemicky rozdeli: 1. slabo bzick tercilne indolov bzy (rezerpn, rescinamn, deserpidn, pseudorezerpn, raunescn, johimbn, ajmlicn) 2. tercirne indolov bzy strednej bzicity (ajmaln, izoajmaln, rauwolfinn bez . na CNS) 3. siln kvartrne bzy (serpentn, serpentinn, alstonn) Hlavnm alkaloidom je rezerpn siln hypotenzvum a neuroleptikum, nepsob narkoticky (CRYSTEPIN drg., RAUVASAN drg.). Sympatolyticky psobia johimbn a sarpagn, ktor zniuj TK rozirovan perifrnych ciev. Ajmaln m slab hypotonick inok, psob ako antiarytmikum.

2. Veratri albi radix Veratrum album, Liliaceae (kore kchavice bielej) (SL 4) 1,5% alkaloidov steroidnch (C-nor-D-homosteroidn, maj 1-8 hydroxylovch skupn, ktor mu by von, alkamny, alebo viazan s kyselinami, estermi, prp. glukzou) hl. 1. estery protovernu (protoveratrn A a B) 2. estery germnu (germidn, germitrn, neogermitrn) 3. alkamny (jervn, veratramn, veracintn,verarn, veralkamn) 4.glykoalkaloidy (pseudojervn, glukoveracintn) Tinctura veratri albi (sl 4) - antiparazitikum, droga bola pvodne insekticdum, tinktra sa pouva vo veterine ako zloka stomachk a diuretk. Potom sa zistili je hypotenzvne a sedatvne inky, hl. esterovch alkaloidov protovernu. innos je mern stupu esterifikcie, glykolalkaloidy a alkamny s slabo inn. Podobne ako akonitn, alkaloidy ochruj senzitvne nervov zakonenia a mu psobi loklne pri neuralgich. Proteveratrn (zmes proteveratrnu A a B) psob silne hypotenzvne, ale m mal mal terapeutick rku. 3. Crataegi flos, Folium crataegi cum flore (sl 4) Crataegus levigata, rosaceae (SL 4) Obsahuje hlavne : 1. flavonoidy (kvercetnov a apigennov - rutn, hyperozid, C-glykozid vitexn) 2. triterpnov kyseliny (kys. oleanov+krategolov+ursolov = kys. krategov) + dimrov proantokyanidny, (-)-epikatachn Roziruje koronrne cievy, zniuje TK, psob ako mierne srdcov tonikum, upravuje srdcov rytmus. Pouvaj sa ke ete netreba kardioglykozidy. Extrakt je sasou sedatv a spazmolytk. OXYCARD tbl., NOVO-PASSIT sol.

81

4.Visci herba viscum album, Loranthaceae (Imelo biele) Obsahuje : 1. peptidy/glykopeptidy viskotoxny (zmes polypeptidov zo 46 AMK, visktoxn A2,3,B- toxick proteny) - lektny (glykoproteny/fytohemaglutinny/toxalbumny napr. viskumn antineoplastik) 2. triterpny (kys.olenov) 3. polysacharidy, biognne amny 4. flavonoidy (hl. der. kvercetnu) 5. kys.- aminomaslov Viskotoxny s per. os. neinn, parenterlne zniuj TK, s vak drdiv a toxick, vo vych dvkach vyvolvaj nekrzy. Ako hypotenzva v ajovinch psobia hl. skpina 4. a 5. 5. Alii sativi bulbus Alium sativum, Liliaceae (Cesnak siaty) Antihypertenzne tu s inn peptidy obsahujce v molekule sru. Cesnak tie obsahuje vitamny (vit. C, tiamn, axeroftol, nikotnamid) Silica tvor 0,01-0,4%. inkuje hl na GIT antibakterilne, spazmolyticy, karminatvne, antimykoticky a anthelminticky.

6. Andromedotoxn Andromeda sp., Rhododendron sp. 7. Oleae folium - Olea europaea, Oleaceae (olivov list) Obsahuje hl. 1. iridoidn horiny gentiannov typ(oleoeuropn) 2. pseudosaponn, aleozid, choln, organick kys., flavonoidy Hypotenzne psob hl. oleoeuropn. 8. Ergokrystn a jeho DH-derivt zo Secale cornutum - Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Obsahuje asi 50 alkaloidov: 1. klavny terapeuticky sa nepouvaj 2. jednoduch amidy kys. lysergovej (ergometrn, -hydroxyetylamid- na vrobu kys. lyzergovej) 3. peptidov alkaloidy derivty kys. lyzergovej, na ktor sa viae tricyklick tripeptid ergotamnov skupina (ergotamn, ergozn) ergotoxnov skupina (ergokristn, ergokryptn, ergokornn) ergostnov skupina (ergostn) jednoduch amidy ergometrnov skupina (ergometrn) Ergometrn uterotonikum, ergotamn uterotonikum, antikonstringens, antiserotonikum, -lytikum. Ergotoxnov alkaloidy spazmolytik, antihypertenzva pri poruchch a ochoreniach perifrnych a mozgovch ciev, pou. sa v geriatrii.Kys. lyzergov je neinn, ale jej dietylamid je psychomimetikum.

82

N04-ANTIPARKINSONIK
DEFINCIA: Antiparkinsonik s lieiv v terapii motorickch porch, hlavne Parkinsonovej choroby a Parkinsonovho syndrmu. Parkinsonova choroba je neurologick ochorenie spojen s deficitom dopamnu v tzv. nigro-striatovom systme. -degeneratvne ochorenie extrapyramidlneho systmu strednho nervstva Prejavy PCH: kudov tras (tremor) svalov stuhnutos (rigidita) znen hybnos (bradykinza a akinza) zven svalov tonus mimick strnulos (na tvri) slinenie, potenie depresia (pokodenie emotvnych funkci) tich monotnna re ohnut dranie tela, typick chdza Priny nedostatku dopamnu: genetick, trauma, zpal, ischmia, intoxikcia Parkinsonov syndrm sa prejavuje prznakmi parkinsonovej choroby v dsledku: -inho ochorenia (hlavne neurodegeneratvneho) -intoxikcie chemickmi ltkami (CO, MPTP- N-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) -vskytu NL (incizvne neuroleptik) Je hypertonicko-hypokinetickm syndrmom. Po odstrnen priny by mali prznaky PCH zanikn.

ETIOPATOGENZA: -nie je plne vyjasnen Dochdza k predasnmu odumretiu tiel dopamnovch neurnov v substantia nigra (pravdepodobne v dsledku nadmernho psobenia vonch kyslkovch radiklov), nsledkom oho sa v ich axnoch koniacich v corpus striatum zniuje mnostvo dopamnu. Tm sa zniuje obsadzovanie inhibinch postsynaptickch D2 receptorov dopamnom, zni sa inhibin vplyv dopamnu na GABA-neurny. Naru sa rovnovha medzi cholinergnou stimulciou a dopaminergnou inhibciou GABA-neurnov. Nastva hyperaktivita cholinergnch neurnov. Prevldajca cholinergn stimulcia GABA-neurnov spsobuje zven inhibciu extrapyramdovch motorickch drh- vznikaj typick prznaky PCH.

DELENIE ANTIPARKINSONK Z FARMAKOLOGICKHO HADISKA:


Parkinsonova choroba sa ned vyliei, len spomali jej progresia.

83

Cieom terapie je: zvi obsah dopamnu v striatu (dopaminergikami) alebo utlmi nadmern cholinergn stimulciu (anticholinergikami) Antiparkinsonik meme rozdeli: 1.DOPAMINERGIK-psobia na akinzu a rigiditu A, zvyuj mnostvo dopamnu -dodanm exognne- prekurzor dopamnu: LEVODOPA [MADOPAR, NAKOM, ISICOM] -zvenm uvoovania dopamnu: AMANTADN [PK-MERZ] -znenm metabolizmu dopamnu- inhibtor MAO B: SELEGILN [JUMEX, SELEGIL] inhibtory COMT: TOLKAPON [TASMAR] ENTEKAPON B, agonisty D2 receptorov: BROMOKRIPTIN [PARLODEL] LISURID TERGURID PERGOLID ROPINIROL [REQUIP] 2.ANTICHOLINERGIK-psobia na tras -bloktory acetylcholnovch M1 (N) receptorov A, klasick anticholinergik: TRIHEXFENIDYL BIPERIDEN [AKINETON] PROCYKLIDIN B, anticholinergik- antihistaminik: DIETAZN ORFENADRIN

JUMEX- obsahuje selegilin hydrochloridum - pouva sa v poiatonch tdich PCH a PS v monoterapii, neskr v kombincii s levodopou, pouva sa aj na symptomatick liebu Alzheimerovej choroby

DELENIE ANTIPARKINSONK Z CHEMICKHO HADISKA:


1. DOPAMINERGN ANTIPARKINSONIK A, NEPRIAMO PSOBIACE
Levodopa (dihydroxyfenylalann) -prekurzor neurotransmiterov dopamnu a noradrenalnu -prenik dobre hematoencefalickou barirou (na rozdiel od dopamnu) -vstrebva s z GITu sek. aktvnym transportom pre aminokyseliny -v cirkulcii sa L-DOPA men na dopamn pomocou DOPA-dekarboxylzy

84

-dopamn na perifrri spsobuje neiadce inky => pouitie L-DOPY v kombincii s perifrnymi inhibtormi DOPA-dekarboxylzy, ktor neprechdzaj cez HEB: KARBIDOPA karbidopa:Ldopa (1:4,1:10) [NACOM, ISICOM] BENSERAZID benserazid:Ldopa (1:4) [MADOPAR] Tmito kombinciami sa znia dvky levodopy a kles mnostvo neiadcich inkov. Karbidopa a benserazid sa samostatne nepouvaj. -liek voby pokroilho parkinsonizmu, najinnejie lieivo -po dlhie trvajcej liebe sa zniuje inok INKY: -na vetky prznaky, ale hlavne na akinzu, tras ovplyvuje menej -zlepenie celkovej funknej schopnosti pacienta, upravuj sa poruchy vrazu, rei, psma, zlepuje sa zujem pacienta o seba a okolie NEIADCE INKY: -perifrne (spsoben dopamnom na perifrii) -GIT- nauzea, zvracanie, obstipcia -KVS- dysrytmie, extrasystoly, palpitcie -centrlne- psychick poruchy (eufria, depresia, nekud, zmetenos, halucincie) KONTRAINDIKCIE: inhibitory MAO (s vnimkou selegilnu) sympatomimetik vitamin B6 (kofaktor DOPA-dekarboxylzy) PROBLMY: -neskor (tardvne) dyskinzy: dystnia, mimovon pohyby -fluktucia odpovede: on-off effect (nepredv.), wearing-off effect (predv.) POZOR! Nevysadzova nhle

Karbidopa
Met: -oxidatvne odbravanie na postrannom reazci za vzniku kys. -metyl-3(3-,4-dihydroxyfenyl) propinovej a jeho 3-metoxyfenyl derivtu -aromatick dehydroxylcia

Levodopa
OH OH

CH 2 CH NH 3 + CO O-

85

Benserazid
OH HO HO NH2 CH2 NHNH COCHCH2OH

-zvyuje uvoovanie dopamnu z neurnov v CNS, aktivuje biosyntzu, inhibuje proces ukladania -odstrauje rigiditu aj tras, ale hlavne akinzu N H2 -vznik naho tolerancia, preto sa nepouva v monoterapii -potencuje inok levodopy KI: neuroleptik, epilepsia N: ortostatick hypotenzia, poruchy GITu Metabolizmus: vyluuje sa nezmen Selegilin (syn. DEPRENYL) -selektvny ireverzibiln inhibitor MAO B- brni rozkladu dopamnu, inhibuje sptn rezorpciu dopamnu a tm blokuje presynaptick dopaminergn receptory, m sa zvyuje koncentrcia a predluje sa inok dopamnu v synaptickej trbine -neuroprotektvny inok- zniuje mnostvo vonch kyslkovch radiklov pokodzujcich dopaminergn neurny -liek voby v poiatonch tdich PCH -vhodn v kombincii s levodopou- predluje jej inok, potencuje jej antikinetick inok, o umouje zni dvky levodopy -mono ho poui aj v monoterapii -m aj antikinetick a antidepresvny inok N: dyskinza (porucha vonch pohybov), agitovanos, zmetenos, nespavos Met: oxidatvna dezalkylcia za vniku metamfetaminu, amfetaminu
CH2CH N CH2C CH CH3 CH3

Amantadin

-reverzibilne, pecificky a hlavne perifrne psobiaci inhibtor COMT (COMT rozklad katecholminy a levodopu) -predluje a zosiluje inok levodopy -v GIT tvor chelty so zleninami eleza (2-3 hod. odstup pri ich sasnom podvan)

Entekapon

B, AGONISTY D2 RECEPTOROV
86

-stimuluj dopamnov receptory v bazlnych ganglich -derivty nmeovch alkaloidov -inn na vetky prznaky PCH -obdobn N ako levodopa, ale menej -pri podvan s levodopou redukuj jej dvky alebo oddiauj jej pouitie -inhibuj sekrciu prolaktnu

-zniuje degradciu dopamnu -facilituje prevod na drhe: hypotalamo-hypofyzrnej nigrostrilnej mesolimbickej a mesokortiklnej -m aj serotonnov aktivitu

Bromokriptin

-dualista: stimuluje D2 + centrlne 5-HT receptory (prevencia migrny) -m aj adrenolytick inky -m protrahovanej inok -pouva sa u rezistentnch pacientoch Tergurid -innej ako Lisurid

Lisurid

-emetikum s agonistickm inkom na D2 receptory -neosvedil sa

Apomorfin

2.ANTICHOLINERGN ANTIPARKINSONIK
-zniuj zven aktivitu cholinergnho systmu v striate -maj dobr prienik do CNS -pouitie u pacientov u ktorch prevlda tras -pouvaj sa ako vodn alebo doplnkov lieba: -hlavne u Parkinsonovho syndrmu (na extrapyramidlne prznaky po liekochfenotiaznoch, butyrofennoch) -nepsobia na tardvne dyskinzy -u pacientov, ktor neznaj levodopu a nemaj vrazn prznaky -Kontraindikcie: glaukm hypertrofia prostaty 1. Tropnov alkaloidy -atropn, hyoscyamn (avotoiv izomr atropnu), skopolamn

Atropn
CH3 N H OCOCH CH2OH

Skopolamn
CH3 N O H OCOCH CH2OH

87

-inn s iba zleniny typu tercirneho amnu, ktor s schopn prenika hematoencefalickou barirou -zlepuj tras, rigiditu a mentlny stav pacienta -N: anticholinergn inky (sucho v stach, poruchy videnia a GIT, retencia moa) -v praxi sa pouva skopolamn a komplex tropnovch alkaloidov 2. Derivty aminoetyl-fenylkarbinolu V: - A je viazan na: o nesubstituovan fenyl o zachovanie 2 C spojovacieho nerozvetvenho reazca o bzick zloka tvoren duskatmi heterocyklami: piperidnom, pyrolidnom - kvarterizcia N zniuje inok - variabilita tretieho substituenta je mon Trihexyfenidyl
OH CCH2CH2 N

Met: oxidatvna hydroxylcia na cyklohexnovom kruhu na monohydroxy a dihydroxymetabolit. -liek voby v poiatonch tdich -ovplyvuje chvenie, rigiditu, psychick stav ale nie akinzu -jeho inok zvyuje sasn podvanie tropnovch alkaloidov alebo inch antiparkinsonk

Procyklidin
OH CCH 2CH2 N

Met: ako trihexyfenidyl -ovplyvuje rigiditu, tremor, nem vplyv na akinzu

3.Derivty bzickch benzhydrylterov V: - A zvyuje metyl alebo objemnej alkyl v o-polohe na benznovom kruhu (zniuje sa von pohyblivos oboch aromat. kruhov, zvyuje sa rigidita za sasnho poklesu antihistaminickej a nrastu anticholinergickej aktivity) - podobn efekt m zavedenie metylu do alfa polohy benzhydrylu - aktivitu menej ovplyvuje charakter substitcie bzickho duska- mon substitcia metylom, etylom, tropnovm bicyklom

Orfenadrin
CH O CH2CH2 N CH3

Met: oxidatvna demetylcia na mono- a di- demetylderivty potom sa oxidatvne odbrava na postrannom reazci a v menej miere tiepenie terovej vzby -aj myorelaxan inky - ovplyvuje len rigiditu, menej tremor, neovplyvuje akinzu
CH3

CH3

88

4.

Derivty fenotiaznu
-dimetylaminoetylfenotiazn a jeho izopropilov derivt (promethazn) s silnmi antihistaminikami - dietylanalgy s antiparkinsonik a spazmolytik -antihistamnov, anticholinergn, antiadrenergn inok -odstrauje vetky prznaky (blokuje M aj N receptory), hlavne termor

Dietazin
C2H5 CH2CH2 N C H 2 5 N S

5.

Derivty rznych truktr Metixn


S

Met: oxidatvna demetylcia na demetylmetixn, S-oxidcia na metixn-S-oxid a demetylmetixn-S-oxid -inn na vetky formy PCH, aj na medikamentzny parkinsonizmus
N CH3

CH2

Dexetimid
O H N O

CH2 N

Met: -oxidatvna debenzylcia za vzniku nor-dexetimidu tiepenie amidickej vzby -hlavne u medikamentzneho parkinsonizmu

STRATGIA LIEBY PCH: A, zastavenie progresie ochorenia B, zlepenie kvality ivota 1.tdium: amantadin, bromokriptin, lisurid + anticholinergik 2.tdium: levodopa+inhibtor DOPA-dekarboxylzy (inok 3-5 rokov) levodopa+anticholinergikum(mal dvky)+DA agonista levodopa+anticholinergikum(mal dvky)+inhibitor MAO B +symptomatick terapia antiemetikami, anxiolytikami, antidepresvami, +optimistick psychoterapia +systematick pohybov lieba- lieebn telocvik, turistika, pomal beh, jogging, cykloturistika

TROPNOV ALKALOIDY

89

Alkaloidy s prrodn ltky, vznikajce z aminokyseln, ktor obsahuj v molekule dusk, prevane vo forme heterocyklu. Tropnov alkaloidy s odvoden od ornitnu. Medzi tropnov alkaloidy patr: atropn hyoscyamn skopolamn belladonn kokan Belladonnae radix (folium), Atropa bella-donna, Solanaceae (SL 4, folium aj v SL1) Obsahuje: tropnov alkaloidy 0,1-1,2%, hlavnm alkaloidom je (-)-hyoscyamn, ktor sa neetrnm suenm alebo skladovanm men na racemick atropn = ()-hyoscyamn skopolamn, apoatropn, belladonn, kumarnov derivty(skopoln), flavnov glykozidy, triesloviny Pouitie: hyoscyamn a atropn s neurotropn parasympatolytik- zniuj sekrciu liaz, psobia spazmolyticky pri vetkch kovch stavoch, atropn vyvolva mydrizu, m antiemetick inok a je antiparkinsonikom, je antidtum pri otrave organofosftmi skopolamn psob podobne ako hyoscyamn, iba slabie perifrne, silnejie tlmivo na CNS, preto sa me poui ako prprava na narkzu Hyoscyami folium, Hyoscyamus niger, Solanaceae (SL1) Obsahuje: tropnov alkaloidy (0,04-0,17%), hlavne hyoscyamn, skopolamn kuskohygrn, flavonoidy, kumarny, triesloviny Pouitie:v kombincii s inmi drogami ako spazmolytikum, antiastmatikum,antireumatikum Stramonii folium, Datura stramonium, Solanaceae (SL1) Obsahuje: tropnov alkloidy (0,2-0,6%) hyoscyamn a skopolamn Pouitie: rovnak ako Bella-donnae folium, ale pre vy obsah skopolamnu m hlavne sedatvny inok ako spazmolytikum pri astme a pertussis Cocae folium, Erythroxylon coca, erythroxyalceae (SL1) Obsahuje: tropnov alkloidy (0,5-1,3%) s hlavnm alkaloidom kokanom Pouitie: loklne anestetikum v oftalmolgii a otorynolaryngolgii, pretoe na sliznici vyrauje receptory pre boles (nie na dotyk a tlak), zneuva sa ako narkotikum SL 4: Atropinium sulfuricum Scopolaminium bromatum Tinctura belladonnae Extractum belladonnae sicum SL1: Atropini sulfas Hyoscini butylbromidum (Scopolamini butylbromidum) Hyoscini hydrobromidum (Scopolamini hydrobromidum) Hyosciamini sulfas

Prpravky: ATROPIN BIOTIKA inj., ATROPIN int.oph., SYNTZA TROPNOVCH ALKALOIDOV:

90

H03- Antityroidlne ltky, expektorancia, karbimazol

ttna laza (glandula thyreoidea/ je najvia endokrinn aza, vi asi 25 g. Sklad sa z dvoch lalokov uloench veda seba, po bokoch ttnej chrupky a spojench mostom / istmus/ z toho istho tkaniva. Histologicky je ttna aza zloen z folikulov, vystlanch jednou vrstvou kubickch buniek, ktorch tvar sa men pararelne s aktivitou a pri vystupovanej innosti nadobdaj cilindrick tvar. Folikuly, obsahuj koloid tyreoglobuln, v ktorom sa uskladuj hormny ttnej azy. Jednotiliv hormny sa tvoria z jdu a tyroznu. Objem Z u muov je 15 20 ml. Vka laloku 4 cm, rka 1,5 2 cm, hrbka 1 cm. Prietok krvi je 5 ml/g/min. tj. vetka krv preteie Z za 1 hodinu. Uvonovanie HO je stimulovanou hypofyzrnym glykoproteninom TSH, jeho uvonovanie reguluje hypotalamick tripeptit TRH. Vntorn sekrcia TSH kles pri stpajcej koncentrci HO ttnej azy v krvi, tmto mechanizmom negatvnej sptnej vzby sa automaticky nastavuje potrebn produkcia HO. Obr. Ho - Atlas str.244 Hlavnou funkciu Z je syntza, skladovanie a sekrcia jdovanch hormnov, tj. tyroxnu /T4/ a triodtyronnu /T3/, ktor s nutn pre udranie optimlneho metabolizmu tkanv, vvoja a rastu. Na tvorbe a sekrcii HO sa zatuje niekoko pochodov stimulovanch TSH: 1. Vychytvanie jdu ( vyaduje dostaton koncentrciu plazmatickho jdu.) 2. Zalenenie anorganickho jdu do organickch zlenn /do monojdtyroznu, MIT, a diodtyroznu, DIT/ 3. Kondenzcia MIT a DIT na T3 a T4 a skladovanie vo vzbe na tyreoglobuln /TG/. 4. Sekrcia Ho po proteolytickom odtiepen od TG Uvonen T4 / v mench mnostvch/ a T3 s v plazme viazan na globulny /TBG=thyroxn binding globuln/, vzba zaisuje dlh biologick polas hormnov /6 7 dn u T4 a 3 4 dni u T3/. Nenaviazan T4 a T3 spolu s vonm jdom sptnovzobne tlmia sekrciu TSH. T4 v tkanivch podlieha biotransformci, pri ktorej vznik 3 a 5 krt innnej a podstatne rchlejie psobiaci T3. V bunkch psob na truktry jadra, men syntzu bielkovn a preto vedie k dlhodobm efektom. Obr. Tvorba a degradcia Pre terapeutick ely sa pouva predovetkm T4. Pouitm T4 dosahujeme rovnomern plazmatick koncetrciu, pretoe sa degraduje pomaly. /I ke na T4 maj receptory buniek cieovch orgnov 10 krt niiu afinitu ako na T3/ Vlastnm metabolickm efektom / zvenie celkovho metabolizmu/ hormnov Z je, e v mitochondrich buniek stimuluj ich enzmov deje. Tyroxn zvyuje oxidciu takmer 91

vetkch metabolick aktvnych tkanv, aktivuje oxidatvmu fosforylciu v mitochondriach a popritom zvyuje aktivitu dchacch enzmov buniek. Tyroxn podporuje i rast budniek aktvnym zsahom do proteonosyntzy, pravedepodobne zvenm tvorby ribozomlnej RNA. Shrnne mono inky HO Z charakterizova ako stimulciu metabolickch pochodov: a. zvenie bazlneho metabolizmu a ltkovej premeny b. zrchlenie srdenej frekvencie a zvenie TK c. zvenie drdivosti CNS a zvenie aktivity vegetatvneho nervstva / zvenie peristaltiky, potenie, a i./ d. zoslenie inkov katecholamnov Neiadce inky s zhodn z prejavmi hypertyrezy /psychick zmeny, zvenie TK, palpitcie, srdcov dekompenzcia, myalgie, hnaky a isuficiencia obliiek/. Terapeutick pouitie. HO Z sa podvaj ako substitun lieky pri hypotyreze. Len vnimone sa podvaj v inch indikciach napr. ako adjuvantn lieba pri obezite. Dnes sa v terapii pouvaj ist prpravky, predovetkm levotyroxn, /levothyroxnum/ a liotyronn /liothyronnum/. Prv ltak sa zane prejavova s latenciu 3 a 5 dn a pln efekt je dosiahnut za 2 a 4 tdne, zatia o u druhej ltky sa efekt zanej prejavova u za 1 a 3 dn. U chronickch stavov mono pouit levotyroxn, ktor sa v tkanivch metabolizuje na T3. Profylaxia jdovaniu soou. Denn potreba jdu je 150 300 mikrogramov za de. A predstavuje dostatne inn prevenciu strumy. Deficity jdu : - Ak je menej ako 20 mikrog za de deficit 3 stupa - Ak je menej ako 20 a 30 mikrog za de deficit 2 stupa - Ak je menej ako 50 a 100 mikrog za de devicit 1 stupa Matkm s nzkym prvodom jdu sa mu narodi deti postihnut kretenizmom. Substitun terapia u hypotyrezy. Hypofunkcia Z, i primrna /ochorenia Z/, alebo sekundrna /z nedostatku TSH/, sa liei perorlnym podvanm tyroxnu. Pretoe prli rchle zvenie metabolickch dejov predstavuje ryziko preania srdca, zahajuje sa obvykle malmi dvkami T4, ktor sa potom postupne zvyuj. Konen udriavacia dvka zvis na individulnej potrebe pacienta. Supresvna terapia eutyroidnej strumy z nedostaton prvodu jodidov v potrave. Vzhadom k mechanizmu negatvnej sptnovzobnej regulcie funkcie Z je mon jej aktivitu inhibova podvanm T4 v dvkach zodpovedajcich endognnej produkcie HO / asi 150 za de/. Z nie je alej stimulovan a ako inaktvna sa op zmenuje. Pokia eutyroidn struma nepretrvva prli dlho je mon vyvola zmenenie Z zvenou ponukou jodidov. V priebehu chronickej maximlnej stimulcie sa mu folikuly vymeni zo stimulanho vplyvu TSH a mu zaa produkova hormn nezvisle /autonmne tkanivo/. Pri zvenom prvode jodidov sa zvyuje tvorba hormnu Z, ale vntorn sekrcia TSH kles. Pretrvva vysok aktivita autonmneho tkaniva, je nadprodukcia tyroxnu, o vedie k hypertyroidizmu indukovanho jodidmi. Lieiv pouvane pri tyreotoxikzach. Lieba tyreotoxikzy je vdy komplexn a zvis na type ochorenia a veku pacienta. Hlavnm cieom terapie je: 1. Znenie hladiny HO Z /antityroidn ltky, radiklna strumektmia, rdioizotopov detrukcia buniek Z/

92

2.

Znenie toxickch inkov predovekm na kardiovaskulrny systm, podmienench zosilnenm psobenm katecholamnov. /beta sypatolytik/

Antityroidlne ltky. Tyreostatik blokuj zven tvorbu HO Z. Znenie ich hladiny odstrni ich nepriaznv inky, ale zrove me kompenzane zvt sekrciu TSH, a tm aj funkciu Z. Preto ich oznaujem ako strumigny. Ltky inhibujce vychytvanie jdu. Chloristan draseln /klium perchloricum/ je predstaviteom ltok, ktor inhibuj vychytvanie jdu /jdov inhibtory/ a tm zniuj sekrciu hormnov Z. Pretoe hladina jdu je dostatone vysok vinou nevznik stuma. /strumign 1 stupna/. Pre mnostvo neiadch inkov / aplatick anmia, agranulocitza/ sa podva len v prpadoch, kedy pacient nezna in antityreoidlne ltky. Prvod jodidov i podanie jdu povrchovo na koi ru inky chloristanu. Ltky inhibujce syntzu HO Z Karbimazol je najastejie pouvan ltka tejto skupiny. Je derivt methimazolu, ktor z neho biotransformciou vznik. Dobre sa absorbuje, inok jednej dvky trv asi 24 hodn, ltka prestupuje placentrnou barirou i do mlieka. Terapeutick inky sa prejavia s latenciou 1 2 tdov, kedy sa vrazne zni zsoba HO. Ide o strumygn 2 stupa - vzniku strumy je mon zabrni sasnm podvanm malch dvok T3, alebo jodidov. Tieto ltky inhibuj oxidciu a organick vzbu jdu na tyrozn v bunkch Z a tm ved k zmene pomeru T3 a T4. Karbimazol sa pouva v konzervatvnej liebe tyrotoxikz a pri predoperanej prprave pacienta. Podva sa dlhodobo, asto v kombincii s centrlne tlmivmi ltkami a betabloktormi. al predstavitelia tejto skupiny s: thiamazol /sin methimazol/ a propylthiouracil, /kyselina jopnov/. Ltky s inm mechanizmov inku. Jodidy. Masvne dvky jodidov okolo 6 Mg jdu denne ved k doasnej inhibcii prznakov hypertyrzy. Mechanizmus tohto psobenia nie je celkom objasnen a nemono ho prisdi iba tlmu sekrcie TSH. Hlavnou indikciou podvania jodidov, asto spolu s fenobarbitlom, je predoperan prprava, ktorej cieom je znenie vaskularizcie po predchdzajcej terapii napr. karmibazolom. Neiadcie inky: alergie. Jny ltia. Inhibuj uvonovanie thyroxnu. Pri jdom navodenej thyreotoxikze mono pre rchle potlanie funkcie Z poui namiesto jdu soli ltia. Rdioaktvny jd /131 I/ m rovnak osud v organizme ako neoznan jd. Mono ho poui diagnosticky k zisteniu ndoru Z a terapeuticky pri liebe thyreotoxikzy. /detrukcia uritho podielu budniek Z psobenm betaiarenia/ k rdioterapi pri zhubnom bujnen Z. Choroby Z Choroby Z s najastejie endokrinnn choroby vbec. Struma je kad zvenie Z, ktor mono zisti hmatom a zrakom resp. rentgnom.

93

Endemick struma postihuje hromadne obyvatestvo uritej oblasti. Jej hlavnou prinou je nedostatok jdu v pitnej vode, o m za nsledok znen produkciu HO Z. Adenohypofza na to odpoved zvenou tvorbou TSH, ktor zasa vyvolva bujnenie, epitelu vo folikuloch Z. Vsledkom je zvenie azy struma. Zistilo sa, e zelenina rodu brassica kapusta, karfiol, kel obsahuj strumignne ltky /thyouracil/, ktor brzdia syntzu thyroxnu. Sporadick struma nem ete plne objasnen etiolgiu predovetkm ide o endognne priny, napr. dedin zklad, medikamenty /struma medicamentsa/. Vznik strumy zabezpeuje ekonomick vyuitie i nepatrnch zsob jdu a tak eutyreoidn stav. Strumu lieime jdom a thyreoglobulnom. Niekedy treba zasiahnu aj operane. Ako profylaxiu vyuivame jdovan kuchysk so. Hypotyreza Delme ju na kretnizmus /vrodenou poruchou Z/ a na hypotyrezu dospelch. Endemick kretnizmus Matka so strumou me porodi kretnske diea. Z je degenerovan, adenohypofza je hypertrofovan. Kretn sa vyznauje malm vzrastom, koa je vrsit, such, bled, ochlpenie riedke, vlasy tvrd, elo nzke a rozlin stupne duevnch porch. Bazlny metabolizmus je nzky. Sporadick kretnizmus Etiolgia nie je znma, diea sa rod s vrodenou aplziou Z. Pri liebe kretnizmu nahradzujeme chbajce HO ich podvanm. Hypotyreza dospelch /myxedem/ vyskytuje sa 4 krt astejie u ien medni 30 a 60 rokom. Etiolgia je rozlin: atrofia a degenercia Z, zpaly, stavy po operciach Z, niekedy je prinou tvorba autoprotiltok proti vlastnej laze tento prpad nazvame HASHIMOTOVA STRUMA /autoagresvna thyreoiditid/. Pri plne rozvynutch formch je charakteristick mixeden podkoie je presiaknut, tuh, preto sa rty tvre vyhladzuj, predadtie psob dojmom ako by bolo z plechu. Podkoie obsahuje vek mnostvo mukopolysacharidov. Nechty s lmav, koa upinat. Bazlny metabolizmus je vemi nzky. Niekedy vznk i nedostatonos srdca. Choroba niekedy vysti do hypothyreznej kmy, ktor vyaduje neodkladn liebu /hydrokortiznom/. Hyperthyreza Je choroba pri ktorej Z produkuje nadbytok HO. Rozliujeme Basedowovu chorobu /toxick difzna struma/ a toxick nodznu strumu. Basedowova choroba, m nejasn etiolgiu, predpoklad sa dedinos. Nejasnm spsobom zlyh mechanizmus sptnej vzby. Hypotalamo hypofyzrny systm strca schopnos na vysk koncentrciu HO Z znenm tvorby TSH. V krvi niektorch chorch sa nala abnormlan ltka podobn TSH, ale s nadmerne predenm inkom, tzv. LATS. Niektor autori predpokladaj zven citlivos tkanm na HO. Z je zven dyfznou hyperplziou a hypertrofiou folikulou. Klinick obraz: nervozita, rchla strata hmotnosti, benie strdca, tepl koa, vlasty s jemn a asto vypadvaj, bazly metabolizmus je zven, cholesterol v krvi znen, svalov slabos, tachykardia, neskr fybrilcia predsien a obehov stza. Tieto strdcov poruchy nazvame ako cor thyreotoxicum. U niektorch chorch je exostaumus, /povytlaenie onch g z onice/, ktor je zaprinen zmnoenm tukov za buvami. Toxick adenm /toxick nodzna struma/ Adenom je benigny ndor Z produkujci nadmern mnostvo thyroxnu. Prznaky s podobn ako pri Basedowovej chorobe, ale do popredia vystupuj kardiovaskulrne poruchy.

94

Pri liebe hypertyrez uplatujeme telesn a duevn pokoj, jdov preparty, sedatva, thyreostatika, rdiojd, alebo operatvne odstrnenie asti Z. Zpaly Z /thyreoiditis/: aktna thyreoiditda vznik pri rozlinch infekciach chronick thyreoiditda Hashimotova struma - Riedlova struma fibrza Z Carbimazol H03BB01 S: Carbimazolum IS: Thyreostatikum CH.: Antithyroidn ltka /strumgn/ zo skupiny thiokarbamidu je derivtom metimazolu, na ktor sa v organizme biotransformuje, zabranuve biosyntze HO Z I: inicilne ukudnenie thyreotoxikz, vrtane dosiahnutia imisie dlhodobm podvanm a prpravy pred chirurgickou liebou a pred liebou rdiojdom.

B01 Antikoagulanci, antitrombotik, WARFARIN, HEPARIN

95

Zranie krvi
Zastavenie krvcania(hemostza) a zranie krvi (hemokoagulacia) s dleit funkcie krvi, ktor by sme mohli zaradi k obrannm reakcim tela. Zranie krvi, ktor je podstatou hemostzy, je mon schematicky rozdeli na 5 fz: 1. vznik trombokinzy 2. vznik trombnu 3. vznik fibrnu 4. retrakcia krvnho koagulatu 5. rozpanie krvnho koagultu obr. Obecn schma hemostzy a hemokoagulcie 1. fza: vznik trombokinzy Trombokinza (tromboplastin) je lipoproteinov enzymatick komplex. Lipidick zloku tvoria tzv. dotikov faktory(s 4, podstatou fosfolipidy), alej tzv. tkanivov faktory krvnho zrania, rovnako fosfolipidy, rada bielkovinovch faktorov plazmatickch. Vznikom trombokinzy sa zana tvorba ervenho koagultu. Trombocyty- s bezjadrov, je ich okolo 250-450.10na9 /l krvi, maj negatvny nboj a s odpudzovan od cievnej steny. V prpade jej pokodenia sa povrch cievnej steny obnaenm kolagnnych vlkien stane zmavm a dotiky k nemu adheruj. Menia pritom tvar(viskzna metamorfza) a zhlukuj sa navzjom. Zhlukovanie podporuj tzv. tromboxny, ktor sa v dotikch tvoria. Proti zhlukovaniu psobia truktrne podobn prostacykliny, tvoriace sa v endotely ciev. Zhluk dotiiek vytvra v kapilre provizorn ztku- dotikov trombus. Dotiky uvuuj serotonn, ktor alej zuuje kapilry kontrahovan u reflexne. Krvcanie sa zastav za 2-3 min. U vch poranen vak tento mechanizmus nesta a vytvra sa krvn koagulumerven trombus, ktor je podstatou ztky definitvnej. Na jeho vzniku sa astnia okrem dotiiek i tkanivov fosfolipidy a plazmatick faktory. Prehad mimodotikovch faktorov hemokoagulcie: I. Fibrinogn II. Protrombn III. Tkanivov fosfolipidy IV. Ca++ V. Proakcelern(AcG) (VI. Akcelern) VII. Prokonvertn (SPCA- serum prothrombin conversion accelerator) VIII. Antihemoflny globuln i faktor (AHG, AHF) IX. Christmasov faktor (PTC- plasma prothrombin component) X. Stuartov- Prowerov faktor XI. PTA (plasma tromboplastin antecedent) XII. Hagemanov faktor XIII. FSF (fibrin stabilising factor) Faktor III a XII sa astnia 1. fze zrania, tj. vzniku trombokinzy. A na faktory III a IV s to globulny vznikajce v peeni, a na fibrinogn a protrombn sa vyskytuj v plazme. Vetky proteny a bunkov komponenty, ktor sa astnia krvnho zrania, s za fyziologickch podmienok v neaktvnej forme. Ako hlavn proenzymy krvnho zrania sa vyskytuj v plazme protrombn, faktory VII, IX, X. Ako profaktory sa v plazme vyskytuj

96

faktory V aVIII. Faktor VIII je v plazme viazan na von Willebrandov faktor a faktor V je bu von v plazme, alebo je tie obsiahnut v trombocytoch. Faktory krvnho zrania s bielkovinov molekuly . Ich aktivacia vinou znamen proteolzu (odtiepenie bielkovinovch fragmentov) a (s vnimkou fibrnu) premene na proteolytick enzmy(protezy). Niektor aktivovan faktory vyaduj pre svoju proteolytick aktivitu prtomnos fosfolipidov(FL) a Ca++. Predpoklad sa , e iny Ca++ spsobuj adhziu faktorov k povrchu FL. FL s obsiahnut v dotikovom faktore 3 (platelet factor 3, PF3), ktor sa uvouje z agregovanch trombocytov a v tkanivovom tromboplastnu. Postupn aktivacia niekokch enzmov vedie k lavnovitmu zoslovaniu vyie uvedench reakcii a nakoniec k masvnej tvorbe fibrnu. Kaskda zrania sa me uvies do chodu dvoma spsobmi: 1. premenou faktoru XII na aktivovan formu (XIIa, vntorn systm) lokalizovan intravaskulrne v miestach zbavench endotelu. 2. premenou faktoru VII naq VIIa ( vonkaj systm) vplyvom tkanivovho LP (tkanivovho tromboplastnu- trombokinzy) Obe cesty vysuj u faktoru X v spolon konen sek. Obr. Atlas 143 2.fza: vznik trombnu z protrombnu Protrombn je druhovo pecifick globuln vznikajci v peeni za prtomnosti vitamnu K. inkom tromkinzy sa men na trombn. Trombn je albumn, patr medzi najinejie proteolytick enzmi: 1 molekula roztiepi 600molekul fibrinogenu. 3.fza: vznik fibrnu z fibrinognu Fibrinogn je globuln nachdzajci sa v plazme v mnostve 4g/l, vznik v peeni. inkom trombnu sa z molekuly fibrinognu odtiepia 2 fibrinopeptidy a zbytok molekuly polymerizuje a tvor fibrnov sie. V sieti sa zachytvaj erytrocyty a vznik huspeninov trombus. Doba zrania krvi a do vytvorenia trombu je 5-11 min. 4.fza: retrakcia trombu Trombus sa asom zmen na menej ako polovicu pvodnej vekosti. Deje sa to stiahnutm ok fibrnu, o je pravdepodobne spsoben bielkovinou trombostheninom, ktor sa uvouje z dotiiek, a z trombu sa vytla srum.(- tekutina podobn plazme, ale neobsahuje fibrinogen a niektor alie faktory zrania) 5.fza: fibrinolza V plazme sa nachdza globuln plazminogn, ktor sa aktivuje a men sa na fibrinolyzn, ie plazmn, ktor m charakter proteolytickho enzmu a odbrava fibrn z trombusu. Fibrinolza nastva za niekoko hodn a dn. XIII faktor fibrinolzu spomaluje. Neeln vytvorenie zrazeniny v cieve- trombza, me ohrozi ivot. Ak vznikne zrazenina na artriosklerotickom plte vencovitej tepny, hroz srdcov infarkt. Trombus v hlbokej ile dolnej konatiny sa me uvoni a vyplavi do pcnej artrie a vyvola tu iaston alebo pln zstavu prdenia krvi( pcna emblia). K profylaxii trombz sa pouvaj farmak, ktor zniuj zranlivos krvi, ako kumarny a heparn. Okrem toho je mon zniova agregciu krvnch dotiiek, ktor sa intraarterilne podieaj na trombogenze

97

K terapii trombz sa pouvaj lieiv, ktor rozpaj fibrnov sie, psobia teda fibrnolyticky.

Ltky ovplyvujce proces zrania krvi


Maj za cie upravi rovnovhu medzi prokoagulanmi a antikoagulanmi reakciami organizmami. Pretoe proces vytvrania rozpania trombusu je sasou jednho spolonho procesu, oznauje modern farmakolgia ltky ovplyvujce tieto procesy ako Antitrombotika, ktor v sebe zahruj: 1. Antikoagulancia( ovplyvuj tvorbu a funkciu koagulanch faktorov) s ltky , ktor zniuj zranlivos krvi. 2. Protidotikov ltky ( inhibujce funkciu krvnch dotiiek) brnia vzniku trombusu a zahruj v sebe i in nzvy skupn ltok, ako s naprklad Antiagregancia (brnia agregcii trombocytov) 3. Trombolytika, ktor rozpaj vytvoren tromby, zahruj v sebe Fibrinolytika(stimuluj rozloenie fibrnovej siete trombu). Pri nadmernej fibrinolze sa pouvaj Antifibrinolytika. Ako Hemostatika sa oznauj ltky, ktor sa pouvaj k zbrane nadmernho krvcania. ANTIKOAGULANCIA(ANK) ANK s ltky, ktor zniuj zranlivos krvi. Pouvaj sa predovetkm k prevencii a liebe ilnch, vntrosrdcovch a vzcnejie aj tepennch trombz a pri pooperaranej prevencii vzniku trombz. U vytvoren trombus ANK neovplyvuj , pretoe nemaj fibrinolytick aktivitu. Pretoe inn lieba ANK prina vdy nebezpeenstvo krvcania, je nutn robi pri dlhodobejej terapii monitorovanie krvnho zrania. Pri terapii heparnom sa rob aPTT test a pri terapii p.o. ANK sa meria protrombnov as(PT test, Quickov test) Delia sa: 1.priame ANK-ltky zniujce zranlivos krvi blokdou faktorov zrania. Ich inok nastva ihne po styku s krvou, teda s vhodn pre urgentn prpady 2.nepriame ANK- ltky interferujce so syntzou faktorov krvnho zrania. Nie s vhodn pre urgentn prpady, ich inok nastupuje s uritou latenciou, behom ktorej musia z plazmi vymizn u vytvoren koagulan faktory. 3.ltky zniujce zranlivos krvi vzbou vpnika tj. IN VITRO ANK viauce vpnik-s ltky vytvrajce Ca++-komplexy a tm zabrauj enzmovej aktivite faktorov zvislch na inoch vpnika. Tieto ltky obsahuj skupinu COO-, ktor viae Ca++. Citronan sodn a EDTA vytvraj s Ca++ rozpustn komplexy, oxolt vytvra nerozpustn komplexy. Viazanie Ca++ v komplexoch je terapeuticky nevyuiteln, pretoe sa koncentrcia Ca++ zniuje natoko, e to nie je zliteln so ivotom. Tieto zleniny sa preto pouvaj proti zraniu krvi iba mimo organizmu.

Priame antikoagulancia
Heparn(H) 98

Je ltka telu vlastn. Je to makromolekulov zmes polysacharidov ( negatvny nboj). H je spolu s histamnom obsiahnut vo vezikulch irnch buniek- pca, rev. M vek molekulu (Mr = 16 000-20 000 ). Po styku s krvou inkuje ihne in vitro aj in vivo. H je nutn podva parenterlne, najlepie i.v., lebo p.o. je neinn. Terapeuticky pouvan H sa zskava z bravovch riev alebo z hovdzch pc. Molekuly H s reazce aminocukrov nescich skupiny COO- a SO4-, obsahuj pribline 10-20 takchto jednotiek. Antikoagulan aktivita sa men s dkou reazca. Poetn negatvne nboje s dleit z niekokch hladsk: 1. S dvodom preo H neprestupuje membrnou- H je neinn ak sa pod p.o. alebo loklne na kou 2. Priahovanie k pozitvne nabitm zbytkom lyznu m vznam pri tvorbe komplexu s AT III 3.Umouje vzbu H na antidotum protamin (polykatinov proten z lososch spermi) H sa rchlo rozklad v peeni, biologick polas je 1-2 hodiny, a vyluuje sa i s metabolitmi v moi. Mechanizmus inku: Faktor krvnho zrania sa aktivuje, ak jemu nadraden faktor v kaskde zrania z neho odtiepi as molekuly a tak obna jeho aktvne enzmov centrum. To sa me op fyziologicky inaktivova prekrytm antitrombnom III (AT III), o je glykoproten cirkulujci v krvi. AT III m schopnos viaza na seba aktivovan koagulan faktory (hl. Xa, IXa, XIa, XIIa + f. III). asti reazcov H (30%) sa viau na AT III a vznik komplex(H+AT III), tm sa asi 1000-krt urchli interakcia AT III s koagulanmi faktormi vyviazan faktory sa nemu podiea na koagulanej kaskde. Druh as reazcov H sprostredkuje interakciu medzi trombnom ( f. IIa) a komplexom ( H + AT III) U naviazanho trombnu je znemonen vzba na fibrinogn, m sa zabrni vzniku fibrnu a fibrnovej siete. Inhibcia f. IIa a Xa- rozhodujca pre antikoagulan inok. neg. nb. endotelu profylaxia trombz pri d uvo. tPA z cievnej steny nepriami fibrinolytick inok, vysok dvky H inhibuj tie agregciu trombocytov Terapeutick pouitie a dvky: Leebn- pcna emblia, hlbok iln trombza, aktne tepenn uzvery a diseminovan intravaskulrna koagulace. Preventvne- dlhodob prevencia opakovanch trombz. Pre efektvnu profylaxiu tvorby trombov sa subkutnne aplikuje nzka dvka 5000 IU dvakrt a trikrt denne. H je mon poui aj prprave nezravej krvi in vitro Pozor u H!!! Neiaduce inky: -krvcanie -trombocytopnia, osteoporza, alergia Interakcie: - lieky blokujce f. trombocytov( antikoagulanho inku)-ASA, NSAIDs - antibiotik( antikoag. . )-niektor cefalosporny a parenterlne PNC

99

nitroglycern (antikoag. .)

Kontraindikcie -rzne hemorgie, alergie na H -gravidita nie je KI, ale riziko je vyie Antidotum: -protamin (protaminsulft)- m vyiu afinitu k H ako m AT III- naviazanie a znefunknenie H

NZKOMOLEKULRNE -

HEPARNY

low molecular weight heparins (LMWH) prprava z klasickho heparnu menia molekula (Mr = 4 000 5 000) Mechanizmus inku cez AT III fragmenty reazcov LMWH nie s dos dlh na sprostredkovanie interakcie medzi trombnom (f.IIa) a KOMPLEXOM (H+ATIII), Inaktivuj predovetkm faktor Xa a len minimlne trombn. - Aktivuj vak AT III zostva zachovan schopnos viaza na seba aktivovan koagulan faktory - Inhibcia. f. Xa rohodujca pre antikoag. inok - uvo. tPA z cievnej steny nepriamy fibrinolytic. . - Vhody LMWH - Lepia BD (po s.c. aplikcii > 90 % resorpcia) - Dlh t - dlh inok - Menej N - Pouitie - Profylaxia a lieba tromboembolickch stavov Hlavn indikcie je prevencia operanej trombzy, pri mimotelovom obehu a hemodialze. - zstupcovia nadroparn, enoxaparn, dalteparn, parnaparn, reviparin, sulodexid, tinzaparin HEPARINOIDY Heparinoidy s sulfonovan vysokomolekulrne ltky. Maj podstatne niiu antikolagulan innos a vyiu toxicitu ako H. Pouvaj sa predovetkm loklne, kedy sa pri dlhodobom podvan prejavuje i mierny protizpalov inok. Hlavnmi i indikciami s teda povrchov tromboflebitdy pri varikznom komplexe, atonick bercov vred, distorzia, hematmy, a pod. U ns sa pouva ako dermatologikum heparinoid. Heparinoidy je mon podva i sublingulne, a to predovetkm preventvne k zneniu hyperlipidmie.

ANTITROMBIN III A HIRUDIN

100

Antitrombin III je prirodzen inhibtorom kolagulanch protez, viae trombn a aktvne faktory Xa, IXa, XIa, a menej VIIa. Podva sa pri dedinch a zskanch nedostatkoch tohto protenu, u dekompenzovanej peeovej cirhze, a nefrotickom syndrme. Hirudn je ltka izolovan z pijavc (Hirudo medicinalis). Ide o polypeptid, ktor m antitrombnov aktivitu, nezvisl na antitrombne III, psob preto i na trombn viazan na fibrn. Lepirudin je rekombinantn hirudn odvoden z kvasnch buniek, je to vysoko pecifick priamy inhibtor trombnu. Pouva sa ako antikoagulans u dosplelch pacientov s HAT (heparnu pridruen trombocytopnia) typu II s tromboembolickm ochorenm vyadujcim parenterlnu antitrombotick liebu. NEPRIAMA ANTIKOANGULANCIA Kumarny - blokda peeovej syntzy koagulanch faktorov zvislch na prtomnosti vitamnu K (f.II, VII, IX, X). - vitamn K sa podiela na kaboxylcii danch koagulanch faktorov (iba faktory, ktor s karboxylovan v gama polohe na glutamtovch zbytkoch s schopn viaza Ca2+ a vykazova antikoagulan vlastnosti) - pri karboxylcii koagulanch faktorov vznik z vitamnu K jeho epoxidovan derivt, ktor sa men op na vit. K pomocou enzmu epoxid reduktzy. - Kumarny = falon substrt pre epoxid reduktzu, nedochdza k redukcii epoxidovanho derivtu na vit. K - Vznika funkn deficit vit. K netvoria sa karboxylovan koagulan faktory antikoagulan inok ( vit. K v peeni podporuje gamakarboxylciu glutmtovch
zbytkov v prekurzoroch faktorov II, VII, IX, X a inch protenov, napr. protenu C, protenu S, alebo v osteokalcnu. Karboxylov skupiny s potrebn pre vzbu na povrch fosfolipidov, o je reakcia sprostredkovan jnmi Ca2+. Existuj: K1 fytomenadion, sa zskava so zelench rastln, K2 z revnch baktri, K3 menadion, je syntetick. Vetky s hydrofbne a k rezorpcii potrebuj prtomnos lovch kyseln)

- inok nenastva hne a za 2 4 dni (po vyerpan zsob) - Monos p.o. podvania perorlne antikolangulacia - Vhoda: dlhodob psobenie + dobr znanlivos - Chemick truktra je blzka vit.K 4- hydorxykumarnu - dikumarolov derivt. etylbiskumacett - monokumarolov derivt - warfarn - absorbcia po p.o. podan z GIT je vemi dobr, vzba na plazmatick bielkoviny je vemi siln ( 90 a 99 %) - polas etylbiskumacettu je asi 2,5 hod. a warfarnu 40 hodn - terapeutick pouitie: antikoagulan lieba sa prevdza vinou dlhodobo, bene 6 a 8 tdov. Dvka potrebn k vyvolaniu potrebnho inku mus by stanoven individulne u kadho pacienta (kontrola Quickovm testom). Pacient nesmie meni vivu, pokia ide o zeleninu. Nesmie sa riskova inhibcia funkcie krvnch dotiiek uvanm kyseliny acetylsalycylovej. Pouvaj sa na prevenciu a terapiu trombzy v ilch, koronrnych artriach, a. pulmunlis a na srdcovch chlopniach. - zstupcovia: etylbiskumacett (PELENTAN) warfarn (ORFARN) POZOR U P.O. ANTIKOAGULANCI !

101

Neiadce inky: - krvcianie najastej N hl. po predvkovan a interk. - Dyspepsia, alopcia Interakacie vemi vea (hlavne): - s inhibtormi CYP 450 ( anikoag. .)-azolov antimykotika - s I. s vysokou vzbou na bielk. ( anikoag. ) PAD, fenyton, indometacn - s induktormi CYP 450 ( anikoag. .) barbiturty, karbamazepn Kontraidikcie: - krvcav stavy - gravidita (teratogn v 1. trimestri od 13 do 35 t.) Monitorovanie - kritrium = INR (international normalised ratio) - INR pomer protromb. asu u lie. Pacienta vs. Nelie. ANTAGONISTI P.O. ANTIKOAGULANCI Pri krvcan z predvkovania p.o. antikoagulancii, treba najskr zni dvky, okamit obnovenie koagulanej schopnosti je mon dosiahn podanm koag. Faktorov transfziou krvi alebo plazmy. Podovn obnovenie koag. Schopnost mono dosiahn podanm antidota p.o. antikoagulancii, podva sa vit. K1, fytomenadion. TROMBOLYTIK K odstrnieniu trombu sa pouva niekoko skupn ltok. Fibrinolytik s ltky, ktor ved k degradci fibrnu a nsledne trombolze, t je mon len u trombov, kde nedolo k ich organizci na spojivov tkanivo. Ved k aktivci plazminognu na plazmn, pouvaj sa predovetkm k trombolytickej liebe infarktu myokardu, a k rozpaniu mnohopoetnch pcnych embli. Ako antifibrinolytik sa oznauj ltky, ktor rznymi mechanizmanmi blokuj fibrinolzu a pouvaj sa pri rznych krvcavch stavoch. Za vlastn degradciu fybrnu je zodpovedn enzm plazmn, ktor vznik z plazminognu. K premene dochdza psobenm niekokch aktivtorov (urokinza, tkanivov plazminognov aktivtor), exognne aktivtory (streptokinza). Vytvoren plazmn, ktor je relatvne neselktvna proteza, je zodpovedn za degradciu ako fibrnu, tak fybrinognu a niekokch koagulanch faktorov. FYBRINOLYTIKA POSOBIACE NA PLAZMINOGN Zmyslom fibrinolytickej terapie je o najrchlejia obnova prietoku krvi cievami, upchatmi trombami, alebo embolmi. Spolonm mechanizmom inku fibrinolytk tejto skupiny je aktivcia plazminognu na plazmn. Ten vedie k degradcii fibrnu, po ktorej nsleduje trombolza, tm sa dosahuje rekanalizcia upchanej cievy. Pouvaj sa pri aktnom infarkte myokardu, hlbokej ilnej trombze, masvnej pcnej emboli, arterilnej trombze. Najv rekanalizan inok m fibrinolytick terapia zahjen do jednej hodiny po vzniku cievneho uzveru. Okrem tandardnej systmovej lieby sa pouva loklna trombolytick lieba, kedy sa fybrinolytikum aplikuje katetrom priamo do miesta trombzy. Vhodou tohto pouitia s mal dvky a preto je zmenenie nebezpeenstva neiadcich inkov. Vetky fibrinolytik sa aplikuj intravenzne, alebo intraaretrilne. Streptokinza vytvra s plazminognom komplex v pomere jedna ku jednej, plazminogn v tomto komplexe tiepi molekuly volnho plazminognu na plazmn. Streptokinza je bakterilna bielkovina zo streptokokov. To vysvetluje ast reakcie

102

neznanlivosti. Po prekonan streptokokovej infekcie mu by v organizme prtomn protiltky proti streptokinze. Urokinza m priame inky na plazminogn, ktor tiepi na plazmn. Jeho inok nieje fibrn pecifick. Urokinzu znaj pacienti lepie. Alteplza je in endognny aktivtor plazminognu. Vo fyziologickch koncentrciach sa tento aktivtor prednostne viae na plazminogn naviazan na fibrn. Pri pouit terapeutickch koncentrci nutnch pre vyvolanie fybrinolzy sa vak tto preferencia strca a potom nie je rozdiel medzi alteplzou a streptokinzou v riziku, e vyvolaj krvcanie. Pouva sa pri nutnosti opakovanej trombolytickej liebe. Reteplza je rekombinantne pripraven aktivtor plazminognu, ktor je fibrn selektvnym fibrinolytikom. Anistreplza je preformovan komplex streptokinzy s plazminognom. Pro-urokinza je selektvny plazminognov aktivtor. DEFEBRINANCIA Medzi fibrinolytik sa niekedy radia i ltky, ktor priamo zmyuj degradciu fybrinognu. Ide o dva purifikovan hadie toxny, ktoch indikcie s skr antikolagulan ako fybrinolytick. Ankrot je purifikovan defibrinan proteza z hada Ankistrodon rhodostoma (malajsk zmija). Ezymaticky odtepuje z fibrinogenu jeden fragment, m vznikne biodegradan produkt, ktor neme by polymerizovan. Fibrinogn zvyuje viskozitu krvi, znenie jeho koncentrci v krvi teda zlepuje reologick vlastnosti krvi. Batroxobn je sernov proteza z hada Botrops atrox, ktor zniuje plazmatick hladinu fibrinognu, plazminognu a alfa2-antiplazmnu. ANTIFIBRINOLYTIK Ltky tejto skupiny rznymi mechanizmami blokuj fibrinolzu. Rozoznvame inhibtory protez (aprotinn) a syntetick antifibrinolytik, ktor s inhibtory aktivtorov plazminognu (ev. priamo inhibuj plazmn). Pouvaj sa u rznych krvcavch stavov z hyperfibrinolzy. Pouva sa aprotinn, syntetick ltky kys. p-animometylbenzoov, kys. epsylon aminokaprnov a kys. tranexmov.

Protidotikov ltky Pojem protidotikov ltky zahruje inok antiagregan i in inky. Krvn dotiky mu by aktivovan mechanicky a rznymi chemickmi impulzami, z nich niektor, napr. tromboxan A2, trombn, serotonn a PAF, psobia prostrednctvom receptorov

103

v membrne dotiiek. Tieto receptory s spraen s Gp-proteinmi, ktor sprostredkovvaj aktivciu fosfolipzy C, m zvyuj koncentrciu Ca++ v cytosole. Okrem inch reakcii vyvol tento vzostup Ca++ zmenu konformcie GPIIB/IIIA, ktor sa tm zmen na formu schopn viaza fibrinogn. ADP naproti tomu aktivuje trombocyty inhibciou adenyltcyklzy, m zniuje vntorn koncentrciu cAMP. Vysok koncentrcie cAMP by stabilizovali dotiky v ich neaktvnom stavu. Formlne je mon tieto dve ltky- messengery Ca++ a cAMP- povaova za funkn antagonisty. Hlavn indikcie: -prevencia vzniku arterilnych trombov-artriosklerza(lebo arterilne tromby s bohat na trombocyty a menej na fibrn u l je zloenie naopak- skr sa pouvaj antikoagulanci primrna prevencia- to je pomer riziko/itok u ud s dedinmi predispozciami sekundrna prevencia- ke u prekonal infarkt myokardu alebo mtvicu zniujeme riziko alieho infarktu -ICHS- prevencia infarktu a nhlej smrti - koronrny bypass- prevencia trombotickch komplexov - ischemick cerobrovaskulrne ochorenia- prevencia mozgovho infarktu po predchdzajcich ischemickch zchvatoch -ochorenia perifrnych artri ICH dolnch konatn - artritda - obmedzenie trombognnych vlastnost umel materily nhrady srdcovch chlopn Ltky inhibujce agregciu trombocytov 1. Inhibtory COX a TXS(tromboxnsyntzy ) - nesteroidn antiflogistik inhibuj COX reverzibilne , maj vea neiadcich inkov , s drah ASK- 30mg denne -100mg kad druh de(75-325/denne- v zahrani) cca 1mg/kg/de ASK inhibuje agregciu dotiiek tm, e selektvne blokuje dotikov COX. Selektivita tohoto inku svis s acetylciou tohoto enzmu pri prvom prechode dotiiek krvnm rieiom splanchnickej oblasti. Acetylcia COX je ireverzibiln. ASK podlieha vraznej presystmovej elimincii v peeni, a preto COX, ktor nie je lokalizovan v dotikch, ale naprklad v endotelovch bunkch, zostva skoro nedotknut. Pri pravidelnom uvan ASK sa selektivita inku alej prehlbuje, pretoe bezjadrov dotiky nie s schopn resyntetizova nov COX a inhibin inok alej dvky sa prita k inku dvky predchdzajcej. Naproti tomu v bunkch endotelovch prebieha nov syntza enzmu, o umouje obnovenie tvorby prostacyklnu .
(PLPLA2AACOXendoperoxidyPGI2, PGE2, PGF2, TXA2 leukotriny tvorba zpalu aktivovan fosfolipza A2 uvouje z fosfolipidov kyselinu arachidnov .Psobenm COX sa z nej tvoria endoperoxidy ) PGI2-prostacykln- antiagregan a vazodilatan inok , chrni GIT. Pri nzkych dvkach sa ete neblokuje jeho inok.

104

Indobufn reverzibilne inhibuje COX - inhibuje TXS 2. Inhibcia funkcie trombocytov Zvenm hladiny cAMP sa stabilizuj trombocyty a nereaguj na aktivan podnety. Koncentrciu cAMP v dotikch stabilizuje prostacykln alebo jeho derivty alebo dipyridamol. PGI2 aktivuje adenylcyklzu prostrednctvom receptora spraenho s G-proteinom. (PGI2+ RsGs AC cAMP Ca++ a TXA2) stabiln analgy PGI2 pre p.o.- ILOPROST -BERA PROST Dipyridamol inhibuje fosfodiesterzu, ktor metabolizuje cAMP. Pouva sa pri mozgovch ischemickch chorobch. 3. Thienopyridnov derivty Tiklopidin- asto vyvolva hnaky a vzcnejie aj leukopnie, kedy je nutn liebu prerui Klopidogrel je innej, menej neiadcich inkov, ale je omnoho drah najskr sa ska tiklopidin Inhibuj agregciu vyvolan ADP ireverzibilne. Obe ltky interferuj s elementami astniacimi sa prenosu signlu na rovni receptora pre ADP priamo na megakariocytoch. Vzniknut funkn defekt sa potom predva novo vzniknutm dotikm, ktor s neni schopn ho zvrti. 4. Inhibtory receptora GP IIb/IIIa A/ monoklonlne protiltky proti receptoru ABCIXIMAB- blokuje fibrinognov vzobn miesto a tm znemouje pripojenie fibrinognu. Inhibuje agregciu trombocytov, ale adhzia na subendotelilne truktry nie je celkom zablokovan, o zniuje riziko krvcania. Lieivo funguje bez ohadu na mechanizmus aktivcie trombocytov. Po vysaden lieiva sa obnovuje funkcia trombocytov do niekokch hodn. Pouva sa k zbrane vzniku trombov pri perkutnnej koronroplastike alebo v priebehu priamej koronrnej aterektmie. B/ peptidov inhibtory receptora EPTIFIBATID (i.v.) INTEGRILIN

C/ nepeptidov inhibtory receptora TIROFIBAN LAMIFIBAN.....spolu i.v. AGGRASTAT ORBOFIBAN SIBRAFIBAN....p.o. Len na pecifickch pracoviskch, s to najsilnejie antiagregancia mu vznikn krvcav stavy. Pouvaj sa pri operciach koronrnych ciev. B+C=FIBANY Hemostatika

105

Pouvaj sa pri ochoreniach alebo stavoch prejavujcich sa nadmernm krvcanm alebo k zmierneniu i zastaveniu normlneho krvcania pri poranen alebo opernch vkonoch. etamsylt, ornipresin, terlipresin, desmopresin Krvn produkty K systmovm hemostatikm patr erstvo zmrazen krvn plazma, udsk fibrinogn, udsk trombn, udsk koagulan faktory(VII, VIII, IX, XIII). Ako miestne hemostatka mono poui rzne ltky s vasokonstriknm inkom a alej elatinu, absorbujcu elatinov hubku, kolagen. Interarterilna tvorba trombusu Atlas str. 148

B03 antianemik, Novorapid, Glucophage, Eudiaben Anmia znamen znen mnostvo ervench krviniek v krvi, zmenen obsah hemoglobnu, alebo oboje. Transportn kapacita pre kyslk je znen. Erytropoza

106

Krvn elementy vznikaj z kmeovch buniek po niekokonsobnom delen. Potom sa syntetizuje hemoglobn a bunkov jadro je z bunky vypuden. Erytropozu stimuluje hormn erytropoetn (glykoproten), ktor sa uvouje z obliiek, ke klesne parcilny tlak kyslka. Pokia sa erytropoetn tvor v dostatonom mnostve me ma porucha erytropozy dve priny: 1. Je utlmen mnoenie buniek, pretoe syntza DNA je nedostaton. To bva pri nedostatku vitamnu B 12, alebo kyseliny listovej (makrocytrna hyperchrmna anmia). 2. Je poruen syntza hemoglobnu. To sa vyskytnuje pri nedostatku eleza, pretoe Fe 2+ je sasou hemoglobnu. (mikrocytrna hypochrmna anmia) Obr. Erytropoza v kostnej dreni Lieba anmi zvis na ich type a vyvolvajcej prine. Pri nadmernch stratch krvi sa podva krvn transfzia. Prevan vina anmii sa liei elezom, kyselinou listovou a vitamnom B 12. V poslednej dobe sa pouvaj ihematopoetick rastov fyktory, napr. erytropoetn. V prpade anmii z tlmu krvotvorby sa uvaj kortikoidy, andrognne hormny, imunosupresva, pri nespechu farmakoterapie isplenektmia. elezo (ferrum) Hlavnm zdrojom Fe v naej potrave je mso, pee, obliky, tok, zelenina, ovocie, a hlavne strukoviny. Trojmocn Fe sa z neutrlneho prostredia tenkho reva, skoro neresorbuje. Fe 2+ sa dobre resorbuje v podobe hmu. (prtomnho v hemoglobne, alebo myoglobne). V bunkch revnej sliznice sa Fe oxiduje a bu sa uklad vo forme feritnu, alebo sa naviae na transportn bielkovinu, transfern (= 1 glykoproten). Rozorbovan mnostvo nepresahuje potrebu k vyrovnaniu strt spsobench odlupovanm epitelovch buniek z koe a sliznc, alebo krvcanm (tzv. sliznin blokda). U muov predstavuje toto mnostvo pribline 1 mg denne, u ien 2 mg denne. (mentruan krvcanie), o je asi 10 % mnostva prijatho potravou. Komplex transfern elezo sa vychytva endocytzou predovetkm do erytoblastov, kde sa elezo vyuva pri syntze hemoglobnu. Redukujce ltky a kyseliny, ktor redukuj eleze na dvojmocn a stabilizuj ho v dvojmocnej forme, zlepuje jeho absorbciu (kyselina askorbov, kyselina jantrov, kyselina nikotnov, HCL) v kyslom pH sa elezo absorbuje lepie, pretoe me by absorbovan v ionizovanej dvojmocnej forme. Nerozpustn, alebo nedisociabiln komplexy sa nerezorbuj. Fe je dleitou zlokou hemoglobnu, myoglobnu a niektorch dchacch enzmov. Celkove mnostvo Fe v organizme je asi 4 g, z toho cca. 60 % je obsiahnut v hemoglobne a pribline 20 % nachdzame v peeni, slezine, a kostnej drene vo forme feritnu, ktor sa me poui na tvorbu hemoglobnu (HMG). Redukciou feritnu glutatinom sa uvouje dvojmocn Fe, ktor sa s transfernu viae na protoporfyrn a vytvra HMG. astou prinou nedostatku Fe je chronick krvcanie z gastroduodenlnych vredov, alebo ndorov. Jeden liter krvi obsahuje 500 mg Fe. I ke sa rchlos jeho rezorbcie v takchto prpadoch zv a o 50 %, nesta pokry straty a zsoby Fe klesaj, o vedie k vzniku anmie.

Terapeutick pouitie elom lieby Fe, je normalizova hodnoty HMG a doplni vyerpan tkanivov zsoby Fe. Prpravky Fe sa podvaj vinou p. o. Doba lieby je pribline 2 3 mesiace a nesmie sa presta ani pri normalizcii hodnt. Pri hypoacidite acidifikujeme aldon obsah. Absorbciu Fe teda podporujeme okrem vitamnu C aj sasnm podavanm vitamnu B6. Podvaj sa dvojmocn sran eleznat, fumaran eleznat, glukonan eleznat, chlorid eleznat, a prpravky vo forme trojmocnej

107

soli ( ferri succinylcaseinicum ). Podvanie Fe me ma mnostvo neiadcich inkov (asi 10 % lieench): plenie zhy, nauzea, tlak v aldku a zvracanie, nechutenstvo, hnaky, zcpa. Interakcie: rezorpciu Fe antagonizuj antacid. Ako antidotum sa pouva deferoxamn. P. o. podanie Fe je vhodn, pretoe pri intaktvnej sliznicici neme djs k predvkovaniu (sliznin blokda). Parenterlne podanie zlenn Fe 3+ je indikovan len vtedy, ke nie je mon dostaton substitcia p.o. cestou. Je tu nebespeenstvo ukladania Fe v tkanivch (hemosiderza). Schopnos trransfernu viaza Fe je obmedzen a voln Fe3+ je toxick. Preto sa pouvaj Fe3+ - komplexy, ktor bu dodvaj Fe3+ priamo transfernu, alebo ich fagocytuj makrofgy. Tak sa Fe dostva do feritnovch zsob. Neiadce inky, ktor mu nasta po i. m. podan: dlhodob bolesti v mieste vpichu a zafarbenie koe, po i.v. podan pocit tepla, pokles TK, anafylaktick ok. Pouvaj sa tieto trojmocn zleniny Fe: ferri oxidum polyisomaltosum, ferri sorbitoli citras, ferri oxidum saccharidum a ferri natrii gluconas. Deficit Fe v mg = 0,4 x hmotnos pacienta v kg x (150-njden koncentrcia HMG vyjadren v g/l krvi). Tento vzorec nepota s doplnenm deficitom Fe v tkanivch. Obr. Vitamn B12 (kyanokobalamn) Je produkovan mikroorganizamami, tvor sa v hrubom reve, odtia vak nie je resorbovan. Minimlna potreba je asi 1 mikrogramov denne. Zdrojom vitamnu B12 je mso a vntornosti. Orlne prijat vitamn sa absorbuje v distlnej asti ilea za asti tzv. vntornho (CASTLEOVA) faktoru, o je mkoproten secernovan u loveka parjetlnymi bunkami sliznice aldka. V krvi sa B12 viae na globuln, tzv. transkobalanm II, a v peeni sa uklad do zsob. B12 je potrebn koenzm homocystenmetyltransferzy, ten umouje premenu metyltetrahydrofoltu na tetrahydrofolt, ktor je nutn pre syntzu thymidnu. Pri jeho nedostatku vznik megaloblastick anmia. B12 teda umouje ekonomick vyuitie kyseliny listovej pre syntzu nukleotidov. astou prinou nedostatku B12 je atrofick gastritda, pri ktorej je nedostatok vntornho faktoru. Okrem megaloblastickej anmie dochdza k detrukcii aldonej sliznice a k neurologickm poruchm, spsobenm demyelinizciou nervovch poiev (perniciozna anmia). B12 je nutn pre zachovanie integrity myelnovch poiev. Pri hypovitaminze vznikaj postupne a ak ireverzibiln nervov poruchy (pokodenie perifrnych nervov, CNS, najm postrannch a zadnch mienych povrazcov). Neurologick zmeny na nedostatku kyseliny listovej zvisle nie su, take kyselina listov nie je schopn neurologick komplikcie hypovitaminzy B12 odstrni ani im preds. Terapeutick pouitie: hypovitaminza B 12 je jedin racionlna indikcia, i u bola vyvolan nedostatkom vntornho faktoru (pernicizna anmia, pokodenie, alebo odstrnenie aldonej sliznice), alebo inmi prinami. Pri pokoden absorbcie je nutn parenterlny prvod vitamnu, terapa mus by masvna a trval. Podvame i.m. 100 300 zo zaiatku denne, potom v predlujcich sa intervaloch a jeden krt mesane. In indikcie s najm neurologick poruchy najrznejieho charakteru. Obr. Atlas str.139 Kyselina listov (acidum folicum) Je obsiahnut najm v zelenine, kvasniciach, mse a vntornostiach. Vstrebva sa v duodenne a jejune. Po redukcii na kyselinu tetrahydrolistov je dleitm koenzmom pre syntzu DNA.

108

Pouva sa p.o. ako profylaxia a terapia deficitu kyseliny listovej u dialyzovanch pacientov, u pacientov s poruchami rezorpcie v GIT a po dlhodobom podvan liekov, ktor zasahuj do metabolizmu kyseliny listovej (metotrexat, trimethoprim, p.o. kontraceptiva). Minimlna potreba organizmu je asi 50 mikrogramov denne. Polyglutaminfolt obsiahnut v potave sa pred vstrebanm hydrolyzuje na monoglutammfolt. KL je termolabiln. Priny nedostatku KL s: nedostaton prjem, malabsorbcia u chorb GIT, zven potreba v tehotenstve. Niektor lieky pouvan v terapii epilepsie, naprklad fenyton, primidon, fenobarbitl, mu zniova rezorbciu KL tak, e inhibuj premenu na monoglutamnfolt. Inhibciu dihydrofolt reduktzy spsobuje metotrext. Prznaky nedostatku KL s: megaloblastick anmia a pokodenie sliznc. Liei sa p.o. prvodom KL alebo kyseliny folnovej (leukovorn), pokia je nedostatok spsoben inhibtormi dyhydrofoltreduktzy. Uvanie KL me zakry nedostatok vitamnu B12. Anmia sa rchlo uprav, ale degeneratvny proces na nervoch alej nekontrolovatelne pokrauje a obtianejie sa potom bez hematologickch prznakov diagnostikuje. Lieba myelodysplastickch syndrmov a hemolytickch anmi. Na liebu tchto stavov sa pouvaj rzne ltky, z ktorch najznmenie s anabolick steroidy, kortikoidy a pyridoxn. V poslednej dobe m vek vznam erytropoetn a hematopoetick rastov faktory. Erytropoetn (epoetn), Epoetn (epoetnum ) a epoetn s rekombinantn humnne erytropoetny, ktor psobia ako rastov faktory stimulujce proliferciu a dozrievanie ervenej krvnej zloky. Pouvaj sa k terapii anmi spsobench absoltnym alebo relatvnym nedostatkom endognneho erytropoetnu (chronick renlna insuficiencia, ndorov ochorenie, dsledok protindorovej terpie, anmia nedonosencov). Epoetn spsobuje zvenie mitotickej aktivity kmeovch buniek ervnej krvnej rady a zasahuje do procesu diferencicie buniek v priebehu erytropozi. Podva sa predovetkm u renlneho typu anmie u pacientov vyadujcich dialyzan liebu. Hematopoetick rastov faktory. Po protindorovej terapii a po transpltncii kostnej drene je treba obnovi hematopozu. Pouvaj sa k tomu rekombinantn humnne rastov faktory, ktor stimuluj granulocytov a makrofgov kolnie. Teraplia tmito faktormi je ekonomicky vemi nron. Pouvaj sa filgrastim, lenograstim, molgramostim a sargramostim. Anmie erven krvinky zven mnostvo sa nazva polycytmia (polygloblia) - znen mnostvo sa nazva anmia (malokrvnos) Anmie Z etiopatogenetickho hadiska delme anmie na: 1. posthemoragick anmie, vzikajce nsledkom zvench strt krvi. 2. Dyshemopoetick anmie, vznikajce pri nesprvnej krvotvorbe. 3. Hemolytick anmie, vznikajce zvenm rozpadom krviniek Posthemoragick anmie vznikaj aktne po masvnom krvcan, alebo astejie po chronickom, opakujcom sa krvcan menieho rozsahu. Znenie potu erytrocitov je zaprinen samotnm krvcanm, alebo aj tm, e sa do cievneho rieia rchlo dostva tkanivov mok, aby vyrovnal objemov stratu krvi. Lieba spova v zastaven krvcania a odstrnen jeho zdroja. Podvaj sa stransfzie, elezo.

109

Dyshemopoetyck anmie vznikaj na zklade nesprvnej krvotvorby, spravidla zaprinenej nedostatkom eleza, vitamnu B12 a kyseliny listovej. a) Hypochrmna anmia je charakterizovan hypochrmiou erytrocytov, t.j. ich nzkym obsahom HMG. Vinou zaprinen nedostatkom Fe v potrave. Erytrocyty s pri hypochrmnej anmii hypochrmne. Maj men priemer ako normlne (mikrocytza), ich vekos je vemi variabiln (anizocytza) a s nepravidelnho tvaru poikilocytoza. Hlavnm predstavitelom hypochrmnych anmii je Faberova esencilna hypochrmna mikrocytrna anmia, ktor je takmer vune chorobu ien. Vdy sa pritom njde i hypo- achalrhydria. elezo sa vstrebva v pylorickej asti aldka a v dvanstniku. Vstreban Fe za viae ete v sliznici na pecifick bielkovinu apoferitn, ktorho mnostvo je obmedzen, a ak sa vyerp, elezo sa nevstrebva dovtedy, km sa zsoby apoferitnu neobnovia. V krvi sa viae Fe na transportn bielkovinu transfern. Fe za uklad v peeni, slezine a kostnej dreni v podobe feritnu, ktor sli ako zsoba na neskorie potreby erytropozy. b) Hyperchrmne anmie. Anmia je poruen tvroba buniek, priom syntza HMG nie je pokoden. Zkladnou prinou tohto typu anmie je nedostatok vitamnu B12 a kyseliny listovej. Pernicizna anmia (Addisonova Biermerova choroba) je zaprinen nedostatkom castlovho tzv. intrinsicfactora. PLri tejto chorobe je poren vstavba vetkch krviniek myeloidnho pvodu. Erytrocyty s mimoriadne vek makrocyty. Vyskytuje sa aj anizocytza a poikilocytza. Eritrocyty obsahuj vea HMG, preto s hyperchrmne. Poet leukocytov a trombocytov je znen. Nedostatok trombocytov spsobuje rozlin prznaky hemoragickej diatzy. Chorobu mono liei aj vekmi dvkami tymidnu. Symptomatick (sekunrne) pernicizne anmie tvoria skupinu anmi, ktor sa klinicky prejavuj ako pernicizne anmie, ale nie su zaprinen chbanm vntornho faktora, ale poruchou rezorbcie B12, jeho nadmernou spotrebou v gravidite, niekedy prtomnosou psomnc. c) Aplastick anmie s zaprinen nedostatonou krvotvorbou, vyvolanou pokodenm kostnej drene. Rozliujeme primrnu neznme etiolgia, a sekundrnu spsoben pokodenm kostnej drene rozlinmi fyziklnymi a chemickmi faktormi, alebo baktriami. Ak popri tlme tvroby ervench krviniek je pokoden cel krvotvorba vznik panmyeloftza. PLri liebe podvame opakovane transfzie krvi erytrocytov, alej antibiotik, vitamny, kvalitn potravu. Pri sekundrnych typoch sa usilujeme odstrni i vyvolvajce faktory.

- Bloktory (C07)
Mechanizmus inku: - kompetitvne antagonizuj inky sympatickej nervovej stimulcie a sympatomimetk na -adrenergnch receptoroch inky: -s vyie v strese a pri zai, ke je aktivovan sympatikus ako v pokoji (v pokoji psobia -bloktory menej negatvne inotropne a chronotropne a je aj menej ovplyvnen tlak krvi) 110

- kardiovaskulrny systm: - blokdou kardilnych 1 receptorov: - silu a frekvenciu kontrakcie srdca - vodivos prevodovho systmu srdca - antagonizuj pozitvne inotropn, chronotropn, dromotropn a batmotropn inok sympatickej nervovej stimulcie a sympatomimetk - spotrebu kyslka myokardom - fibrilan prah antidysrytmick inok - pri krtkodobom podan mu zni vdaj srdca (blokdou -receptorov v srdci) a zvi perifrny odpor (blokdov 2- receptorov u neselektvnych blokovan vazodilatcia pri zachovanej funkcii vazokonstriknch 1-receptorov). Pri opakovanom podvan perifrny odpor kles, u ltok s VSA alebo pri podvan ltok sasne blokujcich aj 1-receptory (napr.karvedilol) dochdza k zneniu perifrneho odporu od zaiatku lieby - vrazne ovplyvuj rytmus srdca ( automciu srdca) - frekvenciu: - strmos fzy 4 aknho potencilu (blokuj fosforylciu kalciovho kanla a vstup kalcia do buniek), rchlos spontnnej depolarizcie SA a atrioventrikulrneho uzla a ektopickch centier, spomauj vedenie v sieach srdca a AV uzle a predluj funkn refraktrnu fzu AV - uzla - zniuj tlak krvi pri hypertenzii, ale nezniuj normlny tlak krvi zniuj uvoovanie rennu z juxtaglomerulrneho apartu obliiek, ovplyvuj innos srdca, blokuj presynaptick -receptory a tm vdaj noradrenalnu po nervovej stimulcii, aktivitu sympatiku vyvolan centrlnym mechanizmom a vplyvom na baroreceptory - pulmonlny systm: -blokdou 2- receptorov inhibuj neselektvne -bloktory bronchodilatan inky sampatomimetk a u pacientov s astmou alebo chronickm obtruknm bronchopulmonlnym ochorenm mu vyvola ivot ohrozujcu bronchokonstrikciu, iba o nieo menie riziko je spojen s podvanm selektvnych 1bloktorov. - metabolizmus: - maj na mal vplyv - antagonizuj metabolick inky katecholamnov t.j. lipolzu a glykogenolzu - neselektvne -bloktory plazmatick hladiny triglyceridov a zniuj hladinu HDL lipoprotenov tento inok sa neprejavuje po selektvnych ltkach ani po ltkach s VSA - blokuj aj vplyv sympatomimetk na hladinu K+ v plazme (vyvolvaj hyperkalimiu), na tras kostrovch svalov a na degranulciu rnych buniek - alie inky: - antiagregan: - fibrinognu a aktivtorov plazminognu - cytoprotektvny: - stupa pokodenia cievneho endotelu ( syntzy PGI2 ) Rozdelenie: I. genercia: neselektvne: - bez ISA : - metipranolol (TRIMEPRANOL) 111

- propranolol (URANDIL) - sotalol (SOTALEX) - timolol - s ISA: - pindolol (VISKEN) bopindolol (SANDONORM) - prodrug

II. genercia: selektvne: - bez ISA: - atenolol (ATENOBENE, TENORMIN) - metoprolol (BETALOC, EGILOC, VASOCARDIN) - bisoprolol (CONCOR, BISOMERCK) - betaxolol (LOKREN) - s ISA: - acebutolol (ACECOR, SECTRAL) III. genercia: selektvne s ISA + 2 mimetick inok (vazodilatan) celiprolol (CELECTOL, TENOLOC) s -lyt. inkom (vazodilatan): - labetalol (CORETON) - carvedilol (DILATREND) Terapeutick pouitie: - hypertenzia - arytmie (supraventrikulrne tachykardie, komorov arytmie) - angina pectoris a ostatn formy ICHS
- alie ochorenia srdca - hypertrofick kardiomyopatia, zlyhvajce srdce, insuficiencia srdca

- glaukm - alie indikcie: - prevencia migrny blokdou vazodilatanho psobenia katecholovch amnov v CNS - tras kostrovch svalov napr. po podvan ltia - tyreotoxikza - feochromocytm - pln inok po 2 3 tdoch ! Neiaduce inky: - bradykardia - perifrna vazokonstrikcia (syndrm studench konatn) - bronchospazmus - maskovanie prznakov hypoglykmie - nava a ospalos - zmeny hladiny plazmatickch lipidov (pri dlhodobom podvan nesel.bloktorov)
- rebound fenomn pri nhlom ukonen lieby!!! treba ich vysadzova postupne

Indikovan najm u: - mladch pacientov so sympatomimetickou aktivitou - u pacientov s hyperkinetickou cirkulciou - u hypertonikov pod vplyvom psychickch stresov - u starch pacientov s ICHS, najm po IM

112

KI: - bronchilna astma, chronick bronchitda, snusov bradykardia, spastick angina pectoris, Raynaudov syndrm

Interakcie: - verapamil, diltiazem (bradykardia) - zvyuj inok inch antihypertenzv Neselektvne beta sympatolytik bez VSA: - propranolol: - ako referenn ltka v innosti a indikcich - talinolol: - vhodn k vntroilnej terapii - timolol a levobunolol: - loklne k zneniu vntroonho tlaku - sotalol: - antiarytmikum III. skupiny Selektvne sympatolytik bez VSA: - neovplyvuj spektrum lipidov - vhodn k terapii anginy pectoris a hypertenzie, priaznivo sa uplatuje unenie plazmatickej hladiny rennu - esmolol: - m extrmne krtky biol. polas a krtku dobu inku - pouva sa hlavne v aktnej medicne pri supraventrikulrnych tachyarytmich (fibrilcia alebo flutter s rchlou odpoveou komr) talinolol: - po jeho podan dochdza v zvislosti od dvky a od tenzie sympatiku k poklesu tepovej frekvencie, kontraktility srdca, rchlosti AV prevodu a plazmatickej rennovej aktivity (PRA) nebivolol: - zniuje tepov frekvenciu a TK v kude a pri zai normotenznch jedincov a u osb s hypertenziou

Beta1 sympatolytik s VSA: - acebutol: - m membrno stabilizujci inok a antiarytmick aktivitu - celiprolol: - m aj vazodilatan inok, zniuje TK pri minimlnom ovplyvnen srdcovho vdaja a to s vraznm znenm perifrnej rezistencie Sympatolytik s kombinovanmi inkami: - labetalol: - blokuje adrenergn 1 a 1- receptory a psob mierne agonisticky (ISA) na 2receptoroch, blokuje neuronlny prjem noradrenalnu vyvolva vazodilatciu, blokda 1 receptorov brni reflexnej tachykardii. Vyuva sa hlavne pri liebe hypertenzie a anginy pectoris. Jeho izomr dilevalol m vhodn hypotenzvne inky. - carvedilol: - blokuje adrenergn a 1- receptory, nie je kardioselektvny a neovplyvuje neuronlny prjem noradrenalnu. Blokuje kalciov kanly a m vrazne antioxidan inky, zniuje perifrnu cievnu rezistenciu bez sasnho zvenia frekvencie srdca (reflexn tachykardia je blokovan). Nezniuje vdaj srdca a ani nezhoruje funkciu K. Spomauje tvorbu a vedenie vzruchu, zniuje kontraktilitu , zniuje metabolick nroky myokardu a zlepuje myokardilnu perfziu. Zlepen funkciu K mono vysvetli vazodilatciu a pravou ischmie myokardu Rozdelenie - bloktorov poda chemickho zloenia: a) derivty aryletylamnu labetalol, sotalol
OH CHCH2NHCH(CH3)2

- neselektvny - bloktor bez VSA, pouva sa ako racemt, aj ke sa preukzalo, e L forma v aktivite prevyuje D- izomr 113

NHSO2CH3

- - adrenolytick aktivita sa nemen , ke sa metyl-sulfonylskupina sotalolu nahrad nitroskupinou (nifenalol)


SOTALOL
OH
*

CH3
*

CH-CH2-NH-CH-CH2-CH2

pripraven substitciou duska betalyticky innch aryletylamnov alfa adrenolyticky inkujcim 1- fenyl 3 butylamnom

LABETALOL

V: - kombinovan adrenolytick aktivitu nemen nahradenie karbamoylovho zoskupenia polrnou OH metylsufinylskupinou za eventulnej substitce fenylu postrannho reazca methoxy ( sulfinalol) alebo metylendioxyskupinou (medroxalol) - o vyvenej alfa- a beta adrenolytickej aktivite veda polrnej substitcie v polohe 3 fenyletanolovho fragmentu spolurozhoduje substitcia bzickho duska objemnm lipofilnm aralkylom - alfa adrenolytikum je S,R izomr, beta adrenolytick aktivita je viazan na R,R izomr - metabolizmus: - v nepatrnej miere je vyluovan v nezmenenej forme, prevane vo forme glukuronidov, hlavn podiel tvor alkohol glukuronid, men podiel amid glukuronid a fenolglukuronid.
CONH2

b) derivty aryloxyaminopropanolov
OH Ar CH2 CH CH2 NH R R= substituent Ar CH3 O CH2 CH CH2 NH R CH3 OH

R=H alebo CH3

V: Pre aktivitu je nevyhnutn: 1) 3-amino-2-propanolov reazec, terifikcia sekundrnej hydroxylovej skupiny vedie k strate aktivity, v biologickom prostred hydrolyzovaten esterov vzba 2) terov vzba medzi aromatickm jadrom a bonm propanolovm reazcom nie je nutn, me by nahraden karbamtovou, esterovou, ketoxmovou... 3) Nutn je sekundrny bzick dusk, jeho prevedenie na na tercirny aktivitu zniuje alebo ple ru. Vysok aktivita je viazan na derivty, ktor s na dusku substituovan rozvetvenm izopropylom alebo ete lepie terc. butylom, aj ke sa ukzalo, a ani aralkylsubstitciou betaadrenolytick aktivita nezanik 4) Aktivitu uruje priestorov usporiadanie na chirlnom centre sekundrnej alkoholickej skupiny takmer vlune s to enantiomry, ktor maj konfigurciu zhodn s fyziologickm norepinefrnom tj. S- usporiadanie ( pri arylaminoetanoloch s to zleniny s R konfigurciou)

114

5) irok monosti poskytuj obmeny aromatickej asti. Aktivitu vykazuj derivty s benznovm jadrom (aleprenolol, oxprenolol, penbutolol, metoprolol, metipranolol), zleniny bicyklickho alebo tricyklickho charakteru aromatickho (propranolol) alebo heterocyklickho (pindolol). K zrueniu aktivity nemus djs ani ke aromatick as nahrad cykloalkyl (falintolol) alebo heterocyklus (timolol) 6) U fenoxyaminopropanolov sa vysok aktivita dosiahne substitciou alkylmi alebo polrnymi skupinami v polohch o- a p- (alprenolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol). Substitcia hydroxylom vak psob dysterapeuticky. U bicyklickch a tricyklickch zlenin sa takto substitcie, s vnimkou metylu, ukzali nevhodn. Neselektvne -bloktory bez ISA:
PROPRANOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

- metabolizmus: - nepatrn as sa vyluuje v nezmenenej forme, metabolity propranolol - glukuronid , oxidatvnou hydroxylciou na C4 naftalnu vznikajci 4hydroxypropanolol, ktor sa vyluuje ako glukurnov alebo sulftov konjugt. Oxidatvnym odbravanm postrannho reazca vznik naftylglycernter, ktor je rchlo oxidovan na kyselinu naftyloxymlienu a naftyloctov ( s tmto spsobom metabolickho odbravania sa stretvame aj u alch aryloxyaminopropanolov). Iba v menej miere oxidciou iastone betalyticky innho 4 hydroxypropanololu vzikajci 3,4 dihydroxypropranolol, resp. Jeho polohov 4,6 a 4,8 izomry.

METIPRANOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

H3C H3C CH3 OCOCH3

- metabolizmus: - desacetylcia na deacetylmetipranolol, ktor je oxidatvne odbravan na postrannom reazci, ako je uveden u propranololu, cez glyceroltery a na derivt kyseliny mlienej resp. fenoxyoctovej

NADOLOL

OH

CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3

HO HO

metabolizmus: - prakticky nepodlieha metabolickm premenm a je vyluovan v nezmenenej forme

CH3

TIMOLOL

115

N O N

OH CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3 CH3

metabolizmus: - iastone je eliminovan v nezmenenej forme, ale via as je metabolizovan. Veda hlavnch metabolitov, vznikajcich otvorenm morfolovho kruhu, dochdza v menej miere k oxidcii jednej z metylskupn na hydroxytimolol, eventulne k desamincii a k oxidcii a na derivt kyseliny thiadiazyloctovej

Neselektvne -bloktory s ISA OXPRENOLOL

H2 C

metabolizmus: -v menej miere vyluovan v nezmenenej forme, hlavnm metabolitom je O OH CH3 glukuronid, potom oxidatvnou fosforylciou O-CH2-CH-CH2-NH-CH aromatickho jadra vznikajci 4 hydroxy O CH3 a 5 hydroxyoxprenolol, ktor s vyluovan ako O glukuronidy, men vznam m odbravanie allylu za vzniku deallyloxprenololu, rovnako ako oxidatvne odbravanie postrannho aminopropanolovho reazca za vzniku deizopropyloxprenololu, alej cez prslun kyselinu fenoxymlienu a na kyselinu fenoxyoctov
OH

PINDOLOL
CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

metabolizmus: - vyluovan iastone nezmenen a iastone ako glukurnov a sulftov konjugt

N H
BOPINDOLOL

- prodrug forma, hydrolzou vznik inn forma


CO

CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3

ALPRENOLOL N H
OH CH3 CH3 O-CH2-CH-CH2-NH-CH

1-selektvne bloktory bez ISA


ATENOLOL
OH CH3 CH3

H2 C

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

- metabolizmus: - pre svoju hydrofilitu je vyluovan moom prakticky v nezmenenej forme. Zbytok je metabolizovan a dva metabolity atenolol glukuronid a druh oxidatvnou

116
CH2CONH2

hydroxylciou metylnu karbamoylmetylovej skupiny vznikajci hydroxyatenolol, ktor m asi 1/10 aktivity atenololu.

BISOPROLOL

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

- OH metabolizmus: - asi polovica je vyluovan moom v nezmenenej forme, zbytok vo CH3 forme neinnch metabolitov
CH3

METOPROLOL
OH

CH2-O-CH2-CH2-O-CH (CH3) 2

CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

CH2-CH2-O-CH3

metabolizmus: as sa vyluuje nezmenen, hlavnmi metabolickmi cestami s oxidatvna demetylcia na 2 metoxyetylovom substituente a nsledn oxidcia na derivt kyseliny fenyloctovej a alfa hydroxylcia tohto substituenta za vzniku alfa hydroxymetoprololu, ktor m iastone zachovan aktivitu. Iba v malej miere je odbravan postrann bzick reazec na derivty kyseliny fenoxyoctovej

BETAXOLOL

- OH metabolizmus: - v menej miere je eliminovan v nezmenenej forme, via as je CH3 metabolizovan na rad metabolitov, niektor maj zachovan O-CH2-CH-CH2-NH-CH aktivitu
CH3

CH2-CH2-O-CH2-

1-selektvne bloktory s ISA


ACEBUTOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH COCH3

metabolizmus: - vyluovan iastone v nezmenenj forme, iastone po N desacylcii ako diacetolol, u neho s betaadrenolytick vlastnosti zachovan

NH-CO-C 3H7 CELIPROLOL

OH

CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3 CH3

- metabolizmus: - vzhadom k hydrofilnm vlastnostiam nepodlieha vznamnejie metabolizmu a je vyluovan v nezmenenej forme prevane stolicou

-COCH3
NH-CO-N(C 2H5) 2

117

Ltky s kombinovanm inkom


CARVEDILOL
OH O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-O CH3O N H

Rastlinn antihypertenzva - lieiv, ktor zniuj TK Radix rauwolfiae (Rauwolfia serpentina, Apocynaceae) - obsahuje 1- 2,5% alkaloidov - viac ako 50 alkaloidov (yohimbn, raubazn, ajmalicn, rezerpn, ajmaln,...) Radix veratri albi (Veratrum album, Liliaceae) SL 4 - obsahuje 1,5% alkaloidov steroidnch: - von - alkamny jervn, verarn, veralkamn, veramn - glykoalkaloidy: - pseudojervn, glukoveracintn - estery germnu: -germidn, germitrn, neogermitrn - estery protovernu: - protoveratrn A, protoveratrn B zodpovedn za antihypertenzvne inky Folium crataegi cum flore (Crataegus laevigata, Rosaceae) SL 4 - obsahuje: - hlavne flavonoidy kvercetnov a apigennov glykozidy: - hyperozid, rutn, kvercetn ramnogalaktozid, vitexn (C glukozidy) a in flavnov C - glykozidy - dimrov proantokyanidny, (-) epikatechn - triterpny: -kys. oleanolov, krategolov a ursolov ( kys. kratgov zmes tchto troch kyseln) - roziruje koronrne cievy, m zlepuj koronrny prietok a zniuj TK - na srdce psobia mierne tonicky, upravuj srdcov rytmus - pouitie: - pri srdcovch, obehovch a inch akostiach tohto druhu, kde sa ete nevyaduj kardiotonick glykozidy Herba visci (Viscum album, Loranthaceae) - obsahuje: - glykopeptidy: - lektny (antineoplastik) - viskotoxny (toxick proteny) - kys. - aminomaslov - antihypertenzvum - flavonoidy (derivty kvercetnu) antihypertenzvum - polysacharidy - triterpny (kys.oleanolov) - biognne amny (choln, tyramn)

118

Bulbus alii sativi ( Allium sativum, Liliaceae) - obsahuje: - peptidy obsahujce v molekule sru maj antihypertenzvne inky
41/0304/89-S/C 41/0304/89-S Rp. CONCOR 5 por. tbl. flm. CONCOR 10 por. tbl. flm.
V: DR: S: PL:

Merck KGaA, Darmstadt, SRN. Merck KGaA, Darmstadt, SRN. Bisoprololi fumaras 5 mg nebo 10 mg v 1 potahovan tablet. Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum, Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Ferri oxidum flavum, Ferri oxidum rubrum (10 mg), Titanii oxidum, Dimeticonum, Macrogolum 400, Hydroxypropylmethylcellulosum. 5 mg: svtle lut, potahovan tablety srdcovitho tvaru s plic rhou na obou stranch. 10 mg: svtle oranov, potahovan tablety srdcovitho tvaru, s plic rhou na obou stranch. Blistr, pbalov informace, paprov skldaka. 30 potahovanch tablet. Antihypertenzivum, beta1-sympatolytikum. Vysoce kardioselektivn bloktor beta1-adrenergnch receptor bez vnitn sympatomimetick aktivity. Vhodou je dlouh doba inku dan farmakokinetikou prepartu. Indikovn je u akutnch i chronickch forem ischemick choroby srden, kdy vyuvme vlivu na snen metabolickch nrok myokardu (vyplvajcm z negativn inotropnho a negativn chronotropnho efektu) a zlepen perfuze myokardu (dan negativn chronotropnm inkem). Pi podn u akutnch forem ischemick choroby srden (zejmna u infarktu myokardu) se vznamn uplatn i zven fibrilanho prahu. U ischemick choroby srden se uplatuje, vedle efektu na kvalitu ivota i vliv na prognzu nemocnho. V dalch indikacch: arteriln hypertenze, poruchy srdenho rytmu, obstrukn kardiomyopatie i disekujc aneuryzma aorty se bisoprolol uplatn komplexnm inkem. Vzhledem k vrazn kardioselektivit se mn uplatn bronchokonstrikn efekt a inek metabolick (hypertrichlyceridemie a hypercholesterolemie). Bisoprolol (selektivn beta1-bloktor) je dobe vstebvn po perorln aplikaci, asi z 50% je metabolizovn v jtrech, zbytek je vyluovn ledvinami v nezmnn podob. Biologick poloas je 10-11 hod. Stedn liposolubiln. Ischemick choroba srden: nmahov angina pectoris, nm ischemie myokardu, nestabiln angina pectoris, subakutn fze infarktu myokardu (v akutn fzi volme radji beta-bloktor s krat dobou inku), stavy po pekonanm infarktu myokardu, v kombinaci s nitrty i antagonisty kalcia mono podat i u variantn anginy pectoris; arteriln hypertenze; poruchy srdenho rytmu, zejmna tachyarytmick formy (supraventrikulrn i komorov - fibrilace i flutter sn, tachyarytmie provzejc intoxikaci digitalisem); obstrukn kardiomyopatie; disekujc aneuryzma aorty; tyreotoxikza a anxizn stavy. Pecitlivlost na sloky ppravku, akutn srden selhn nebo dekompenzace srdenho selhn vyadujc i.v. inotropn terapii, kardiogenn ok, AV blok 2. nebo 3. stupn (bez zavedenho kardiostimultoru), syndrom chorho sinu, sinoatriln blok, bradykardie pod 50 tep/min. ped zahjenm lby, hypotenze (systolick tlak pod 90 mmHg), tk astma bronchiale nebo chronick

PP:

DO: B: IS: CH:

F:

I:

KI:

119

obstrukn choroba bronchopulmonln tkho stupn, pozdn stadia ischemick choroby dolnch konetin a Raynaudv syndrom, nelen feochromocytom.
SU:

Opatrnosti je teba u nsledujcch stav: tendence k bronchospazmu (astma bronchiale, obstrukn choroba bronchopulmonln); souasn lba inhalanmi anestetiky; diabetes mellitus s vysokm kolsnm hladin krevnho cukru - mohou bt maskovny pznaky hypoglykemie; psn redukn dieta; probhajc desenzibilizan terapie; AV blok prvnho stupn; Prinzmetalova angina pectoris; ischemick choroba dolnch konetin (zhoren obt se me objevit zvlt na zatku lby), metabolick acidza. ast: pocit chladu a necitlivosti v konetinch, nava, vyerpn, zvrat, bolesti hlavy, nevolnost, zvracen, prjem, zcpa. Mn ast: svalov slabost a kee, snen tepov frekvence, poruchy AV veden, zhoren srdenho selhn, ortostatick hypotenze, poruchy spnku, deprese, bronchospazmus u pacient s astma bronchiale nebo obstrukn chorobou bronchopulmonln v anamnze. Vzcn: non mry, halucinace, kon reakce z pecitlivlosti (svdn, zervenn, vyrka), zven jaternch enzym, hepatitida, zven triglycerid, poruchy potence, poruchy sluchu, alergick rma, snen tvorba slz (opatrnost je nutn u pacient pouvajcch kontaktn oky). Ojedinl: konjunktivitida, psoriaziformn vyrka, alopecie. Nedoporuen kombinace: bloktory kalciovho kanlu - snen kontraktility, zpomalen AV veden, snen krevnho tlaku; klonidin - zven riziko "rebound hypertenze", nadmrn snen srden frekvence a zpomalen veden srdenho vzruchu); IMAO (krom MAO-B inhibitor) - zeslen hypotenznho inku beta-bloktor, ale rovn riziko hypertenzn krize. Kombinace, kter je nutn pouvat s opatrnost: antiarytmika tdy I (disopyramid, chinidin) - mon zeslen inku na veden vzruchu v snch a negativn inotropnho inku; antiarytmika tdy III (amiodaron) - mon zeslen inku na veden vzruchu v snch; parasympatomimetika (vetn takrinu) - mon prodlouen AV veden; ostatn beta-bloktory vetn onch kapek - aditivn inky; inzulin a perorln antidiabetika zeslen hypoglykemickho inku; anestetika - oslaben reflexn tachykardie, zven rizika hypotenze; srden glykosidy (digitalis) - snen srden frekvence, prodlouen AV veden; inhibitory prostaglandinsyntetzy - snen hypotenznho inku; derivty ergotaminu - exacerbace perifernch obhovch poruch; sympatomimetika - vzjemn snen inku; tricyklick antidepresiva, barbiturty, fenothiazin a ostatn antihypertenziva - zeslen hypotenznho inku; meflochin - zven riziko bradykardie. Bisoprolol by neml bt uvn bhem thotenstv, pokud to nen nezbytn nutn. Nen znmo, zda pechz do mateskho mlka, proto se kojen bhem uvn ppravku nedoporuuje. Po nhlm vysazen se meme setkat s tzv. rebound fenomnem, kter se projev tachykardi, prohloubenm ischemie myokardu, proto nutno lk vysazovat postupn. Lbu zahajujeme 5-10 mg v jedn, zpravidla rann dvce. Pi nedostaten innosti mono zvit dvku a na 20 mg denn. Tablety se polykaj cel rno nalano nebo pi sndani s dostatenm mnostvm tekutiny. 60 Pi teplot do 25 st. C. Prodlouen registrace: do 12/2004. 20.7.2001 Novotn Hana, RNDr., dle SPC a pbalov informace. 2001/07/20

N:

IT:

TL:

UP:

D:

ZP: PE: ZS: ZR: DZ: AU: DA:

120

Bloktory Ca vstupu (BVK, antagonisty vpnikovch kanlov) C 08


Prienik inov kalcia bunkovou membrnou m rozhodujcu lohu v kontraktilnch a vodivch procesoch v myokarde. Intracelulrna koncentrcia vpnika je zabezpeovan niekokmi mechanizmami: - vmenou inov vpnika za iny sodkov, vpnikovou pumpou a napovo riadenmi vpnikovmi kanlmi. Na srdcovch a cievnych svalovch bunkch s membrnov napovo zvisl dva typy kanlov: L pomal otvraj sa dlh dobu T rchle otvraj sa krtkodobo Vntrobunkov Ca kanly na ER a SR: - ryanodnov receptor (RYR) aj na priene pruhovanom svale - inozitol 1,4,5 3P receptor ( na hladkom svale)

121

Mechanizmus inku: - pecificky inhibuj prienik inov Ca napovo riadenmi L kanlmi do buniek hladkch svalov cievnej steny a kontraktilnch a vodivch buniek myokardu. inky: 1) dilatcia perifrnych artri: cievnu rezistenciu TK afterload spotreby O2 v myokarde 2) pokles kontraktility myokardu - spotreby O2 v myokarde (negatvne inotropn inok) 3) potlaenie ektopickej tvorby vzruchov: frekvencie srdca ( negatvne chronotropn inok) - spomalenie vedenia v AV uzle (negatvny dromotropn inok) - predenie refraktrnej fzy 4) dilatcia koronrnych artri: prekrvenia koronrneho rieia - odstrnenie spazmov koronrnych artri Rozdelenie: I. genercia: nondihydropyridny - verapamil ( retard.formy: ISOPTIN SR, VEROGALID ER) psob na srdce - diltiazem ( retard. formy: DIACORDIN, BLOCALCIN) psob na srdce aj cievy dihydropyridny - nifedipin (CORDIPIN) krtky a siln inok na cievy II. genercia: dihydropyridny: tkanivovo pecifick:- nisoldipn ( SYSCOR) -nitrendipn (LUSOPRESS, UNIPRESS) -isradipn (retard.formy) (LOMIR SRO) dlhodobo psobiace - felodipn (PLENDIL) - dlh vyvenej inok selektvne na cievy III. genercia: - amlodipn (AGEN, NORVASC, AMLOPIN) 24 hod.inok - lacidipn (LACIPIL) Rozdielne inky bloktorov Ca vstupu: verapamil TK diltiazem nifedipin amlodipin

122

TF A-V vedenie kontraktilita

neovplyvuje neovplyvuje

neovplyvuje neovplyvuje neovplyvuje

Terapeutick pouitie: hypertenzia ischemick choroba srdca dysrytmie vazospastick angina pectoris spazmy mozg.ciev Neiaduce inky: - pecifick: - hypotenzia - bradyarytmie - snusov bradykardia - sinoatrilna blokda - atrioventrikulrna blokda - tachykardia - z vazodilatcie: - pocit tepla, zaervenanie tvre, bolesti hlavy, pocit tlaku v hlave, edm dolnch konatn (lenkov) - nepecifick: slabos, zvracanie, hnaka, obstipcia, bolesti brucha Indikovan najm u: - diabetikov - pacientov s metabolickm syndrmom - pacientov so sklonom k bronchospazmu - aktvnych portovcov s hypertenziou - pri ICHDK, pri bradykardii KI: srdcov zlyhanie, kardiognny ok, (verapamil a diltiazem pri bradykardii a A-V blokde vyieho stupa - nedostatone retardovan nifedipin (vetky formy okrem GITS) nie je vhodn pre terapiu hypertenzie Interakcie: - na rovni distribcie: - verapamil a diltiazem zvyuj hladinu digoxnu ( vytesnenie z vzby na plazmatick bielkoviny - na rovni metabolizmu (CYP3A4): DHP sa metabolizuj cez CYP3A4 u v reve! (felodipin a 70%)

123

- interakcia s imidazolovmi antimykotikami - interakcia s grapefruitovm dsom (a 24 hod) vzostup hladiny DPH N DPH verapamil a diltiazem inhibuj CYP3A4 - interakcia s fibrtmi, statnmi (lova-, simva -), antihistaminikami, ciasapridom, zvenie hladn tchto lieiv - verapamil + - bloktor potencicia neg. chronotropnho inku Non dihydropyridny: verapamil: - psob prednostne na myokard. Spomauje snusov rytmus a zniuje rchlos vedenia v prevodovom systme. Vo vych dvkach me vyvola AV blok. Vyuva sa ako antiarytmikum, hypotenzvum (v ret.formch) a ako alternatva bloktorov v sekundrnej prevencii po infarkte myokardu a k prevencii restenzy po angioplastike. diltiazem: - m arteriodilatan psobenie a spomaluje AV prevod. Zniuje vskyt komorovch tachykardi a extrasystol. Dihydropyridny: - maj minimlny vplyv na srdcov kontraktilitu, frekvenciu a AV vedenie , a preto nepsobia antiarytmicky nifedipin: - psob vazodilatane uplatuje sa najm u buniek hladkej svaloviny ciev, psobenie na prevodov systm je mal. Znenie perifrnej cievnej rezistencie vyvolva obvykle mierny vzostup srdcovho vdaja a zvenie srdcovej frekvencie. Nevhodou bench liekovch foriem je krtky polas (2 3 hod.), kolsanie krvnho tlaku a aktivcia regulanch mechanizmov, v ktorch sa nepriaznivo uplatuj katecholamny zven aktivita sympatiku. Tieto vlastnosti mu nepriazniivo ovplyvni prognzu chorch s aktnymi a chronickmi formami ICHS N: reflexn tachykardia, nvaly krvi do hlavy, bolesti hlavy spsoben vazodilatciou. nikardipin: - podobn inky ako nifedipn nimodipin: - psob selektvnejie na cievne rieite v CNS, preto sa pouva v terapii a profylaxii ICH CNS, hlavne na odstrnenie spazmov pri subarachnoidlnom krvcan. isradipin, nitrendipin, felodipin: - via vaskulrna selektivita, ktor sa prejavuje vraznejm koronarodilatanm a perifrnym vazodilatanm inkom. U nich prakticky chba negatvne inotropn, chronotropn a dromotropn inok - pri kardiovaskulrnych ochoreniach je vhodou, e nezvyuj plazmatick koncentrcie lipidov a glycidov

124

Rozdelenie bloktorov Ca vstupu poda chemickho zloenia: 1) fenylalkylamny: - verapamil (X=H) - galopamil (X=OCH3) lipofiln as( tvoren arylom), na ktor je spojovacm reazcom rzneho charakteru naviazan bzick dusk, ktor je substituovan lipofilitu zvyujcim radiklom (alkyl, aryl, aralkyl)
O CH3 OCH3 CH
H3 C CH3

CH3 O CH3 O

CN CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 CH3

- pre zachovanie aktivity je nutn tetrasubstituovan benzylov uhlk, aktivitu neru nhrada izopropylu dlhm alkylom alebo ak je spolu s kyanonoskupinou nahraden cyklom. -metabolizmus: - as sa vyluuje bez zmeny - oxidatvna dealkylcia za roziepenia vzieb medzi duskom a uhlkmi spojovacch reazcov, prednostne na strane fenethylu, iastone O a N demetylcia. ( N-demetylverapamil m asi 20% antiarytmickej aktivity). 2) benzotiazepny: - diltiazem
S OCOCH3 N O CH2CH2N(CH3) 2 OCH3

- so svojimi dvoma chirlnymi uhlkmi (C2 a C3) vytvra 4 stereoizomry, z nich ako lieivo sa pouva (+) cis forma. Ostatn izomry s len slabmi koronrnymi vazodilatanciami. Aktivita je viazan na truktru diltiazemu. Pre zachovanie aktivity je dleit dimetylaminoetylskupina v polohe 5 (jej odstrnenie alebo kvarternizcia inok ru). Urit monosti dva iba obmena acetoskupiny na C3, kde me by von hydroxyskupina (deacetyldiltiazem je inn metabolit) alebo me by esterifikovan inmi skupinami. - metabolizmus: - as sa vyluuje nezmenen bilirne alebo moom - demetylcia N-demetyl-diltiazem a de-acetyl-diltiazem deacetylcia resp. O- a N-demetylcia deacetyl-N-monodemetyl-diltiazem, deacetyl-O-demetyldiltiazem a deacetyl-N, O-di-demetyldiltiazem

3) dihydropyridny

125

V: - aktivita je viazan na: a) nesubstituovan dihydropyridnov N b) prtomnos dvoch alkylov (najlepie metylov) v polohch 2 a 6 c) prtomnos esterovch skupn v polohch 3 a 5,esterifikcia jednotlivch karboxy-skupn rozdielnymi alkoholmi pozitvne ovplyvuje inok (amlodipin, felodipin) d) aktivitu zvuuje prtomnos fenylu v polohe 4, ktor me by substituovan v o, m- polohe elektronegatvnym substituentom (NO2 , Cl, CF3,CH3) e) monosti modifikcie alkoholickch ast na esterovch vzbch spravidla sa zvyuje aktivita (nisoldipin ako vazodilatans) alebo dochdza k posune aktivity smerom k antihypertenzvnemu inku (nitrendipin, felodipin) alebo cerebrlne vazodilatanmu psobeniu (nimodipin)
CH3 CH3OCO NIFEDIPIN H N CH3 COOCH3 NO2

- metabolizmus: -oxidcia na neinn pyridnov metabolit, ktor sa alej hydrolyzuje na monokarboxyzleninu a po oxidcii metylovej skupiny na primrny alkohol cyklizuje na laktn

CH3 CH3OCH2CH2OCO NIMODIPIN

H N

CH3 COOCH CH3 CH3

- metabolizmus: - oxidcia na pyridnov

NO2

metabolit, tiepenie terickej vzby, parcilna hydrolza esterovej vzby a oxidcia jednej z metylskupn

H3 C H3 COOC

H N

NITRENDIPN
CH3 COO-CH2CH3 H3 C H3 COOC H N CH3 COO-CH2CH3 Cl NO 2
H N

H3 C

CH3 COOCH(CH3) 2 N O N

Cl

H3COOC

126

FELODIPN

ISRADIPN
H N

H3 C H3 COOC

NH2

H3 C H3 COOC

H N

CH3 COO-CH2CH3 COO-C(CH3) 3

COO-CH2CH3 Cl

AMLODIPN

LACIDIPN

Rastlinn antitusik -ltky ovplyvujce kae centrlnym mechanizmom - koden: - (Opium, Papaver somniferum, Papaveraceae 1,5% kodenu Papaver bracteatum, Papaveraceae teban, koden) - noskapn: - opium do 10% - nie je nvykov - glaucn: - (Glaucum falvum, Papaveraceae 2% glaucnu) - ltky ovplyvujce kae perifrnym mechanizmom (mucilaginza) - zniuj drdivos sliznice hltanu - uahuj vykaliavanie - drogy s obsahom slizov Slizy: - polysacharidy zloen z viacerch rozlinch sacharidov a urnovch kyseln; mu ich tvori aj sam urnov kyseliny - poda reakcie sa delia na: - kysl - neutrlne - s vodou tvoria vysoko viskzne koloidn systmy, ktor nie s lepiv - z drog ich mono extrahova vodou

127

- z chemickho hadiska sa delia: - homopolysacharidy s vemi zriedkav a zloen z rovnakch sacharidov - heteropolysacharidy rozlin sacharidy a ast podiel urnovch kyseln - tvoria v rastlinnch hydrofiln koloidy a v pletivch sa lokalizuj poda miesta biogenzy intracelulrne ( kys. algnov droga Laminaria) - membrnov (Lichen islandicus, Semen foenugraeci, radix althaeae - obsahov tvoria bunkov obsah (tuber salep usuen huza z rozlinch druhov eade Orchidaceae) - pre rastlinu s to zva ltky ochrann, prp. rezervn alebo viace zsoby vody - pre svoju vek molekulu sa nemu vstrebva pokokou a sliznicami iba loklny inok - mnoh slizy sa neatakuj trviacimi enzmami, preto mu vystupova ako ochrann ltky - pouitie: - ako ochrann prostriedky proti drdeniu pokoky a sliznc (protektva), najm gastrointestinlneho traktu a hornch dchacch ciest - vehikulum drdivch a kyslch lieiv na sliznice a pokoku, v revch tlmia peristaltiku, m psobia antidiaroicky - pri napan drog psobia ako mechanick laxanci a upravuj pH - galenika: - emulgtory, tvoria zloku tabliet na zvenie ich rozpadavosti, ako hydrofiln masov zklady Tuber salep (Orchis, Orchidaceae) obsahuje polysacharid z manzy a glukzy

Radix (Folium) althaeae (Althaea officinalis, Malvaceae) SL 4 obsahuje: - 5 10% slizu galakturomanny, glukny, arabinogalaktany

Folium (Flos) malvae (Malva sylvestris, Malva mauritiana, Malvaceae) do 10% slizu

Folium foenugraeci (Trigonella foenum graecum, Fabaceae) obsahuje sliz tvoren galaktzou a manzou 20 40%

Folium farfareae (Tussilago farfara, Asteraceae) SL 4 obsahuje 7% slizu fruktza, galaktza, arabinza

Folium plantaginis (Plantago lanceolata, Plantaginaceae) -obsahuje sliz: - xylza, arabinza, glukza, kys. glukurnov

128

- galaktza, kys. galakturnov - Extractum plantaginis fluidum Lichen islandicus (Cetraria islandica, Parmeliaceae) SL 4 obsahuje: - plyglukny lichenn , izolichenn - liajnkov kys. kys. usnov, cetrarov (antibakterilne inky)

Semen lini (Linum usitatissimum, Linaceae) - obsahuje sliz: - galaktza, kys. galakturnov, arabinza, ramnza

CELKOV

A N E S T E T I K (N01A)

1. Farmakolgia
S to ltky, ktor navodzuj reverzibiln stav bezvedomia, v priebehu ktorho do istej miery dochdza k odstrneniu vnmania bolesti a myorelaxcii.

Celkov anestzia je reverzibiln stav bezvedomia, zmerne vyvolan za elom


operanho vkonu pri o najniom riziku pokodenia pacienta. Je spojen s komplexnou starostlivosou o pacienta ako je predanestetick prprava, vod do celkovej anestzy, zabezpeenie svalovej relaxcie a riadenie hbky celkovej anestzy.

Narkza je ale stav bezvedomia, asto ireverzibiln (bez poskytnutia pomoci), spsoben
toxickm psobenm centrlne tlmivch ltok (liekov). (poda farm. chmie narkza = celkov anestzia, ale je to star skriptum). 129

Celkov anestza zaha : 1. indukciu krtkodobo innm vntroilovm prpravkom (napr. thiopental) 2. podanie krtkodobo psobiaceho perifrneho myorelaxancia (suxametnium) o uah intubciu pacienta 3. udranie bezvedomia v priebehu operanho zkroku inhalanm anestetikom (halotan alebo ox. dusn v kombincii s kyslkom) 4. prehbenie analgzie a svalovej relaxcie i.v. podanm analgetk a perifrnych myorelaxanci

Malgna hypertermia je ivot ohrozujca situcia, ktor vznik hlavne po


halogenovanch CA a hlavne pri ich kombincii so suxametniom, vtedy sa podva dantrolen a pacient sa ochladzuje. Ltky vyvolvajce disocian anestzu sa pouvaj pri traumch a inch stavoch urench na neodkladn lekrsku pomoc. Niektor arylcykloalkylamny vyvolvaj stav skudnenia, imobility, amnzie a analgzie = DISOCIAN (DISOCIATVNA) CELKOV ANESTZIA na disociciu analgetickho inku a straty vedomia, je to stav podobn neuroleptanalgzii, ale vyvolva ho jedin ltka. Pouva sa ketamn racemick zmes izomrov fencyklidinu a cyklohexamnu. Celkov anestzia je doprevdzan analgziou, halucinognnym psobenm pri prebdzan, normlnym, alebo ahko zvenm svalovm tonusom a bronchodilatciou. Celkov anestziu mono popsa vo viacerch tdich, ktor mono pozorova pri podan teru, dnen anestetik psobia rchlejie, kombinuj sa podva sa premedikcia. 1. tdium preanestetick / analgetick Vedomie je zachovan, je znen citlivos na boles, s mon mal chirurgick zkroky.

2. tdium excitan Nastva strata vedomia, nepokoj, zven svalov tonus a reflexn drdivos (hyperreflexia, hypermotilita, tachypnoe, riziko vracania a aspircie zvratkov), rozren zrenice, pohyb o, je zachovan kornelny reflex. 3. tdium chirurgick Prichdza upokojenie, pravideln dchanie, myorelaxcia, je normlna vekos zrenc, nie je kornelny reflex, v tomto tdiu sa robia chirurgick zkroky. 4. tdium paralytick Toto by nemalo nasta, pretoe nastva zstava dchania, innosti srdca, zlyhanie obehu a smr.

Mechanizmus inku celkovch anestetk (niekde sa toto vzahuje len na inhalan)


je nepecifick (neovplyvuj pecifick receptory), svis s rozpustnosou v tukoch (je vemi dobr), psobia a pri relatvne vysokch koncentrcich, nemaj pecifickch antagonistov a maj rozlin chemick truktru. Medzi terie o ich psoben patr : 130

Lipidov teria membrny stabilizujci inok, nepecifick inhibcia otvrania Na kanlov ako nsledok objemovej rozpnavosti biologickej membrny (Overton-Meyer), fluidizcia (stekucovanie) membrny. Protenov teria vzba na hydrofbnu domnu molekuly bielkoviny v membrne.

M.. poda farm. Chmie zaha :


a) Nepecifck psobenie zaloen na zmench vyvolanch na zklade fyziklnych a chemickch vlastnost anestetk, rozoznvame lipidov teriu (zaloen na tom, e sila inku je v priamom vzahu k rozeovaciemu koeficientu olej/voda) a klatrtov teriu (zaloen na inku anestetika vo vodnej fze a vzniku tzv. klatrtov, bola vyvrten, pretoe niektor CA klatrty netvoria a kvli alm poznatkom). b) pecifick psobenie na receptorovej rovni (ovplyvnenie sodkovch kanlov a pasvny prechod inov do nervovch buniek, ovpl. koncentrcie cAMP a cGMP, uvoovanie stimulanch a inhibinch neuromeditorov, citlivos postsynaptickch receptorov pre neuromeditory a iniciciu aknho potencilu na acetylcholnovch receptoroch. c) Kombincia nepecifckho fyz.-chem. inku (interakcia anestetika s hydrofbnymi miestami bunkovch membrn) a pecifickho biochemickho inku (vzba na receptory). Celkov anestetik mono podva inhalane, intravenzne, intramuskulrne a rektlne. Celkov anestetik delme poda spsobu podania na : 1. INHALAN Plynn oxid dusn - Prchav halotan, enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran 2. INTRAVENZNE thiopental, metohexital, etomidt, propofol, ketamn

1. Inhalan
Ich princp inku spova v tom, e sa podvaj v zmesi s inmi plynmi, tm sa dosiahne urit tlak CA v alveole, ktor je priamo mern objemovmu podielu (koncentrcii) CA v zmesi. Nastva prechod CA z vdychovanej zmesi do krvi dovtedy, km sa dosiahne rovnovha parcilneho tlaku CA v krvi s tlakom CA vo vdychovanej zmesi (alveole). Tak isto sa ustauje rovnovha pri prechode CA z krvi do mozgu (rovnovha s tlakom v krvi a v alveole). Ako sa zvyuje tlak CA vo vdychovanej zmesi, zvyuje sa tlak v alveole, v krvi a v mozgu a nastupuje celkov anestzia. Alveolrna koncentrcia, pri ktorej u 50% pacientov vznik celkov anestzia, je minimlna alveolrna koncentrcia MAC (vyjadruje innos CA m je niia, tm je CA innejie). Faktory, ktor ovplyvuj rchlos nstupu inku inhalanch CA s: 1. Pcna ventilcia a prekrvenie pc 2. Rchlos dosiahnutia takho parc. tlaku CA v krvi, ktor bude v rovnovhe s alveolrnym parc. tlakom (zle na koeficiente rozpustnosti CA v rvi koeficient krv/plyn k/p, m je CA lepie rozpustn v krvi, tm viac ho treba na dosiahnutie rovnovhy medzi tlakom v krvi a vo vdychovanej zmesi, teda tm je pomal nstup inku CA, napr. ter k/p = 15 pomal nstup a odoznenie 131

halotan k/p = 2,3 rchlej nstup a odoznenie oxid dusn k/p = 0,5 rchly nstup a odoznenie Pri podan inhalanch CA mono pozorova vplyv na organizmus: Dchac systm - tlmiv vplyv ( znenie alveolrnej ventilcie a tlm ventilanej odpovede na hypoxiu). Kardiovaskulrny systm - asto priamo depresvny vplyv na srdce - niekedy zmiernen sympatomimetickmi vlastnosami ox. dusn, negatvne inotropn efekt hlavne halotan a enfluran - senzibilizcia myokardu na vznik arytmi aj po endognnych katecholamnoch - halotan - vazodilatan hypotenzia izoflurn Centrlny nervov systm - zmeny EEG (elektroencefalogram) epileptic-like activity - enflurn Parenchymatzne orgny - potencilna hepatotoxicita halotan (pri hypoxii peene vznikaj reaktvne metabolity halotanu) Oxid dusn (rajsk plyn, asto ako nosn plyn) - medzi jeho vhody patr, e je bez zpachu, nie je vbun, m rchly nstup inku, m siln analgetick ., je takmer netoxick - jeho nevhodou je, e m slab anestetick . (nevyvolme nm anestzu, MAC>100%) Halotan (Narcotan) - je najpouvanejie CA, je vbun - vhody - m rchly nstup ., siln . rchlo odoznie, dilatuje bronchy, nedrdi dchacie cesty - nevhody viac tlm vedomie ako boles (preto + opity a ox. dusn), vyvolva slab myorelexciu (preto + myorelaxanci), pri dlhodobej anestzii sa kumuluje v tukoch - treba da pozor na to, e senzibilizuje na endognne katecholamny, spsobuje tlm srdcovej frekvencie (a tm aj tlm TK), pri hypoxii peene z neho vznikaj hepatotoxick metabolity (jedna z monch teri hovor o uvoovan fluru, ktor sa viae na fosfolipidy a me vyvola a nekrzu peene, alebo je toxicita spsoben zneisteninou, ktor vznik v prtomnosti medi, kyslka a tepla = hexafluor-2,3-dichlor-2-butn) Medzi modern CA patria enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran - ich vhodami s - ni koeficient k/p (rchlej .) - oraz men metabolizovan podiel - lepia svalov relaxcia - lepia analgzia - chbanie senzibilizcie na katecholamny - ich nevhodou je, e s drahie a desfluran mierne drdi dchacie cesty, enfluran spsobuje zmeny na EEG (je KI u epileptikov), izofluran dilatuje koronrne cievy (steal effect u ICHS, zdrav cievy s dilatovn a chorm ete berie kysklk)

132

2. Intravenzne
Tieto maj rchly nstup a krtke trvanie, pouvaj sa ako vod do celkovej anestzie v kombincii s inhalanmi CA. Samostatne sa pouvaj len na krtkodob zkroky. Barbiturty tiopental a metohexital - s ultrakrtko psobiace, pecifiky inhibuj chloridov kanl GABAA komplexu (hyperpolarizcia) - s vemi lipofiln rchly nstup ., v mozgu dosahuj inn koncentrcie u za 30 seknd - prebudenie z anestzie je dsledkom ich redistribcie z mozgu do perifrie, hlavne do tuku, kde sa kumuluj - pouvaj sa na vod do celkovej anestzie - medzi ich N.. patr vrazn tlm dychu, laryngospazmus a loklne drdenie pri paravenznom podan - s kontraindikovan pri astme, hypotenzii a srdcovej insuficiencii Etomidt, propofol - patria medzi modernejie - ich vhodou je rchly vod (30 sek.) aj odoznenie (5-10 min.), nemaj zvan N.. - nevhodou je, e nemaj analgetick . Ketamn - pecificky blokuje NMDA receptory pre glutamt, inhibuje excitan procesy - spsobuje disocian anamnzu, somatick analgziu, nespsobuje kardiodepresiu (m stimulan inky), nesenzibilizuje na katecholamny - podva sa i.v. alebo i.m. . nastupuje za 1-3 min. a trv 15-20 min. - jeho nevhodou s neprjemn psychick pocity pri prebdzan

Obsolentn celkov anestetik


1. ter vyznauje sa vbunosou a silnm excitanm tdiom, mono ho poui v ponch podmienkach, pouva sa aj ako rozpadlo 2. Metoxyflurn je hepato a nefro toxick 3. Trichlretyln spsobuje vrazn tlm dychu, hepatotoxicitu a senzibilizciu na katecholamny 4. Chloroform tie spsobuje depresiu dychu a hepatotoxicitu 5. Cyklopropn stimuluje sympatikus maskovanie efektu krvnch strt po skonen anestzie cyklopropnov ok rchly pokles KT

Idelne CA by malo ma vlastnosti :


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. rchly vod a rchle vyvedenie z anestzie dobr a rchla ovldatenos hbky anestzie dostaton analgzia potlaenie vegetatvnych reflexov dostaton svalov relaxcia neprtomnos neiadcich a toxickch inkov prijaten cena 133

Ani jedno ich nespa, preto sa pouva premedikcia pred anestziou pomocou myorelaxanci, analgetk, anxiolytk, sedatv, neuroleptk a anticholinergk (atropn).

pecilne postupy v anesteziolgii


o Neuroleptanalgzia opioidn analgetikum (fentanyl, sulfentanil, alfentanil) + neuroleptikum zo skupiny butyrofennov (droperidol), navod sa tak stav ukudnenia so znenou mototrickou aktivitou, potlaenm strachu a analgzia. Tento postup nezaauje srdce a obehov systm, preto je vhodn pri KVS poruchch a v starobe. Je KI pri nemonosti robi umel pcnu ventilciu a pri astme, ak djde k depresii dychovho centra, podvaj sa opioidn antagonisty ako naloxon. o Neuroleptanestzia opit + neuroleptikum + inhalan CA o Ataralgzia opit + benzodiazepnov anxiolytikum (diazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam) o Trankvanalgzia disocian CA + benzodiazepnov anxiolytikum Vo veterinrnej medicne sa tie pouvaj CA, hlavne injekn, pouva sa tie neuroleptanalgzia.

2. Farmaceutick chmia 1.Inhalan


Patria sem plyny a nzko-prchav kvapaliny, s to rzne ltky, ktor s si blzke fyziklnym charakterom a fyz.-chem. vlastnosami.

a.

Anorganick plyny ako pomocn plyny sa pouvaj kyslk (na prehbenie anestzy, aj
v kombincii s ox. uhliitm), dusk, hlium Oxid dusn - slab inhalan narkotikum, a vyie koncentrcie zo vzduchom vyvolvaj miernu narkzu, k prehbeniu dme ter

b.

Uhovodky narkotick vlastnosti maj niie alifatick nasten (alkny), nenasten


(alkny, alkny), aj alicyklick uhovodky (cykloalkny) Etyln, Cyklopropn - zo vzduchom explozvne zmesi V : a) v homologickom rade alifatickch uhovodkov stpa inok k heptnu potom kles pre zniujcu sa rozpustnos b) inok zvyuje prtomnos nsobnch vzieb, tie vak zvyuj aj reaktivitu, A rastie od alknov k alknom c) substitcia hydrofilnmi skupinami (OH COOH) aktivitu zniuje i ru, substitcia lipofilnmi skupinami (halogny) aktivitu zvyuje

c.

Halognuhovodky
V : a) halogenciou nich alifatickch uhovodkov sa narkotick inok zvyuje (etylchlorid), ale aj toxicita (chloroform)

134

b) v rade F<Cl<Br<I vo vzbe C-X s narastajcou vzdialenosou kles stlos vzby a rastie inok, nestlos vzby vyluuje z pouitia jdov derivty (s reaktvne a ovplyvuj ttnu azu) c) u chlralknov rastie aktivita i toxicita s potom atmov chlru optimum u derivtov metnu je u chloroformu d) u nich monochlralknov rastie aktivita s rastcim alkylom (chlrmetn-hlretn-2chlrptopn) e) s vhodou sa kombinuj halogny v substitcii na zkladnom na zkladnom alkne (F, Cl, Br halotan, terfluran) f) nsobn vzba zvyuje reaktivitu a inok sastne aj vskyt vedajch neiadcich inkov (trichlretyln) Etylchlorid CH3CH2Cl miestne zmrazovacie anestetikum vysok toxicita tak len v malch koncentrcich na navodenie narkzy Trichloretyln CHCl=CCl2 Met prloha, pouva sa aj ako analgetikum a anthelmintikum Halotan CF3-CHClBr vytvra miernu hypotniu o vedie k zneniu krvcania Met - prloha

d.

tery
Alifatick tery s izostrne s nimi n-alknmi (zmena CH2 za O) V : a) zo zvujcim sa alkylom (metyl a propyl) rastie inok ale spomauje sa nstup a predluje sa trvanie, nesymetrick tery s innejie ako symetrick b) prtomnos dvojitch vzieb zvyuje inok i reaktivitu c) vhodn halogencia alkylovch radiklov (je rovnak A, ale znen zpalnos a vbunos) Dietylter CH3CH2-O-CH2CH3 Met prloha, na narkzu nesmie obsahova peroxidy, acetaldehyd a acetn, dobr anestzia a sasn myorelaxcia Metoxyflurn CHCl2-CF2-O-CH3 Met prloha Enflurn CHF2-O-CF2CHClF Divinylter CH2=CH-O-CH=CH2 Isoflurn CHF2-O-CHClCF3

2.Injekn
Nevhodou mnohch z nich je nzka ropustnos vo vode, preto treba poui solubilizan inidlo.

a. Barbiturty
V : posunutm hypnotickho inku smerom k narkotickej aktivite sa dosahuje zavedenm sry v polohe 2 (thiobarbiturty) nahradenm sry za kyslk sa zvuje lipofilita a tm aj ukladanie do lipofilnch tkanv alebo N-metylciou (N-metylbarbiturty) Nevhodou ich podania je mon tlm dchacieho centra, predchdza sa pomocou atropnu al. skopolamnu, v aktnom prpade analeptikum (bemegrid). Zo skupiny N.metylbarbiturtov metohexital, hexobarbital Zo skupiny tiobararbiturtov thiopental, thiobutabarbtal pouvaj sa vo forme sodnch sol
HEXOBARBIT AL O CH3 C N CH3 C O C N O H O H C N C2H5 C S CH3CH2CH2CH C N CH3 O H T IOPENT AL CH3 MET OHEXIT AL O C N CH3 CHCH2 C O CH3CH2C CCH C N CH3 O H

135

b. Sterolov zleniny
COCH2 R O R= AL FAXALON H R= OH AL FADOLON R= -O-COCH3 ALFADOL ONACET T COCH2OR

HO

R= HY DROXY DION H R=-OCCH2CH2COONa HY DROXY DIONNAT RIUMSUKCINT

Je innej ako hydroxydion, acettov skupina zvyuje rozpustnos.

c. Derivty eugenolu
CH OCH2CON 2 5 C2H5 OCH3 PROPANIDID CH2COO C H 3 7

Rchly nstup inku ale i odoznenie Met: hydrolyzovan na neinn kyselinu

d. Derivty cyklohexylamnu
Cl KET AMIN NHCH3 O

Met prloha, vyvolva urit stav katalepsie, kedy pacient sa zd by v bdelom stave, ale nevnma okolie ani boles

e. Zleniny inch truktr (etomidd, ntrium-4-hydroxybutyrd)


N C2H5OCO CH3 ET OMIDT N C H

Met: hydrolyzovan na kyselinu

Ntrium-4-hydroxybutyrt HO-CH2- CH2- CH2-COONa tto kyselina je prtomn v mozgu, metabolizuje sa beta-oxidciou.

3.Neuroleptanalgetik
Pacient zostva pri vedom, a preto sa tento postup pouva vtedy ke treba aktvnu spoluprcu pacienta s chirurgom. Pouva sa kombincia analgetika fentanylu a neuroleptika droperidolu.
F COCH2CH2CH2 N DROPERIDOL N O N H C2H5CO FENT ANY L N N CH2CH2

136

O CH2CH2 N N N CH3CH2CO N CH2OCH3 N CH2CH3 N

Met: oxidatvna N-desalkylcia O-desmetylcia

ALFENT ANIL

3. Farmakognzia
Prrodn adstringenci = Triesloviny
S to organick polyfenoly s vysokou molekulovou hmotnosou, maj sahujcu chu, vytvraj zrazeniny s bielkovinami, alkaloidmi (okrem morfnu, atropnu, kokanu) a akmi kovmi (so Fe tmavomodr, alebo zelenoierne), aglutinuj erytrocyty, v etanole a vo vode s rozpustn (vinou koloidne). Pri reakcii s bielkovinami sa tvoria zleniny rezistentn voi proteolytickm enzmom, o je zklad ich inku na iv tkaniv adstringentn inok. Sttim sa oxiduj a kondenzuj na neinn flobafny (vo vode nerozpustn a fyziologicky neinn trieslovinov ervene tvoria sa aj dlhm zahrievanm s vodou, psobenm kyseln a enzmovou innosou pri suen alebo skladovan). Medzi triesloviny sa zarauj organick ltky rastlinnho pvodu, ktor sa pouvaj na vrobu usne zo zvieracej koe trieslenm (vzba fenolovch skupn trieslovn s amino skupinami polypeptidovch reazcov molekl bielkovn). Tm, e zraj bielkoviny na povrchu sliznc vytvraj ochrann membrny. Psobia antisepticky, antiflogisticky, zastavuj krvcanie (hemostatik). Tlmia drdenie nervovch zakonen (loklne anestetik) a zamedzuj rezorbcii toxnov a prenikaniu infekci. Pouvaj sa : Externe na - rany, omrzliny, popleniny na malch plochch (riziko rezorbcie a pokodenie peene) - zpaly v stnej dutine (stomatitda, gingivitda, angna) - hemoroidy Interne na - gastritdy, revn katary (antidiaroikum) - ako antidta pri otravch akmi kovmi a alkaloidmi (okrem morfnu, atropnu a kokanu) Delia sa na 1. Hydrolyzovaten (pyrogalov) - gallotanny - elagotanny 2. Kondezovan (pyrokatechnov) - katechny

1.Hydrolyzovaten
Glykozidy, estery cukrov s kyselinou gallovou a jej depsidami (jej derivty). Ich hydrolzou vznik kys. galov, prp. elagov a cukry. Galotanny sa ete delia na 2 skupiny : 1. polyestery kys. fenolkarboxylovej (kys. galov a elagov) a sacharidov, k nim patria galotanny a ich kondenzan produkty elagotanny, der. kys. galovej depsidy. 2. nesacharidov estery fenolkarboxylovch kyseln 137

Molekuly kys. galovej sa viau dvoma spsobmi depsidovou vzbou (kys. m diglov benznov jadr s viazan navzjom cez kyslky, medzi ktormi je dusk), alebo C-C- vzbou (kys. elagov, hexahydroxydifnov takto sa viae pri nesacharidovch esteroch) Gallae dubienky, Quercus infectoria (dub hlkov), Fagaceae (SL 4) Dubienky s patologick novotvar na konrikoch stromov, kde hmyz podobn ose nakladie do pikov vajka, tie sa vyvjaj na larvy a dospel jedince, ktor tento novotvar potom prepichn a uletia. Dubienky treba zbiera ete km tam s, pretoe potom kles obsah trieslovn. 40-70 % trieslovn tu tvoria galotanny, vyrba sa Tinctura gallarum ako adstringens . Acidum tannicum, Taninum , (SL 4) Je to trieslovina (tann) zskan extrakciou z dubienok, pouva sa proti hnake, omrzlinm, popleninm, slnenmu iareniu, ako antidtum. Hamamelidis folium Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae (SL 1) Obsahuje 3 % hamamelitannu, psob ako adstringens, hemostatikum, proti hemoroidom (AVIRIL H mas) Juglandis folium Juglans regia (orech vlask), Juglandaceae Obsahuje 3% elagotannov a silicu, v ktorj je jugln spsobujci hned zafarbenie koe (pretoe polymerizuje ne hned a ierne pigmenty) P. - extern adstringens Sanguisorbaea radix Sanguisorba officinalis (krvavaec lekrsky), Rosaceae Je v om 17% galotannov, 5% saponnov a flavonoidy P. hemostatikum, antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Rubi fruticosi folium - Rubus fruticosus (ostruina), Rosaceae M 8-14% galotannov, k. citrnov P. adstringens, antidiaroikum Rubi Idaei folium Rubus idaeus (malina), Rosaceae Ako ostruina Alchemillae herba Alchemilla xantochlora, Rosaceae (SL 1) M 6-8% galotannov P. adstringens, antidiaroikum Anserinae herba Potentilla anserina (ntrnk hus), Rosaceae M 6-10% elagotannov P. extern a inetrn adstringens, mierne spazmolytikum

2. Kondenzovan
Nehydrolyzovaten, netiepia sa minerlnymi kyselinami, ale reaguj za vzniku hnedoervench kondenzanch produktov, ich truktra je odvoden od prekurzorov flavonoidnho typu, z ktorch vznikaj polykondenzciou. Chemicky ide o flavanoly pospjan

138

C-C- vzbami, ktor s do 6mol flavanolu rozpustn vo vode, ak s viacer, vznikaj nerozpustn flobafny. Quercus cortex Quercus robur, Q. sessilis, Fagaceae Obsahuje 12% katechnov, alagotanny, flavonoidy P. extern adstringens, proti hemoroidom (HEMORAL sp.) Rataniae radix Krameria triandra, Krameriaceae (SL 1) M 10-20% katechnovch trieslovn, tinctura ratanhiae P. extern adstringens, stomatitdy, gingivitdy, angny Tormentillae radix Potentilla erecta, Rosaceae (SL 1) Je tu 20% katechnovch trieslovn, Tinctura tormentillae P. nhrada za kramriu, paradontitda, gingivitda (STOMATOSAN tct.), antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Bistortae radix Polygonum bistorta (stavikrv hadovnkov), Polygonaceae M 15-20% katechnovch trieslovn P. extern adstringens, na kloktanie Agrimoniae herba Agrimonia eupatoria (repk lekrsky), Rosaceae Obsahuje 8% trieslovn, flavonoidy (kvercitn), 0,2% silice P. rany, omrzliny (STOMARAN sp.), hemoroidy (HEMORAL sp.), zpaly GIT )SALVAT TH sp.). Myrtylli fructus Vaccinium myrtyllus (uoriedka), Vacciniaceae M 3-10% trieslovn P. intern adstringens, antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Fragariae folium Fragaria vesca (jahoda), Rosaceae P. adstrigens, diuretikum, nhrada za prav aj

Dkaz a stanovenie trieslovn v drogch


Dkaz :

Reakcie zracie so elatnou, dusinanom striebornm, octanom olovnatm,


dichrmanom didraselnm, sranom menatm ... Reakcie farebn s chloridom elezitm galotanny modr rozok a katechny zelen, s kys. wolfrmovou v alkalickom prostred vznik wolfrmov modr Stanovenie : Pouvaj sa metdy adsorbn, oxidan, gravimetrick, kolorimetrick, nefelometrick i biologick. Metda konho prku sa pouva v garbiarstve. Kalorimetrick (SL 4) na zklade reakcie s kys. fosomolybdnwolfrmovou (FolinCiocalteaenovo inidlo) Titran titrcia s manganistanom draselnm v kyslom prostred

139

Biologick zaloen na schopnosti aglutinova bielkoviny, pota sa adstringentn


hodnota koko g tannu pripad na 100g drogy vzhadom na jeho fyziologick inok A=T.100/D A adstringentn hodnota, D mnostvo drogy, T mnostvo tannu

Prpravky : Narkotan - halotanum thymolo (0,01%) stabilizatum (halotan stabilizovan tymolom)


Diprivan - propofol
13/629/70-C 13/0715/92-S/C 13/0715/92-S Rp. ISOPTIN 40 mg por. tbl. flm. ISOPTIN 80 mg por. tbl. flm.
V: DR: S: PL:

Abbott GmbH und Co.KG, Ludwigshafen, SRN. Abbott GmbH und Co.KG, Wiesbaden, SRN. Verapamili hydrochloridum 40 mg nebo 80 mg v 1 potahovan tablet. Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Carmellosum natricum, Silica colloidalis anhydrica, Macrogolum 6000, Magnesii stearas, Hypromellosum 2910, Celullosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Talcum, Titanii dioxidum. 40 mg: kulat, bikonvexn, bl, potahovan tablety o prmru 7,2 mm, na jedn stran vyraeno 40, na druh stran znak firmy. 80 mg: kulat, bikonvexn, bl, potahovan tablety o prmru 10 mm, na jedn stran vyraeno ISOPTIN 80, na druh stran KNOLL nad plic rhou. PVC/Al blistr, pbalov informace, paprov skldaka. 20, 50 a 100 potahovanch tablet. Antiarytmikum, antihypertenzivum, bloktor kalciovho kanlu. Verapamil je prvnm studovanm bloktorem kalciovho kanlu, kter byl pvodn uveden na trh jako koronrn a perifern vazodilatans. Omezuje vstup kalcia do bunk hladkho svalstva cv, do myocyt, ale i do srdenho vodivho systmu. Tm vyvolv vazodilataci, zejmna koronrnho eit, a zpomaluje veden vzruchu v srdci. Sniuje rychlost spontnn depolarizace i trvn kalcium dependentnch aknch potencil, zejmna bunk SA i AV uzlu. Prodluuje interval A-H a sniuje frekvenci sinusovho uzlu. V EKG prodluuje interval P-Q, ostatn intervaly nemn. Psob dilataci v koronrnm eiti a m t negativn inotropn inek. Ve vtch dvkch me vyvolat AV blok II. a III. stupn. Pro tyto sv inky je indikovn k prevenci anginznch zchvat u stabiln ischemick choroby srden, jako antiarytmikum pevn ke snen komorov frekvence supraventrikulrnch tachyarytmi a konen v retardovan lkov form jako antihypertenzivum. Resorpce z gastrointestinlnho traktu je asi 90%, ale v dsledku vysokho inku prvho prchodu jtry je biologick dostupnost ni, asi 25-35%, s vysokou interindividuln variabilitou, jako u vech antagonist kalcia. U nemocnch s vnou poruchou jaternch funkc me dojt pi opakovanm podn k opodnmu vyluovn a kumulaci lku v organismu. Vazba na blkoviny plazmy je vysok, cca 90%, biologick poloas je 3-7 hodin, trvn inku s vysokou variabilitou 1,5-10 hod. Lk je ze 3/4 vyluovn stolic, jen z 25% mo. Lebn hladiny in asi 0,2-0,4 mikrogram/ml aktivn ltky. V dlouhodobm podvn dochz k vysycen enzymatick kapacity v jtrech a zven biologick

PP:

DO: B: IS: CH:

F:

140

dostupnosti tm na dvojnsobek, a to zejmna prodlouenm biologickho poloasu. inek se po perorlnm podn dostavuje asi za 2 hodiny a vrchol za 5 hodin.
I:

Lba ischemick choroby srden: chronick stabiln angina pectoris; nestabiln angina pectoris; vazospastick angina pectoris; angina pectoris pi stavech po infarktu myokardu u pacient bez srdenho selhn, nejsou-li indikovny beta bloktory. Lba srdench arytmi: paroxyzmln supraventrikulrn tachykardie, fibrilace a/nebo flutter sn se zrychlenm AV pevodu (krom WPW syndromu). Lba hypertenze. Ppravek mohou uvat dospl, mladistv a dti od 3 let. Pecitlivlost na sloky ppravku, kardiogenn ok, komplikovan akutn infarkt myokardu (bradykardie, vrazn pokles krevnho tlaku, levostrann insuficience), AV-blok II. a III. stupn, SA blok, syndrom chorho sinu (bradykardicko-tachykardick syndrom), flutter a fibrilace sn pi souasn ptomnm preexcitanm syndromu, nap. WPW-syndrom (zde je riziko vyvoln komorov tachykardie). U nsledujcch stav je doporueno zvlt peliv sledovn pacienta: AV blok I. stupn, hypotenze (systolick krevn tlak pod 90 mmHg), bradykardie (pod 50/min.), tk porucha funkce jater, onemocnn postihujc neuromuskulrn penos (myasthenia gravis, syndrom Eaton-Lambert, pokroil Duchenova muskulrn dystrofie). Ppravek nesm bt podvn pacientm s infarktem myokardu s ischemickou chorobou srden do 7 dn po srdenm infarktu. Verapamil se v perorlnm podn dobe sn. Vtina nedoucch ink vyplv z farmakodynamickch ink zejmna pi vym dvkovn: jsou to pocity horka, nvaly, hypotenze, bradykardie. Ojedinle jsou pozorovny poruchy gastrointestinln, pedevm zcpa, kter me bt problmem zejmna u starch nemocnch, dle nauzea. Z kardiovaskulrnch ink je to AV blok II. a III. stupn, sinoatriln blok a asystolie a zhoren pznak srden slabosti. Z laboratornch pznak byly pozorovny zven transaminz i alkalick fosfatzy jako znmek pokozen jater pi pecitlivlosti. Pi souasnm podn spolu s vazoaktivnmi lky, antiarytmiky a nktermi anestetiky me dojt k vraznjmu poklesu krevnho tlaku, negativn inotropnmu inku i zhoren veden vzruchu v srdci. U nemocnch lench verapamilem by se nemla podvat intravenzn antiarytmika, beta-bloktory, a naopak je verapamil i.v. kontraindikovn u nemocnch lench betalytiky. Pi souasnm len digoxinem dochz k mrnmu vzestupu hladin digoxinu, kter nem vtinou klinick vznam. Pi znmkch digitalisov toxicity je teba snit dvky digitalisu. Verapamil me zvyovat hladiny prazosinu, chinidinu, cyklosporinu a theofylinu v sru. Verapamil se nem uvat v 1. a 2. trimestru thotenstv ani v obdob kojen. Pi podvn v 3. trimestru thotenstv by mlo bt provedeno peliv zhodnocen rizika a pnosu lby. Zejmna pi zahjen terapie nebo pi zven dvek se mohou projevit znmky patn koordinace, kter negativn ovlivn schopnost nemocnch v silninm provozu nebo pi ovldn stroj, a to zejmna pi poit alkoholu. Nemocn by na tuto skutenost ml bt upozornn. Vzhledem k vysok interindividuln variabilit a dosaen rovnovnho stavu po del dob podvn je teba dvku urovat s pihldnutm k individulnmu stavu nemocnho. Prmrn denn dvka pro vechny indikace je 240-360 mg. Dospl a mladistv s t.hm. nad 50 kg: 40-80 mg (1-2 tablety Isoptinu 40 mg nebo 1 tableta Isoptinu 80 mg) 3-4krt denn. Pi dlouhodob lb by nemla bt pekroena denn dvka 480 mg (krtkodob je mon tuto dvku pekroit). Dti (pouze u poruch srdenho rytmu): 3-6 let: 40 mg 2-3krt denn (80-120 mg za 24 hod); od 6 do 14 let: 40-120 mg 2-3krt denn (maximln denn dvka do 360 mg). U pacient s poruchou funkce jater by lba mla bt zahjena nzkmi vodnmi dvkami (nap. 1 tableta Isoptin 40 mg 2-3krt denn). Tablety se polykaj cel, bez kousn nebo cucn, s dostatenm mnostvm tekutiny, pednostn pi jdle nebo krtce po nm.

KI:

SU:

N:

IT:

TL:

UP:

D:

ZP:

141

PE: ZS: ZR: DZ: AU: DA:

60 dn zvltn poadavky. Prodlouen registrace: do 2/2006. 1.7.1999 [1203 HN] Uhl Oldich, MUDr., CSc., doplnno dle SPC. 2003/12/05

CYTOSTATIK ( L) Cytostatik (antineoplastik) ltky, ktor rozlinmi mechanizmami zastavuj rast ndorovch buniek. Pouvaj sa spolu s almi terapeutickmi postupmi k liebe ndorovch ochoren. Ndorov ochorenie = vsledok neregulovanho tkanivovho rastu autonmnej povahy, ktor vedie ku vzniku atypickch truktr. Ndorov bunky sa vyznauj 4 zkladnmi rysmi: nekontrolovan prolifercia (hyperplzia), strata bunkovej funkcie (anaplzia), vytvranie sekundrnych ndorov (metastzy), prerastanie do zdravch tkanv (invazivita). Zkladn pojmy: -remisia = zastavenie rastu ndoru -eradikcia = zlikvidovanie prtomnch ndorovch buniek -relaps = opakovan objavenie sa ndorovho rastu Rozliuj sa ndory: a) bengne pomaly rast, neinfiltruj, neprestupuj do ciev nemetastazuj, po chirurgickom odstrnen nerecidivuj, na okolit orgny psobia tlakom, mikroskopicky je podobn tkanivu z ktorho vznikol. Patria sem: fibrm (vzivo), lipm (tuk. tkanivo), ostem (kost. tkanivo),

142

mym (sval. tkanivo), adenm (azov epitel) b) malgne rchlo rast, vrastaj do orgnov a kost, maj infiltran rast, prestupuj steny krvnch i lymfatickch ciev, takto mu by odtransportovan do inch orgnov, kde sa op delia = metastzy Patria sem: karcinm (vznik z epitelovho zkladu), sarkm (vznik z vziva alebo inho spojivovho tkaniva) Ndory mu by : lokalizovan a generalizovan Vznik ndorov: 1. genetick informcia existuje gnov supresor p53, ak ho lovek m nemal by dosta rakovinu 2. kancerognne faktory - fyziklne (ionizujce iarenie, UV iarenie) - chemick (decht, nenasten aromat. uhovodky, aflatoxny) - biologick (onkovrusy) Monosti terapie: chirurgia, rdioterapia, chemoterapia, imunoterapia, imunomodulcia, genetick manipulcia (cesta gnu p53), doplnkovo: ATB, analgetik, krvn derivty, antiemetik Imunomodulan ltky iastone upravuj pokoden imunitn mechanizmy, preto s sasou komplexnej protindorovej terapie. Prrodn imunomodultory cytokny (IL 2,4,7, aldesleukin), interferny alfa a beta. Syntetick imunomodultory metisoprinol, levamizol, ubenimex. Rozdelenie cytostatk z hadiska mechanizmu inku: 1. ltky inhibujce biosyntzu nukleovch kyseln 2. ltky pokodzujce truktru a funkciu nukleovch kyseln 3. ltky pokodzujce deliace vretienko 4. ltky inhibujce proteosyntzu 5. hormny a antihormny 1. Ltky inhibujce biosyntzu nukleovch kyseln = antimetabolity Mechanizmus inku: ako antimetabolity sa oznauj ltky, ktor s trukturlne blzke prirodzenm substrtom pre tvorbu nukleozidov a nukleotidov, psobia v organizme ako ich falon prekurzory, m inhibuj biosyntzu nukleovch kyseln. Antimetabolity mu blokova dielie reakcie intermedirneho metabolizmu alebo s sami metabolicky pozmenen a v tejto forme s inkorporovan do nukleovch kyseln. Dochdza tak ku syntze falonej nukleovej kyseliny, ktor neme plni svoju funkciu. Terapeutick zsah pomocou antimetabolitov spova v zmene rastu buniek, predovetkm rakovinovch. Chemick truktra: po chemickej strnke sa antimetabolity lia od fyziologicky sa vyskytujcich ltok iba nepatrnmi zmenami truktry. Rozdiel spova: - v zaveden novej funknej skupiny - v nhrade prtomnej funknej skupiny inou - v obmene cyklu Antimetabolity mono poda vzahu k fyziologickm metabolitom rozdeli na: a) analgy kyseliny listovej b) analgy purnovch bz c) analgy pyrimidnovch bz d) inhibtory ribonukleotidreduktzy

143

a) Analgy kyseliny listovej M: antimetabolity kys. listovej inhibuj dihydrofoltreduktzu, o je enzm, ktor katalzuje premenu kyseliny listovej na kyselinu tetrahydrolistov. Jej hlavnou lohou je prenos jednouhlkatch zvykov (-CHO a CH2OH) pri biosyntze purnov a tymnu, t.j. zloiek nukleovch kyseln. Inhibcia dihydrofoltredukzy tak vedie k poruche syntze nukleovch kyseln, m je nepriamo blokovan bunen delenie. Antimetabolity kyseliny listovej sa pouvaj pri rchle rastcich ndoroch. Jej toxick prejavy mono zmierni podanm kyseliny folinovej aktivovan forma kyseliny listovej (Leucovorin), ktor psob ako antidotum. Vzah truktry a inku: - nutn je zmena hydroxylu v polohe 4 pteridnovho jadra aminoskupinou - u metotrextu je tie vodk na dusku v polohe 10, ktor je nutn pre prenos formylovho zvyku substituovan metylom Lieiv: metotrext psob v S-fze bunenho cyklu, pouva sa pri liebe ndorov (choriokarcinm, rakovina prsnka, aktna lymfatick leukmia), ale i ako imunosupresvum a antipsoriatikum palitrext u ns nie je registrovan b) Analgy purnovch bz M: tieto ltky s prolieiv, biologick innos nadobudn a po intracelulrnej premene na prslun 9 ribonkleotidy, t.j. po glykozidcii a fosforylcii. Po tejto premene jednak sptnovzobnm mechanizmom inhibuj biosyntzu purnov, ale s tie inkorporovan do DNA a ved ku syntze falonej DNA, ktor neme plni svoju funkciu. Vzah truktry a inku: - ltky podobn purnovm bzam: adennu, guannu a hypoxantnu - antimetabolick inok zskaj obmenou tchto bz: - nhradou funknej skupiny v polohe 6 (NH2,OH) inou skupinou halogn, tiol - nhradou vodku v polohe 2 adennu napr. halognom - obmenou zkladnho purnovho skeletu (pr. azapurn, dezapurn) - in typ predstavuj nukleozidy, ktor vznikli glykozidciou purnovch bz alebo ich analgov v polohe 9 Lieiv: merkaptopurn lieba hemoblastz, proti solidnm ndorom je neinn tioguann aktna a chronick granulocytrna leukmia butocin myeloidn leukmia, karcinm pc, ovarilne ndory c) Analgy pyrimidnovch bz M: Proliferujce tkaniva a predovetkm ndory vyuvaj k syntze vo zvenej miere uracil, preto ltky truktrou blzke uacilu naruuj normlny metabolizmus v ndorovom tkanive. V organizme sa flurouracil podobne ako alie jednoduch analgy pyrimidnovch bz men na nukleozidy, ktor sa fosofrylciou menia na nukleotidy a tie potom inhibuj

144

tymidylsyntetzu, m sa obmedz tvorby tymidnovch nukleotidov a nepriamo aj syntza DNA. Cytarabin nukleozid fyziologickej bzy cytoznu, ktor namiesto ribzy obsahuje arabinzu. Fosoforyluje sa na aktvne nukleotidy, ktor vak maj zmenen biologick vlastnosti a psobia ako inhibtory DNA-polymerzy, o vedie k blokde tvorby DNA. Vzah truktry a inku: - s to analgy uracilu, tymnu, cytoznu a ich nukleozidov - antimetabolity vznikaj vhodnou substitciou na pyrimidnovom jadre - najinnejie s: 5-halognpyrimidny, 5-halognuracily - inn s i analgy biologickch nukleozidov, ktor obsahuj nefyziologick cukor (cytarabin) Lieiv: cytarabin lieba aktnej myeloidnej leukmie fluorouracil karcinm prsnka a riev tegafur karcinm rekta, aldka, hrubho reva, ndory mozgu (vysok lipofilita) d) Inhibtory ribonukleotidreduktzy M: nie s to antimetabolity, ale vsledkom ich psobenia je tie znen tvorba deoxyribonukleotidov Lieiv: hydroxymoovina lieba chronickej myeloidnej leukmie 2. Ltky pokodzujce truktru a funkciu nukleovch kyseln a) alkylan ltky duskat yperity, aziridny, estery kyseliny metansulfnovej, derivty nitrzomooviny, komplexn zleniny platiny b) ltky tvoriace komplexy s DNA antracyklnov ATB, aktinomycny c) ltky spsobujce detrukciu DNA bleomycny a) Alkylan ltky

- s to najdlhie pouvan cytostatik, vyznaujce sa rozlinou chemickou truktrou M: patria sem ltky, ktor truktru nukleovch kyseln pokodzuj alkylciou, o m za nsledok zmenu ich biologickch vlastnost. Spolonm znakom tchto zlenn je schopnos za fyziologickch podmienok vytvra imoniov, sulfniov alebo karbniv iny, ktor s schopn alkylanej reakcie. Alkylujce ltky reaguj s nukleofilnmi centrami bunkovch truktr (DNA, RNA, enzmy, proteny). Priebeh alkylcie: R-X + H-Y --------> R-Y + X- + H+ (R-X = alkylan inidlo, H-Y = substrt) Aktivcia alkylanej ltky nastva enzmovo alebo spontnne vo vodnej fze. Najahie podlieha alkylcii: dusk (N17) guannu (pri alkylcii dochdza k otvoreniu imidazolovho jadra), duska aminoskupiny v polohe 4 cytoznu. Alkylov skupina sa viae kovalentnou vzbou. Ltky s dvoma alkylujcimi skupinami t.j. bifunkn alkylan inidl (pr.duskat yperity) vytvraj kovalentn vzbu medzi dvoma guannmi. Pevn kovalentan vzba medzi reazcami DNA tak brni ich oddeleniu pri replikcii, m ru funkciu DNA = inhibcia bunenho delenia. duskat yperity - s odvoden od yperitu nhradou sry atmom duska vznikli analgy = duskat yperity

145

M: spova v schopnosti intramolekulrnou reakciou vytvori reaktvny karbniov in otvorenm prechodne vzniknutho aziridniovho inu. Vzah truktry a inku: -skrtenie alebo predenie etylnovho reazca zniuj inok -dleit je bzicita dusku, jej znenie vedie k zneniu aktivity: N-oxidy s menej aktvne, po metabolickej redukcii vak aktivita stpa -nhrada metylu v chlormetne za aryl zniuje aktivitu, tto sa op zvi po substitcii arylu elektrndonornm substituentom. Elektrofiln skupiny maj vplyv opan. Klasick duskat yperity (chlormetin, trichlormetin) reagovali so vetkmi ltkami poskytujcimi elektrny (N), boli pripraven ltky s tzv. riadenou distribciou (chlorambucil). S viazan na vhodn nosn truktru urujcu afinitu k ndoru. Nosnou asou s asto ltky fyziologickho charakteru. Tieto ltky patria medzi tzv. amino-duskat yperity. Existuj aj tzv. amido-duskat yperity (cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, estramustin-fosft), ktor s schopn alkylanej reakcie a po ich roztiepen s prekurzormi duskatho yperitu. Duskat yperity s zva mlo stle, vo vodnch roztokoch hydrolyzuj, preto sa pripravuj tesne pred pouitm. Lieiv: chlorambucil lymfocytrna leukmia, lymfogranulm, karcinm ovri a testes cyklofosfamid prekurzor, ktorho nosn as tvor cyklick ester-imid kyseliny fosforenej. Je teda in vitro neinn, k jeho aktivcii dochdza a v peeni oxidzovm systmom cytochrmu P450. Pouva sa u karcinmu prostaty, aktnej a chronickej leukmie. melfalan vykazuje stereopecificitu inku, jeho antineoplastick aktivita je viazan na L-konfigurciu. Pouva sa u testikulrnych ndorov. estramustin-fosft transportn forma duskatho yperitu pouvan u karcinmu prostaty mitolaktol pouva sa u chronickej myeloidnej leukmie aziridny Vzah truktry a inku: - charakteristick je prtomnos 2 3 aziridnovch zvykov v molekule M: otvorenm trojlnkovho heterocylu vytvraj reaktvne kabniov iny alkylan skupina Lieiv: tiotepa loklna chemoterapia pamilomatzy moovho mechra mitomycn terapia karcinmu aldka, peene estery kyseliny metnsulfnovej Vzah truktry a inku: -charakteristick je prtomnos 2 metnsulfnovch zvykov, ktor s esterovou vzbou napojen na koncov alkoholick skupiny alifatickho reazca (C3 C7) Lieiv: busulfan lieba chronickej myeloidnej leukmie

146

derivty nitrzomooviny M: - spova vo vzniku reaktvneho karbniovho inu a prslunho izokyantu. Karbniov in alkyluje DNA s izokyant me reagova s aminoskupinami AK a protenov. Tieto zleniny sa vyznauj vysokou lipofilitou a ahko prenikaj hematoencefalickou barirou s vhodn na liebu mozgovch ndorov. Vzah truktry a inku: -spolonm znakom je prtomnos 2-chlretylovej skupiny a nitrzoskupiny, ktor s viazan na rovnakom atme duska. -druh atm duska nesie cykloalkylov skupinu, prp. inho substituenta tento rozhoduje o farmakokinetickch parametroch nitrzomoovn, ich toxicite a diferencicii inku na urit ndory. Lieiv: karmustin, lomustin ndory mozgu, leukemick pokodenie CNS komplexn zleniny platiny M: podob sa bifunknm alkylanm inidlm vytvra vzbu s duskom purnovch a pyrimidnovch bz v molekule DNA. Vzah truktry a inku: Pre biologick inok s nutn dve cis-orientovan funkn skupiny, ktor reaguj s guannmi a adennmi v DNA reazcoch. Pt m v zleninch oxidan slo 2 alebo 4. Antineoplastick aktivitu maj platanat komplexy. Vysok nefrotoxicita cisplatiny viedla k nhrade NH3 donorovmi ligandami amnmi, resp. Cl aninom organickej kyseliny. Lieiv: cisplatina ndory ovri, testes, karcinm pc, N: vysok nefrotoxicita karboplatina (ako cis platina),je menej nefrotoxick b) Ltky tvoriace komplexy s DNA

M: prrodn ltky najm cytostatick antibiotik sa vyznauj schopnosou tvori komplexy s DNA viau sa tzv. interkalciou, t.j. planrna molekula cytostatika sa zasunie medzi dvojit pirlu DNA, kde sa naviae nekovalentnmi - vodkovmi vzbami na guanny. Dsledkom je inhibcia replikcie a transkripcie, o sa prejav inhibciou syntzy RNA zvislej na DNA. Interkalcia je hlavnm M antracyklnov a aktinomycnov. antracyklnov antibiotik Vzah truktry a inku: -molekula daunorubicnu sa sklad z chinnovho aglyknu daunomycinnu -v polohe 1 je glykozidicky viazan bzick monosacharid daunozamn -rozsiahla konjugcia systmu je prinou absorpcie svetla vo VIS oblasti, o podmieuje erven zafarbenie antracyklnov (erven mo) -truktra antracyklnov je dos pecifick, obmeny v aglyknovej asti molekuly ved ku zneniu cytostatickej aktivity 147

-mon s obmeny na primrnej alkoholickej skupine na C14. Jej esterifikcia vyou mastnou kyselinou vedie ku vraznmu zneniu kardiotoxicity a ku prolongcii inku -k zneniu kardiotxicity vedie tie odstrnenie metoxyskupiny v polohe 10 -pre inok je nevyhnutn prtomnos cukornej zloky molekuly -znenie toxicity a zachovanie inku sa dosiahlo priestorovou izomerizciou hydroxylu v polohe C4 cukornej zloky epimr doxorubicnu = epirubicn Lieiv: daunorubicn aktna leukmia doxorubicn leukmie, rakovina prsnka, karcinm bronchov epirubicn aktne leukmie, karcinm ps, ovri aktinomycny - patria k najdlhie pouvanm cytostatickm antibiotikm Vzah truktry a inku: -patria k peptolidovm antibiotikm -obsahuj spolon chromognaktinocn, na ktor sa v polohe 1 a 9 amidovou vzbou napjaj dva pentapeptidov laktny -laktnov vzbu tvor hydroxyl treonnu a karboxyl N-metyl-valnu -truktra aktinomycnov je vysoko pecifick a akkovek zsah do molekuly m negatvny vplyv na neoplastick aktivitu Lieiv: daktinomycn testikulrne ndory, chorioepitelim, Wilmsov ndor c) Ltky spsobujce detrukciu DNA (Rdiomimetik)

M: spova v interakcii ltok danej skupiny s DNA, z ktorej s uvonen vytrhnut pyrimidnov bzy cytozn alebo tymn, m dochdza k roztiepeniu reazcov dvojpirly DNA. Toto je podobn biologickmu inku po oiaren, preto sa tento efekt oznauje ako rdiomimetick. bleomycny -s to bzick glykopeptidov antibiotik, pvodne izolovan bleomycn je zmesou bleomycnov A1-A6 a B1-B6. Bleomycny A s antineoplasticky innejie ako bleomycny B. Vzah truktry a inku: -zkladom molekuly je kyselina bleomycnov, zloen z bitiazolovho chromofrneho systmu, polypeptidovho reazca, -laktmovho kruhu, pyrimidnu, imidazolu a glykozidicky viazanho disacharidu. -jednotliv bleomycny sa li zbytkami amnov, ktor tvoria amidy s kyselinou bleomycnovou Lieiv: bleomycn (70% A2, 30%B2) karcinm koe, sliznc, malgne lymfmy 3. Ltky pokodzujce deliace vretienko = antimitotick ltky

148

M: - na rozdiel od ostatnch cytostatk, ktor zastavuj mitzu a delenie buniek a sekundrne v dsledku rozlinch metabolickch zmien, maj ltky tejto skupiny priamy antimitotick inok. Nazvaj sa tie vretienkov jedy, pretoe blokuj delenie buniek v tdiu metafzy vretienka. Neovplyvuj pritom syntzu DNA a ostatn premitotick deje. Pokodzuj truktru a funkciu mikrotubulov vzbou na tubuln. Patria sem prevane ltky rastlinnho pvodu. Lieiv: kolchicn, demekolcn nepouvaj sa pre vysok toxicitu alkaloidy z Vinca rosea vinkristin, vinblastin, vindesin taxany paklitaxel, docetaxel Inhibtory topoizomerzy: Obe izoformy topoizomerzy, zabezpeuj sprvnu topolgiu DNA t.j. brnia napr. prekrteniu DNA, zlomu v reazci a strate funkcie DNA. Kritick obdobie ich psobenia je v S fze bunkovho cyklu. Topoizomerza I. sa viae na jeden reazec DNA replikanej vidlice , nadmerne stoen reazec rozpoj a op ho spoj v priamej polohe, m brni jeho zlomeniu a porueniu. Topoizomerza II. sa viae na oba reazce DNA, umouje ich oddelenie, separciu chromozmu pri mitze a optovn spojenie reazcov. Inhibtory topoizomerzy I: Alkaloidy z Camptotheca acuminata, derivty kapmtotecnu, viau sa pecificky na komplex DNA-topoizomerza I. Topoizomerza I rozpjanm a spjanm reazca DNA uvouje torzn naptie vznikajce pri replikcii DNA. Tento proces je kapmtotecnmi inhibovan. Lieiv: topotekan, irinotekan Pouitie: hlavne metastzujce karcinmy reva a konenka alebo vajenkov po zlyhan prvotnej terapie Inhibtory topoizomerzy II: Pvodn podofylotoxn (Podophylum peltatum) bol silne toxick, po glykozidcii sa znila toxicita, alie znenie sa dosiahlo prpravou fosftov (etopozid/tenipozid fosft) V nich dvkach pravdepodobne inhibuj/naraj replikciu DNA inhibciou topoizomerzy II. Vysok dvky maj priamy antimitotick efekt. Lieiv: teniposid (ndory mozgu), etoposid (ndory ovri a testes) Pouitie: malobunkov karcinm pc, ndory semenkov 4. Inhibtory proteosyntzy M: syntza bielkovn je jednou z hlavnch podmienok rastu normlnych i ndorovch buniek. Ndorov bunky sa vak lia rozdielnou schopnosou syntzy niektorch pecifickch aminokyseln. Napr. udsk leukemick bunky nie s schopn syntetizova L-asparagn. Aby mohli rs musia ho zskava z okolitho prostredia. Nedostatok tejto AK v extracelulrnom priestore m za nsledok naruenie proteosyntzy a tm zastavenie rastu ndorovch buniek. Pouva sa lieivo charakteru enzmu L-asparaginza, ktor katalyzuje rozklad extracelulrneho asparagnu na kyselinu L-aspargov a amoniak, m zbavuje ndorov bunky potrebnej aminokyseliny. Pouvanie nem prli vek vznam, lebo dochdza ku vzniku rezistencie. Lieivo: L-asparaginza je pouvan k liebe lymfoblastickej leukmie u det

149

5. Hormny a antihormny Hormny sptnovzobnm mechanizmom ovplyvuj metabolizmus ako celku, no niektor psobia iba na urit orgny. Preto mono hormny vyui k terapii ndorov uritch typov, najm tch, ktorch bunky obsahuj receptory pre steroidn hormny. Patria k nim hormonlne zvisl ndory ako s niektor karcinmy prsnka, prostaty a endometria. Okrem hormnov sa pouvaj i antihormny. Androgny - uplatnili sa predovetkm pri terapii karcinmu prsnka a to najm v prpadoch, kedy nemono previes chirurgick zkrok alebo rtg oiarenie. Lieiv: testosteron, testosteron-propiont, testosteron-izobutyrt, nandrolon-fenylpropiont, kalusteron Estrogny - terapia estrognmi sa indikuje pri karcinme prostaty a karcinme prsnka u ien po menopauze. Podkladom pouitia je antagonizmus medzi estrognmi a andrognmi a ich psobenie na tvorbu hormnov v prednom laloku hypofzy. Lieiv: etinylestradiol-3-izopropylsulfont, mestranol, dietylstilbestrol, dietylstilbestroldipropiont, fosfestrol Antiandrogny - antiandrogny kompetitvnou inhibciou zabrauj vzbe testosternu na bunkov andrognne receptory. Terapeuticky sa uplatuj ako alternatva aplikcie estrognov pri karcinme prostaty. Lieiv: cyproteron-acett (steroidn antiandrogn), flutamid (nesteroidn antiandrogn) Antiestrogny - brnia vzbe estrognov na pecifick, bunkov receptory Lieiv: tamoxifen, aminoglutetimid Gestagny - v chemoterapii sa pouvaj pomerne vzcne, uplatuj sa najm u karcinmu endometria a jeho metastz, M spova pravdepodobne v antagonizovan inkov estrognov na bunky maternice. Lieiv: medroxyprogesteron-acetty, hydroxyprogesteron-kapront Glukokortikoidy - maj veobecne inhibin inok na proteosyntzu, ktor sa prejavuje tlmivm inkom najm na lymforetikulrne, preto sa v onkolgii vyuvaj predovetkm u aktnej leukmie

150

Lieivo: prednizn Analgy gonadolibernu - gonadolibern je peptidick hormn hypotalamu, ktor riadi sekrciu luteotropnu (LH) a folitropinu (FSH). Za fyziologickho stavu riadi funkciu gond. Dlhodobm podvanm vych dvok tohto hormnu mono zastavi sekrciu gonadotropnov a vyvola tak centrlny hypogonadizmus (tzv. chemick sterilizcia), prejavujci sa znenm hladiny plazmatickho testosternu. Terapeuticky sa chemick sterilizcia vyuva pri karcinme prostaty. V klinickej praxi sa dnes vyuvaj tzv. superaktvne analgy prasaieho gonadolibernu. Lieiv: burserelin, triptorelin Vzah truktry a inku: charakteristickm znakom je prtomnos D-AK (sern, tryptofn) v polohe 6 namiesto glycnu. Neiaduce inky cytostatk a lieiv pouvan ku zneniu ich toxicity: o cytotoxick inok na rchle sa deliace normlne bunky je reverzibiln, Najviac sa prejavuje psobenm na kostn dre (leukopnia, lymfocytopnia, trombocytopnia a imunosupresia), GIT (orlne a intestinlne ulcercie, hnaky), vlasov folikul (alopcia), gondy (mentruan poruchy, neplodnos, porucha spermatogenzy, sterilita, strata libida). o nauzea, zvracanie, nechutenstvo o hyperurikmia o ireverzibiln toxicita ako mutagenita, karcinogenita, teratogenita, kardiotoxicita, nefrotoxicita, fibrza peene Antidot: - leukovorn (blokuje inky metotrextu) - tiosran sodn (oslabenie toxick inky cisplatiny), - dexrazoxan = cyklick analg EDTA (zniuje kardiotoxicitu antracyklnov chelatciou eleza myokardu brni vzbe cytostatk) - levokarnitn a -tokoferol (antioxidan inok) - na potlaenie kardiotoxicity - mesna (obsahuje SH skupiny, ktor viau akrolen produkt biotransformcie fosfamidov zniuje tak ich urotoxicitu) - amifostin (tiofosftov derivt cysteamnu, ktor zniuje hematologick toxicitu, ale i neurotoxicitu a ototoxicitu alkylanch ltok a ionizanho iarenia - na znenie GIT toxicity sa podvaj: -fenotiazny (prochlrperazn, tiretylperazn) -butyrfenny (haloperidol) -prokinetik (metoklopramid, dromperidon, alizaprid) -setrny (ondansetrn, granisetrn)

151

-proti hematologickej toxicite ltiov soli, hemopoetick rastov faktory (filgastrim, molgramostin) Farmakognzia: - Taxus brevifolia (Taxaceae) Tis krtkolist OL: diterpenoid (C21) taxol (paclitaxel) zskava sa z kry Pouitie: TAXOL inj.- karcinm pc, prsnka, koe, vajenkov - v rastline je ho mlo 0,009%, strom rastie pomaly, preto sa vyuva Taxus baccata M:spsobuj stabilizciu mikrotubulrnych protenov tm, e brnia ich depolymerizcii (interaguj s tubulmi deliaceho vretienka, vytvor sa chum a tak neme djs k rozdeleniu) V: Zkladn skelet: pre aktivitu nutn zachovanie oxetnovho kruhu, jeho otvorenie spsob pln stratu aktivity. Vrazn znenie nastva aj po odstrnen benzoylovho fragmentu. Zenie 8-lnkovho kruhu na 7 a odstrnenie acylovovho zvyku z neho aktivitu vrazne nemen. Bon esterov reazec: pre aktivitu dleit hlavne C3 nevyhnutn je aryl na C3, amidov vzba me by nahraden esterovou , ako acyl najlepie aryl, ale me by aj alkyl. - Taxus baccata (Taxaceae) Tis obyajn OL: diterpenoid taxol (paclitaxel) zskava sa z ihliia - z taxolu sa zskava polosyntetick DEBAC (10-deacetylbaccatn) totlna syntza m 29 krokov Pouitie: TAXOTERE, DOCETAXEL/ TAXOL rakovina prsnka a vajenkov - Vincae herba Vinca rosea /Catharanthus roseus (Apocynaceae) - rastlina sa v udovom lieitestve vyuvala ako antidiabetikum, no u ud, ktor ju pouvali sa zistila leukopnia (nsledkom znenia aktivity kostnej drene), o sved o prtomnosti ltok s antimitotickmi inkami. Postupne sa z nej vyizolovalo 80 alkaloidov, vznamn je skupina bis-indolovch alkaloidov, z ktorch viacer maj antineoplastick aktivitu vinkristn, vinblastn. Onkloytick aktivitu m aj leurozn a leurozidn. S vysoko toxick, maj antimitotick inok. Vindezn, vinorelbn komern nzvy, s to derivty zkladnch truktr, maj vyiu biologick dostupnos, niiu toxicitu. Pouitie: lymfatick leukmia, karcinmy prsnka, malgne lymfmy a melanmy - Colchici semen Colchicum autumnale (Liliaceae) OL: alkaloidy - kolchicn, demekolcn Pouitie: iba zriedka sa pouva droga v prku alebo tinktra, lebo pri predvkovan psob ako kapilrny jed. Otrava sa prejavuje vracanm, hnakou, cievnymi poruchami, ochromenm dchacieho centra. Vyuva sa najm na izolciu alkaloidov: kolchicn (len ako antiuratikum, pre mal terapeutick rku nie je vhodnm cytostatikom), vie vyuitie m demekolcn. Oba psobia ako mitotick jedy. - Visci albi herba Viscum album (Loranthaceae) OL: peptidy resp. glykopeptidy viskotoxny a lektny (viskotoxny s zmesou polypeptidov , lektny s glykoproteny), alej s prtomn triterpny, polysacharidy, flavonoidy (derivty kvercetnu)

152

Pouitie: Treba rozliova pri p.o. aplikcii medzi ajovinami a izolovanmi ltkami. Izolovan, ist lektny maj cytotoxick aktivitu na urit tumory a karcinmy, tie zvyuj imunitu. Viskotoxny s p.o. neinn, parenterlne zniuj krvn tlak, s vak drdiv a vo vych dvkach spsobuj nekrzy. Droga v ajovinach sa pouva ako antihypertenzvum a antisklerotikum. - Resina podophylli / Podophyllinum Podophyllum pelatum (Podophyllaceae) OL: von i glykozidicky viazan lignny, najdleitej je glykozid podofylotoxn, peltatn, -peltatn Pouva sa teniposid s etoposid zva s prodrug formy Pouitie: karcinm pc, vajenkov, nelymfatick leukmie. ivica m aj laxatvny inok drastick prehadlo, vo vych dvkach vyvolva krvav hnaky. - Camptotheca accuminata (Nyssaceae) OL: kamptothecn psob ako inhibtor topoizomerzy I. Pouitie: karcinmy vajenkov, riev, pc Prpravky: TOPOTECAN, IRINOTECAN - Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae) OL: harringtonn Pouitie: m antileukemick aktivitu, je vak ete v 3. stupni klinickho skania PRPRAVKY: METOTREXAT inj.,tbl. metotrext PROVERA tbl. medroxyprogestern TAXOL - paklitaxel

Dermatologik, loklne ATB ( D )


uren s na povrchov asti tela oblasti pouvania: - dermatolgia - on a un lekrstvo - chirurgia - stomatolgia faktory urujce farmakologick odpovede na loklne podan liek: -variabilita penetrcie ltky poda miesta aplikcie - koncentran gradient (m vyia c, tm rchlejie a vie mnostvo lieiva prejde z dermy - dvkovacia schma - vehikulum a oklzia - vek 153

- pohlavie (ena m jemnejiu kou) - zpal koe - dermatologick vehikul: - lieiv tekutiny (solutiones) - pleov mlieka (lotiones) - on kvapky (oculoguttae) - on vody ( Aqua ophthalmica) - gly - masti (unguenta), krmy - prky (pulveres) - aerosoly, spreje
D01 Antimykotik pre dermatolgiu

( lieky proti plesovm a hubovitm ochoreniam koe) - spomauj resp. zastavuj rast alebo usmrcuj kon huby a kvasinky - rozdelenie: - a) pecifick b) nepecifick - a) loklne b) systmov 1) Nepecifick antimykotik: - inok: - fungistatick a bakteriostatick - mechanizmus inku: - denaturcia bielkovn - ovplyvnenie priepustnosti bunkovej membrny - zmena pH - maj loklne psobenie - s to mnoh antiseptik a dezinficienci - ltky: - kyselina undecylnov (MYKOSEPTIN ung) - kyselina dodecylbenznsulfnov - kyselina salicylov (AKNEFUG, Ergosterol ALPICORT, BETACORTON S, KERASAL ung, TRIAMCINOLON S, DIPROSALIC) reduktza morfolny - rezorcn demetyllanosterol - organick farbiv: - gencinov viole
demetylza azoly lanosterol sqalenepoxid epoxidza allylamny sqalen grizeofulvn metabolizmus DNA/ RNA fluorouracil cytozndeaminza flucytozn

2) pecifick antimykotik:
polynov antimykotik

154

a) vytvrajce pry: - mechanizmus inku: - vzba na ergosterol bunkovej steny s nslednm rozruenm jej integrity - ltky: - nystatn: - polynov antimykotikum s fungistatickm a fungicdnym inkom produkovan kmeom Streptomyces noursei - spektrum inku: - rod Candida, Trichosporon, mikromycty z rodu Aspergillus - indikcia: - povrchov kandidzy (anlne, interdigitlne a doplnenie lieby vaginlnymi tabletami pri povovej kandidze) - FUNGICIDIN LIVA ung - natamycn: - loklne polynov antimykotikum izolovan z aktinomycty Streptomyces natalensis - spektrum inku: - irok psob proti kvasinkm, hubm, dermatofytom, pliesam, bifzickm hubm), d sa vyui pri kandidzach a Trichomonas vaginalis - indikcie: - kandidzy stnych ktikov, kandidov vulvitda, erosio interdigitalis, kandidov paronychia a onychomykza - PIMAFUCIN crm b) inhibtory syntzy ergosterolu: - azolov antimykotik: - mechanizmus inku: - inhibcia enzmov konenej fzy syntzy ergosterolu v membrne hb. K inhibcii konverzie lanosterolu na ergosterol dochdza prostrednctvom enzmu C- 14 - - demetylzy, jeho katalytick aktivita je zvisl na cytochrme P450; jeho blokda je kovm krokom inku azolovch antimykotk. Inhibciou syntzy membrnovch truktr blokuj u dimorfnch hb morfogenzu z kvasinkovej do mycelirnej formy - spektrum inku: Candida, Blastomyces, dermatofyty (Microsporum, Trichophyton),... - interakcie: - poetn, pretoe sa metabolizuj v peeni v mikrozomlnom systme s cytochrmom P450 3A

155

- derivty imidazolu: - klotrimazol: - inok: - psob fungistaticky a fungicdne na proliferujce huby, kvasinky a plesne, nepsob na spry (kondie) - psob bakteriostaticky na vinu grampozitvnych baktri vrtane Propionibacterium acnes - tvor v rohovej vrstve epidermis depot s koncentrciou, ktor mnohonsobne prevyuje antifuglnu a antibakterilnu minimlnu inhibin koncentrciu v pritomnosti bielkoviny. V dostatone innej dvke prenik do najniej vrstvy epidermis, perkutnna resorpcia je vak vemi nzka; po resorpcii sa men v peeni na neinn hydroxyderivty - indikcie: - dermatofytzy, kandidzy a keratomykzy (pityriasis versicolor), interdigitlne mykzy, paronychie a vulvitdy - AKNECOLOR crm, IMAZOL, CANESTEN, CLOTRIMAZOL, PLIMYCOL - ekonazol: - inok: - psob fungistaticky a fungicdne na proliferujce huby, kvasinky a plesne - psob bakteriostaticky na vinu grampozitvnych baktri vrtane Propionibacterium acnes - kinetika: - pri loklnej aplikcii na zdrav pokoku je systmov absorpcia vemi nzka; vina aplikovanej formy zostva na povrchu koe, v stratum corneum sa vytvra koncentrcia, ktor presahuje minimlnu inhibin koncentrciu pre dermatofyty - indikcie: - dermatomykzy vovolan dermatofytmi (trichofcie, epidermofcie, mikrosprie), kvasinkami (kandidzy), fakultatvne patognnymi hubami a plesami, zmiean mykotick a bakterilne kon infekcie vyvolan dermatofytmi alebo kvasinkami v kombincii so streptokokmi, stafylokokmi, nokardiami, pitiriasis versicolor - neiaduce inky: - mierne loklne podrdenia a zriedka alergick reakcie - PEVARYL - mikonazol: - mechanizmus inku: -interakcia s cytochrmom P450; zasahuje ruivo do biosyntzy bunkovej membrny a do pochodov v bunke. Inhibuje tie produkciu kalmodulinu. Z mikrobilnej bunky unikaj nzkomolekulrne komponenty, mizne cytochrmperoxydza. V bunke pribda oxidz NADH a hromadia sa toxick peroxidy. - inok: - psob fungicdne na dermatofyty (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton a Lageronia soudanensis), kvasinky (Candida , Cryptococcus neoformas, Trichosporon cutaneum), dimorfn huby, plesne a aktinomycty. Baktericdne inkuje na grampozitivn bakterie (Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, enterokoky, stafylokoky a pyognne streptokoky). - kinetika: - aplikovan na kou sa prakticky nevstrebva - indikcie:- dermatomykzy, onychomykzy a pilomykzy spsoben dermatofytmi, kvasinkami, dimorfnmi hubami a plesami; zmiean mykotick a bakterilne kon infekcie - DAKTARIN crm

156

- ketokonazol: - mechanizmus inku: inhibuje biosyntzu ergosterolu a men zloenie alch lipidovch komponentov bunkovej steny - NIZORAL - bifonazol: - narozdiel od inch azolov je inok zvisl na pH; innos proti plesniam a kvasinkm je najlepia pi pH 6,7 7,4; proti dermatofytom je pri pH 4-7 - BIFONAZOL, MYCOSPOR - oxikonazol: - MYFUNGAR - flutrimazol: - MICETAL - flukonazol: -DIFLAZON, DIFLUCAN - allylamny: - mechanizmus inku blokda biosyntzy ergosterolu inhibciou aktivity enzmu skvaln- epoxidzy; neinhibuje procesy zvisl na cytochrme P450; primrne fungicdny inok je spsoben inhibciou emzymatickej aktivity a intracelulrnou akumulciou skvalnov, vlastn nedostatek ergosterolu sa podiea na fungistatickom inku - in inky: zniuje mitognnu odpove fibroblastov hladkej svaloviny ciev na stimulan inok plazmatickho rastovho faktora (PDGF) a tm proliferciu - spektrum inku: - dermatofyty, kvasinky, dimorfn huby a parazity (Trypanosoma cruzi); innejie na vlknit huby (inhibcia mycli), s citlivejie na inhibciu syntzy ergosterolu ako kvasinky - kinetika: - po p. o. vzba na plazmatick bielkoviny je a 99% - vysoko lipofiln a keratofiln; postupne sa koncentruje v tukovom tkanive, koi, a jej adnexoch (vlasovom folikule,vlase), v nechtoch - neiaduce inky: - alergick kon exantm - po p.o. podan: dyspeptick problmy, strata chuti najprv na slan, potom na sladk; mu by prechodne zven hodnoty peeovch testov - interakcie: - synergick inok s ketokonazolom pri infekcich spsobench Trypanosoma cruzi - ltky: - naftifin (EXODERIL) - terbinafin (LAMISIL, ONYCHON) - morfolny: - inok: - fungistatick a fungicdny - mechanizmus inku: - zmena bunkovej membrny nsledkom ovplyvnenia biosyntzy ergosterolu inhibciou aktivity demetyllanosterolreduktzy - spektrum inku: - kvasinky, dermatofyty, dimorfn huby, aktinomycty - indikcie: - dermatomykzy vyvolan dermytofytmi, pytiriasis versicolor, kon kandidzy - kinetika: - penetruje rchlo celou koou - neiaduce inky: - ahk podrdenie koe ( pruritus alebo ahk svrbnie, erytm) - ltky: amorolfin (LOCERYL crm) c) zsah do funkcie bunkovho jadra: - grizeofulvn: - mechanizmus inku: - denaturcia protenovho skeletu (mikrotubulrneho skeletu bunky; inhibcia proteosyntzy a syntzy mRNA; morfologicky ide o blokdu prolifercie vlknitch vbekov zastavenie mnoenia plesn v koi a jej adnexoch a postupnm odrastanm starch vrstiev - spektrum inku: - iba dermatofyty - kinetika: - po p.o. podan sa vznamne viae na plazmatick bielkoviny;

157

prenik do novo tvorench keratizovanch tkanv, koe, nechtov a vlasovch folikulov - vykazuje skren alergiu s penicilnom !!! - neiaduce inky: - alergie, leukopnia, poruchy funkcie obliiek, fotosenzibilizcia pri slnen,... - interakcie: - zniuje inok kumarnovch antikoagulanci (warfarin) - potencuje inok alkoholu - barbiturty zniuj inok grizeofulvnu - flucytozn: - mechanizmus inku: - aktvne transportovan do buniek mikromyct, kde je deaminovyn na vlastn inn ltku je 5 fluorouracyl, ktor je inkorporovan do RNA s vslednou inhibciou syntzy nukleovch kyseln - v menej miere blokuje syntzu DNA aj priamo ako antagonista cytoznu - inok: - fungistatick, v nich dvkach blokuje adhezvnu schopnos kandd na sliznice - spektrum inku: -kandidy, kryptokoky, patognny chromomykzy - kinetika: - hydrofiln, prenik do vetkch tkanv a telesnch tekutn vrtane likvoru, placenty a predpoklad sa aj prienik do materskho mlieka; vyluuje sa takmer plne moom - indikcie: - chromomykza, krtkodob lieba mykotickch infekci moovch ciest - interakcie: - potencuje inok azolovch antimykotk - cytoznarabinozid kompetitvne inhibuje inok - allopurinol zniuje myelotoxiciu flucytoznu a neinterferuje s jeho antifuglnym inkom - neiaduce inky: - granulocytopnia, prechodn zvenie peeovch testov, prejavy intolerancie - ANCOTIL d) ostatn antimykotik: - ciklopiroxolamin: - aminoetanolov so cyklohexyl-hydroxy-metyl- pyridonu, ktor psob fungicdne proti vetkm releventnmpatognom zodpovednm za plesov infekcie nechtov - spektrum inku: - G+ a G- baktrie, mykoplazmy, trichomondy - inok: - aj sporocdny a protizpalov - kinetika: - ahko prenik do koe - BATRAFEN crm - tolnaftt: - spektrum inku: - selektvna fungistatick aktivita voi Trichophyton, Epidermophyton a Microsporum - indikcie: - povrchov hubov infekcie koe D02 Emolienci a protektva (ltky vyhladzujce kou hydratciou jej rohovitej vrstvy alebo chrniace kou) a) emolienci: - zmkujce ltky, ktor ukuduj kou, vyhladzuj a hydratuj ju - podvaj sa v prpadoch, ke je koa such (poruchy rohovatenia), pri ichtyze a ekzmoch - inok je krtkodob - innos zvyuj: - gfor (Camphora), i mentol (levomentolum) a antipruriginznymi inkami, ZnO a oxid titaniit s adstringentnmi inkami

158

- k zahusteniu sa pridva talok alebo kaoln - ltky: - paraffinum liquidum: - tekut parafn - psob loklne, neprenik do hlbch vrstiev koe - EXCIPIAL crm - paraffinum perliquidum: - psob loklne, neprenik do hlbch vrstiev koe - OILATUM EMOLLIENT, BALMANDOL OLEJ, BALNEUM - sojae oleum: - sjov olej - vstrebva sa koou a prenik do hlbch vrstiev epidermis - BALNEUM HERMAL liq - jecoris aselli oleum: - ryb olej - obsahuje predovetkm glyceridy nenastench mastnch kyseln a vitamny A a D, vstrebvaj sa iba pri poruenej integrite koe - urea (moovina) psob keratolyticky
- EXCIPIAL U LIPOLOTIO, HYDROLOTIO, KERASAL ung

b) protektva: - pouvaj sa k preventvnej ochrane koe pred negatvnymi vplyvmi prostredia - pouvaj sa vo forme emulznm mast a krmov mu obsahova tekut parafn a rzne oleje; k vonkajej ochrane monou poui ltky s uritmi adsorpnmi schopnosami (talok) - fotoprotektvne ltky: - chrnia kou pred negatvnym psobenm bu pred celm spektrom slnenho iarenia (zinci oxidum, calcii carbonas, talcum, titanii dioxidum, bolus alba ), alebo pred slnenm iarenm uritch vlnovch dok. - delia sa na: - filtre brniace prieniku erytmo-gnnych lov UVB (280 -320 nm) - filtre nedovoujce prienik pigmentotvornm lom UVA (320 400 nm) UVB le: - spsobuj v koi zpalov procesy sprevdzan biochemickmi pochodmi ovplyvujcimi cievy, hlavne endotel a podnecuj tvorbu novho pigmentu melannu v dentritickch bunkch melanocytoch. Melann spolone s u existujcim pigmentom tvor prirodzen ochranu koe. UVA le: - psob na u skr v bunkch sa vyskytujci, redukciou odfarben melann a navodzuj okamit pigmentciu. U osb neschopnch tvori vie mnostvo melannu vznik ovplyvnenm DNA zven bunkov delenie a zrchlen keratinizcia. Naviac v dsledku nadmernho oarovania koe dochdza k degeneratvnym zmenm vziva, starnutm koe a pokodeniam DNA, ktor me vies k mutcim genetickej informcie a ku vzniku ndorovho bujnenia - cieom je: - zabrni dsledkom psobenia najm UV iarenia na koi a u pacientov s fotoalergickmi alebo fototoxickmi reakciami alebo u pacientov oetrovanch laserom; tieto ltky vinou absorbuj le a menia sveteln energiu na tepeln - UVB le filtruj: - benzofenony, derivty kyseliny p-aminobenzoovej (resp. hydroxybenzoovej), kyseliny salicylovej, derivty gfru a estery

159

kyseliny p-methoxykoricovej; erytmu brnia tie tannin, chinini sulfas, phenylis salicylas , priom umouj vytvorenie pigmentcie. V poslednej dobe sa zanaj uplatova i ltky, psobiace na bze nielen spojenej s pohlcovanm lov, ale i odrazenm lov. Patr medzi ne oxid titaniit (titanii dioxidum ) a oxid zinonat (zinci oxidum ). Ich nevhodou je kozmetick vzhad po natren (nepravideln zafarbenie koe). Urit fotoprotektvny efekt maj perorlne podvan karotenoidy (napr. betacaroten ) absorbujci iba mal mnostvo UVB. Tzv. samoopaovacie krmy nemaj fotoprotektvny inok. Ich efekt je zaloen na chemickom vyvolan tvorby melannu v koi bez asti slnenho iarenia. - betakarotn: - provitamn A; v tukoch rozpustn ltka; koncentruje sa v peeni a koi - indikcie: - profylaxia fotosenzitvnych reakci u citlivch osb alebo u osb s erytropoetickou protoporfriou D03 Prpravky na liebu rn a vredov (zlepenie hojenia poranenho tkaniva) a) granulanci: - podporuj rast granulanho tkaniva - pouva sa : - perunsky balzam: (Balsamum peruvianum) - kyselina salicylov b) epitelizanci: -podporuj epitelizciu a psobia priaznivo na reparanch tkanivovvh pochodoch - pouvaj sa : - azofarbiv - azulny (guaiazulen) - flavonoidy - vitamny A, D a E - pantotent vpenat - dexpantenol - ichtamol - kyselina mliena c) proteolytick enzmy: -pouvaj sa k skvapalneniu a odstrneniu nekrotickch tkanv, rznych prkvarov alebo hustch hnisavch exudtov - s to organopreparty - zdrav iv tkanivo nepodlieha ich proteolytickmu psobeniu (obsahuje tkanivov inhibtory) - pouvaj sa : - trypsn, chymotrypsn, kolagenza, katalza a kombincia deoxyribonukleza/ fibrinolyzn kombincia enzmov umoujcich tiepenie DNA a fibrnovch protenov; streptokinza k rozpusteniu fibrnovch zrazenn, v kombincii so streptodornzou ak treba odstrni tkanivov zbytky D04 Antipruriginotik a anestetik a) antipruriginza: - ltky, ktor potlauj alebo miernia pocit svrbenia - pouvaj sa: - v chladivch zkladoch: - mentol (levomentolum, a 2%) - gfor (camphora , 0,3-3 %) - fenol (phenolum , a 2 %) - -naftol (-naphtholum , 1-3 %) - thymol (thymolum , 0,5-1 %)

160

- aj loklne antihistaminik: - maj vrazne protisvrbiv inok a obvykle mierny loklny anestetick inok - pouvaj sa u lokalizovanch alergickch konch prejavoch - ich aplikcia na rozsiahlejie plochy me vies k resorpnej toxicite - ltky: - dimetinden: -sedatvne H1- antihistaminikum s vraznm protisvrbivm inkom, s loklne anestetickm inkom a dobrou toleranciou - FENISTIL gel - diphenhydramin sedatvne H1- antihistaminikum s vraznm protisvrbivm inkom, s loklne anestetickm inkom a dobrou toleranciou - PSILO BALZAM gl - tripelenamn - loklne anestetik: - uren k loklnmu znecitliveniu pred drobnmi dermatochirurgickmi vkonmi; asto sa aplikuj k tlmeniu bolesti alebo svrbenia u lokalizovanch konch ochoren - nemu sa aplikova na rozsiahle, hlavne zanesen alebo poruen chorobn plochy, ani u kojencov a malch det, pretoe ich resrpn schopnost je vysok - ltky: - lidokan - cinchokan - esencilne mastn kyseliny: - suplementuj sa, pretoe jednou z prin generalizovanho svrbenia u pacientov s atopickou dermatitdou je deficit esencilnych mastnch kyseln, predovetkm kyseliny linolovej a gama linolnovej - inok nastupuje pozvona a klinick zlepenie sa prejavuje obvykle za 8 12 tdov terapie - kyselina gamolnov: mastn polynenasten kyselina obsiahnut v oleji pupalky dvojronej D05 Antipsoriatik Psoriza: - neprenosn chronick kon ochorenie nejasnej etiolgie ( genetick zklad) - klinicky sa manifestuje ervenmi papulami krytmi upinami, ktor splvaj do plakov - postihuje rzne asti tela vrtane vlasovej asti a nechtov - zatia nevylieiten ochorenie - typy: - plakov, pustulrna, kvapkovit, erytrodermick, inverzn - pri terapii psorizy (lupienky) neexistuje jednotn schma. Ltky inn u jednej formy mu by neinn pri druhej forme - pri terapii sa uplatuj lieky podvan loklne a aj celkovo - loklne aplikovan lieiv: - tekut pder ( s ichtamolom) protisvrbiv inok (ICHTOXYL, PITYOL) - kys. salicylov: - odupinatenie ( konc. 5 10%) - slab kortikosteroidy: - hydrokortizon rchly inok, ale po vysaden recidva - kameouhon decht: (pix lithanthracis) (POLYTAR liq)

161

- patr medzi miestne antiflogistik a antiseptik protisvrbiv, antiproliferatvny inok - konc. 1 20% (deti max. 5%) - N: -fototoxicita, nefrotoxicita; iritcia o a sliznc neaplikova na tvr - podva sa v mastiach a pastch ako 2 10%; niekedy ako organick extrakt (liquidim carbonis detergens) v lotinoch, gloch, ampnoch a kpeoch - dinthranol: - najsilnejie loklne antipsoriatikum; dnes sa pouva iba v tzv. minutovej terapii, kedy po krtkodobom natret koe v stpajcej koncentrcii sa prevedie oiarenie UV lmi - anthralin: - keratolytikum - kalcipotriol: (1,25 dihydroxyvitamn D3) -derivt vitamnu - takalcitol: (1,24 dihydroxyvitamn D3)- derivt vitamnu D - antiproliferatvny inok - zinkpyrition: - menej toxick srov zlenina ako seln disulfid - psob fungicdne a baktericdne; m tie antiproliferan a antiseboroick inky; zniuje tvorbu lupn - pri dlhodobej aplikcii vak me paradoxne vyvolva zven mastivos vlasov - fototerapia: -princp: - imunosupresvny inok UV radicie (hlavne v UVB oblasti 300 320 nm) - vhodn aj pri vitiligu a mycosis fungoides - pouvaj sa: - methoxsalen: - (8 methoxypsoralen) (OXSORALEN) - aplikcia pred oiarenm UVA - kovalentn vzby a pevn mostky medzi vlknami DNA obmedzenie delenia buniek - zven tvorba prostaglandnov zpal, erytm, pigmentcia - u akch a rozsiahlych foriem psorizy - pozor na riziko poplenia koe - dlhodob riziko 8x astejia rakovina koe u oarovanch osb - bargapten (5 methoxypsoralen) - trioxsalen (4,5,8 . trimethylpsoralen) - mono kombinova ako s miestnou, tak celkovou podvanmi ltkami - retinoidy: - prirodzen a syntetick derivty retinolu, ktor vykazuj aktivitu vitamnu A - maj vznamn inky na epitlie - ovplyvuj mnoho biologickch dejov obmedzuj chemotaxiu neutrofilov znenm produkcie leukotrinov, inhibuj ornitndekarboxilzu, tlmia bunkov proliferciu a diferenciciu; alej ovplyvuj zpal a produkciu mazu zniuj vekos mazovch liaz, menia zloenie konho mazu a vznamne zniuj jeho produkciu (a o 90%) - inky s sprostredkovan nuklernym receptorom, vzbou na DNA ovplyvuj proces transkripcie adstringentn, protizpalov,

162

- pouvaj sa celkovo aj loklne - druhej genercie maj rad neiaducich inkov a vyvolvaj tak fotosenzibilizciu - ltky: - kyselina retinov: - uren k zlepeniu nedostatonej epitelizcie pri ako sa hojacich ranch - tretinoin a isotretinoin: - s uren aj na liebu akn a niektorch porch keratinizcie a prekancerznych stavov - psobia na jednovrstvov a viacvrstvov epitely a maj pravdepodobne tie vznam v imunitnch procesoch - maj mnostvo neiaducich inkov; nepodvaj sa loklne na sliznice, vieka, nosn otvory a pery; poas lieenia sa zakazuje opaovanie, nie je vhodn ich podvanie v tehotenstve, pri kojen a pri aktnych dermatitdach - acitretn a etretint (ltky 2. genercie): s uren k p.o. liebe psorizy, prekancerz aj konch karcinmov; pouvaj sa u najach porch keratinizcie, ktor su rezistentn na in terapiu - kontraindikovan s pri poruchch funkcie peenene alebo obliiek; maj teratognne inky, preto mono dovoli poatie a dva roky po ukonen lieby - arotinoidy: - retinoidn ltky 3. genercie, ktor vnikaj polyaromatickou zmenou molekuly retinoidov - v praxi sa zatia nepouvaj - imunosupresva: metotrext cyklosporn A - cytostatik: - pouvaj sa na liebu torpidnch losk psorizy, na bazalimy, mycosis fungoides a vrov papilmy - podofylotoxn - fluorouracil - dichlordietyldisulfid D06 ATB a chemoterapeutik pre dermatolgiu ( lieky proti konm baktrim a vrusom) - pouvaj sa pri prevencii infekci istch rn, pri dermatzach, erstvch ranch, acne vulgaris, aie ekzmy a hnisav konjuktivitdy - ltky: - neomycn: - aminoglykozidov antibiotikum - mechanizmus inku: - inhibcia syntzy bielkovn zsahom na mieste ribozmov - spektrum inku: G- baktrie - v kombincii s bacitracnom sa pova na liebu konch infekci - bacitracn: - polypeptidov antibiotikum pre loklnu aplikciu - mechanizmus inku: - inhibcia syntzy bakterilnej bunkovej steny; inhibuje defosforylciu undekaprenylfosftu, ktor prena u hotov stavebn blok, N acetylmuramyl N acetylglukosaminpentapeptid; do peptidoglyknovej vrstvy bakterilnej steny - spektrum inku: - G+ koky a tyinky - pri systmovej absorpcii sa me prejavi jeho nefrotoxicita - mupirocn: - mechanizmus inku: - inhibuje proteosyntzu vzbou na bakterilnu izoleucyl tRNA syntetzu

163

- spektrum inku: - stafylokoky a streptokoky a psob aj na in Gbaktrie, ktor sa vyskytuj pri konch infekcich - kys. fusidov: - antibiotikum so steroidnou truktrou - mechanizmus inku: - inhibcia syntzy protenov bunkovej steny - inok: - primrne bakteriostatick, vo vasokch koncentrcich baktericdny - spektrum inku: - stafylokoky - indikcie: - zvan infekcie spsoben oxacilin/meticiln rezistentnmi stafylokokmi - meklocykln: - pouva sa pri terapich pyodermi - primycn: - makrolidov antibiotikum - pouva sa pri povrchovch poraneniach a popleninch - erytromycn - klindamycn - chloramfenikol - polymyxn B - sulfonamidy: -sulfadiazn: - sulfathiazol - sulfisomidn - me u nich nasta alergick reakcia a fotosenzibilizcia - metronidazol: - kloroxin: - m bakteriostatick aj fungistatick inky - taurolidn: - m baktericdne inky a psob aj na anaerobn mikroorganizmy a Mycobacterium tuberculosis - nitrofurantoin: - loklne sa pouva vo vaginlnych liekovch formch - antivirotik: -vinou s analgy nukleozidov - pouvaj sa na liebu herpes simplex a herpes zoster - ltky: - acyklovir - dihydroxypropyladenin - izopropyldeoxyuridn - idoxuridn a trifluridn v onom lekrstve - heparn: - v kombincii so sranom zinonatm a interfernom - sa pouva ako nepecifick antimykotikum - podofylotoxn: - pouva sa k liebe kondylomatzy genitli alebo rznych bradavc u dospelch D07 Kortikosteroidy - psobia na endognne meditory zpalu napr. histamn, prostaglandny, kinny lyzozomlnym enzymatickm antimitotickm inkom; psobia pri liebe psorizy - maj imunosupresvne, protizpalov a protisvrbiv inky - ide vdy o symptomatick liebu, a preto by mali by iba pomocnm liekom

164

- ltky: - 1. genercia: - hydrokortizn (HYDROCORTIZON LIVA ung, OPHTHALMO FRAMYKOIN COMPOSITUSung, OPHTHALMOHYDROCORTI-ZONung, LOCOID 0,1% crm) - prednizoln (ULTRACORTENOL ung, IMACORT ung, ALPICORT liq, ALPICORT F liq) - 2. genercia: - triamcinolon (DELPHICORT crm, TRIAMCINOLON LIVA ung) - dexametazn (DEXAMETAZN ung) - 3. genercia : - betametazn (BELODERM ung, crm; BELOGENT ung, crm; DIPROSALIC ung; BELOSALIC ung; GARASONE ung) - flucinoln - budenozid (APULEIN crm) - flutikazn (CUTIVATE CREAM) - 4. genercia: - klobetazol (DERMOVATE crm, ung) - halcinonid (BETACORTON) - neiadce inky: systematick tlm hypofyzrnych funkci, Cushingov syndrm, mineralokortikoidn inok pri aplikcii na viac ako 20% plochy. - loklne: - atrofia koe, steroidn rosacea, steroidn akn, hypopigmentcia, zven vntroon tlak, alergick kon infekcie, dermatitdy, sekundrne infekcie, kandidzy sliznc D08 Antiseptik a dezinficienci lieky proti patognnym mikroorganizmom v ivch tkanivch a na neivch predmetoch ltky: - kys. borit - kys. salicylov - ichtamol - oxid zinonat - kloroxn - glukokortikoidy - v roztokoch na obklady as pouvaj organick farbiv ako: - methylviole ( gencinov viole) - metylrosaniln - metylnov modr - maj antimykotick inky - protizpalov inky maj: - ichtamol - kameouhon decht - bukov decht pri popleninch: - algedrt - dexpantenol - urchuj hojenie termickch pokoden koe - dextranomr - celulza - maj siln schopnos bobtna a odsva exudt a tekutiny - pouvaj pri silnch zpaloch, mokvan, pri popleninch vyieho stupa, pri Bercovch vredoch Dezinficienci a antiseptik: - pouvaj sa pre miestne protizpalov inky

165

- skupiny: - slab kyseliny a zsady: - mechanizmus inku: pokodzuj mikroorganizmy zmenou pH prostredia, prpadne i ovplyvnenm metabolickch reakci - ltky: - kyselina borit - kys. salicylov - oxidan ltky: - peroxid vodka - manganistan draseln - kyselina peroctov -tosylchloramid - jodpolyvidon - ostatn ltky: - zleniny akch kovov obsahujcich ortu a striebro : - chlorid ortunat - oxykyanatan ortunat - boritan fenylortunat - dusinan strieborn - alkoholy Spiritus dilutus - aldehydy formaldehyd - fenoly: - rezorcn - organick farbiv: - etakridn - akriflavn - chlorofyl - azulny - kvartrne amniov soli : karbetopendecnium bromid benzododecnium bromid D10 Prpravky proti akn Akn: - kon ochorenie spsoben upchvanm konch prov mazom - sprevdzan tvorbou rznych typov konch lzi s vskytom na tvri, krku, prsiach, chrbte, pleciach a ramench Kon lzie: - komedny: - mazov folikuly upchat mazom a odumretmi bunkami - papuly: - mal ( 5 mm) tvrd hrky na povrchu koe - pustuly: -krehk vypukl vriedky s hnisom - noduly: - tvrd vypukl vriedky s tekutm obsahom - cysty: - vakovit lzie s tekutm alebo polotekutm obsahom, vie ako pustuly, viac zaplen, hlbie - priny vzniku: - a) nadmern tvorba konho mazu seborea ( asto vroden, vrazne stpa v puberte; zvisl na hormonlnych (5- dihydrotestosteron) a inch vplyvoch - b) pomnoenie Propionibacterium acnes (anaerb produkujci lipzu - vznik zpalu) - c) prirchle odluovanie odumretch konch buniek a/alebo produkcia zpalovch meditorov - lieebn prstupy: -(poda lieenej priny): - znenie produkcie mazu - redukcia Propionibacterium acnes

166

konch buniek

normalizcia

odluovania

- elimincia zpalu -(poda zvanosti akn): - lieba ahkch foriem akn: - zahka omva postihnut plochu teplou vodou a jemnm mydlom 2x denne - ltky: - sra (srov lieh s AS; RSB) antiseptick a antiseboroick inok - zinok (CURIOSIN gel), p.o. forma 25 mg + vitamny (ZACNE) antiseptick a adstringentn inok - hexachlorofn (AKNFUG SIMPLEX) - triklosan (AKNE LOTION lot) - maj antiseptick, antibakterilny a keratolytick inok - benzoylperoxid (OXY 10 lot; ECLARAN gel, AKNEFUG OXID gel) antiseptick, antibakterilny, keratolytick a antiseboroick inok - drdiv neaplikova do okolia o + dobre umy ruky - kyselina azelov (SKINOREN crm, gel) vysok antibakterilny, komedolytick inok - mlo neiaducich inkov - netoxick, bez alergickch fototoxickch reakci - na vetky formy akn - lieba mierneho a stredne zvanho akn: - fyziklne metdy extrakcia komednov, svetlo (laser) - topick lieba ako pri ahkch formch - + terapia: - topick retinoidy: - zven antiseboroick inok, keratolytick inok - N: - fotosenzitivita - ltky: - tretinoin ( kys. all trans retinov) (LOCACID crm, liq) - isotretinoin (kys. cis retinov) (ISOTREX gel) - topick ATB: - zke spektrum hlavne G+ a anaerby - pozor na oi a pery - ltky: - erytromycn (ERYFLUID sol, ZYNERIT sol, AKNEFUG liq) - klindamycn (DALACIN T liq) - perorlne ATB irokospektrlne tetracyklny - topick a perorlne antiandrogny: - kontraceptva u ien antiseptick, antibakterilny a keratolytick inok - ltky: - estradiol (AKNEFUG EMULSION) - cyprotern / ethinylestradiol (DIANE) - lieba akch foriem akn: - dren a chirurgick odstrnenie - intralziov injekcie kortikosteroidov

167

- perorlne ATB - perorlne antiandrogny kontraceptva - perorlny isotretinoin: - (ROACCUTANE ROCHE cps) - rezervovan na rezistentn formy akn - 1 a 2x denne poas 16 20 tdov - inkuje najsilnejie na vetky mechanizmy vzniku akn - neiaduce inky: - zvan: - teratogn - bolesti hlavy, kbov, brucha - nauzea, vomitus, hnaka - depresia, zmtenos, poruchy videnia

Derivanci: - ltky, ktor drdia pokku a sliznice a spsobuj tak miestne prekrvenie, m urchuj ohranienie, priebeh alebo resorpciu zpalovch pochodov - ltky: - metylsalicylt - vel jed - kapsaicn - nonivamid syntetick derivt kapsaicnu, ktor vyvolva drdenm koe vazodilatciu, pouva sa spolu s almi ltkami v zmesnch prpravkoch - mydl - gfor - chloroform - ichtamol - dechty - jd a jodidy Antihydrotik: - zniuj sekrciu potnch liaz - ltky: - formaldehyd: - nzke koncentrcie - manganistam draseln - kyselina salicylov - tann - gfor - niektor zleniny hlinka - potenie mono ovplyvni i celkovm podanm parasympatolytk Antiseboroik: - zniuj sekrciu mazovch liaz - pouvaj sa na terapiu akn - ltky: - zran sra - benzoperoxid - kys. azelaov Adstringenci: ltky, ktor koaguluj povrchov vrstvy bielkovn epitelu alebo poranench plch; vytvoria tak ochrann vrstvu, ktor zniuje permeabilitu bunkovej membrny. Koagulcia bielkovn (zmenenie objemu) sa podiea na zvieravom pocite pri aplikcii tchto ltok

168

- zniuj kapilrne prekrvenie, mokvanie a krvcanie z drobnch poranen a prejavy zpalu - maj obvykle mierny antiseptick inok - stiahnutm prov potnch liaz obmedzuj tvorbu potu - ltky: - anorganick adstringenci - sran hlinito draseln pouva sa zastavenie krvcania z drobnch poranen - sran a oxid zinonat - manganistan draseln - peroxid vodka - organick adstringenci: - triesloviny: - tann a rzne tinktry (dubienkov, myrhov, ratanhov, ntrnkov, arnikov) Keratoplastik: - s ltky, ktor psobia stimulane na bazlnu vrstvu koe a podporuj tak tvorbu ich vonkajch krycch vrstiev - ltky: - kys. salicylov 0,5 2% - rezorcinol Keratolytik: - rozpaj zrohovaten vrstvy - ltky: - kys. salicylov 10% - na odstrnenie hyperkeratotickch vrstiev koe pri psorize a na kurie ok; neaplikuje sa na tvr - rezorcinol 10 % a viac - propylnglykol 40 70% - moovina 20% Kaustik: - leptav ltky, ktor sa kedysi pouvali na odstrnenie prerastajcich granulci a bradavinch konch tvarov - ltky: - dusinan strieborn - dnes in postupy
ANTIMYKOTIK

a) Nepecifick antimykotik: - derivty fenolu (chlornitrofenol, hexachrfen, 2,4,5trichlrfenol) - derivty chinolnu (chloroxin, dekvaliniumchlorid) - niov zleniny (cetylpyridniumchlorid) vo vetkch prpadoch ide o topick fungicda V: - alkylderivty fenolov - antimykotick psobenie zvyuje halognsubstitcia, - aktivita zostva i u zdvojench fenolov 2-chlr-4-nitrofenol
OH Cl Cl

Hexachlrofen
OH CH2 Cl Cl OH Cl

Dekvalniumchlorid
N CH2 (CH 2 )8 CH2 + CH3 N+ CH3 NH2 2 ClN H2

Cetylpiridniumchlorid
(CH2)1 5CH3 N+ Cl-

N O2

Cl

Cl

b)pecifick antimykotik: 1) Antibiotik (grizeofulvin, amfotericin B, nystatin, natamycin, mucidin)

169

GRIZEOFULVIN

V: - antimykoticky inn je iba pravotoiv trans izomr s absoltnou konfigurciou S na C1` a C6` CH3 - inok uruje substitcia na cyklohexne tj. prtomnos H 3 4 O oxoskupiny na C4, metyl na C6a na C2metoxyl (jeho zmena za OCH3 vyie alkoxyly psob dysterapeuticky . metabolizmus: - miera vstrebania je zvisl na vekosti krytlov a zvyuje ju sasn podvania jedla bohatho na tuky - as sa vyluuje nezmenen; hlavnm metabolitom je 6- demetylgriseofulvn, ktor sa
CH3 O
7

Cl

CH3 O 2 O
1

vyluuje ako glukuronid

NYSTATIN A1
OH CH3 OH CH3 O 1 O CH3 OH OH OH OH OH 13 O 17 OH O O OH COONH3+ OH CH3

Natamycn

29

- skelet tvor 38 lenn laktnov kruh, ktor v lipofilnej asti obsahuje po jednomtetranovom a dinovom zoskupen, v hydrofilnej asti okrem vieho potu hydroxylov m ete trans-anelrny poloacetl, karboxyskupinu a O glykozidicky viazan aminocukor mykozamn
NATAMYCN
OH CH3 OH CH3 O 1 O CH3 OH OH OH OH
13

OH O 17 OH O O COONH3 + OH CH3

29

- skelet tvoj iba 26 lenn laktnov kruh, ktor v hydrofilnej asti m izolovan dvojit vzbu medzi C2 a C3, oxirnov kruh medzi C4 a C5, dva hydroxyly, trans anelrny poloketl, karboxyl a O glykozidicky naviazan mykozamn. Jeho lipofiln as tvor tetranov reazec

AMFOTERICN B
O 1 H3C O O OH OH O 13 OH O O OH COONH3 + OH CH3

skelet je tvoren 38 lennm makrolidom s rovnakmi substituentami v hydrofilnej asti (hydroxyly, trans anelrny poloketl, karboxyl a O glykozidicky viazan mykozamin) ako nystatn - V: - primrna amino skupina mus by von - esterifikcia nie je dysterapeutick
-

170

2)Azoly: (klotrimazol, mikonazol, ekonazol, oxikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol)


V: 1) - vysok aktivita je viazan na prtomnos Cl v polohch 2,4 aromatickho kruhu zkladnho fenetylimidazolovho skeletu

2) - aktivitu zvyuje substitcia almi chlrmi v postrannej benzyloxyskupine v polohch 2,4,6 (zvyuje sa lipofilita a tm je ahia penetrcia do lipidickch membrn ) 3) - aktivita sa nemen ani vnesenm dvojitej vzby do fenyletylovho fragmentu za sasnho nahradenia benzoxylu alm fenoxyetoxylom 4) - znan variabilitu modifikcie truktry umouje postrann benzyloxyskupina; aktivita sa nemen, ke fenyl miesto chlru je substituovan fenyltioskupinou (fentikonazol), alebo nahraden inmi radiklmi, napr. jednoduchm vinylom (enilkonazol) alebo objemnejmi lipofilnmi alebo chlorom substituovanmi radiklmi (tiokonazol, sertrakonazol) 5) - terick kyslk benzyloxyskupiny nie je podmienkou aktivity (napr. tioanalg ekonazolu sulkonazol alebo oximnov analg mikonazolu oxikonazol Pouvaj sa len povrchovo pre nerozpustnos vo vode - derivty trifenylmetylimidazolu:
KLOTRIMAZOL

C N Cl

metabolizmus: - oxidatvne odbravan na neinn metabolity (2chlrfenyl)difenylmetn;(2-chlrfenyl-)-4-hydroxyfenyl)fenylmetn a v nepatrnom mnostve (2-chlorfenyl) - difenylmetanol irokospektrlny

BIFONAZOL

- derivty fenetylimidazolu
MIKONAZOL
N N CH2CHOCH2 Cl Cl Cl

Cl

- metabolizmus: - oxidatvne odbravanie imidazolovho kruhu a na prslun kyselinu octov a tiepenie terickej vzby za sasnej desalkylcie za vzniku kyseliny 2- (2,4 dichlorfenyl)-glykolovej; tieto metabolity s vyluovan vo forme konjugtov
EKONAZOL
N N CH2CHOCH2 Cl

- metabolizmus: - vi. mikonazol


Cl

Pre nerozpustnos vo len zvonka; aj preto, e a dosahuj nzke srov


OXIKONAZOL (cis- forma)
N N Cl Cl Cl

Cl

vode sa tieto azolov antimykotik pouvaj pro p.o. podan sa rchlo metabolizuj koncentrcie

Cl CH2 C CH2O N

171

- ketalov (dioxolnov) analgy fenetylimidazolu


KETOKONAZOL (2RS,4SR diastereoizomr)
N Cl N CH2 O O CH2 O H N N COCH3 Cl

- metabolizmus: - dve hlavn cesty: 1)tiepenie piperaznovho kruhu, oxidcia a nsledn tiepenie imidazolovho kruhu 2) aromatick hydroxylcia

ITRAKONAZOL
N Cl N CH2 O O C H2 O H N N Cl O N C H3 N CH N C H2 CH3

- V: - tdium vplyvu N-alkylsubstitcie postrannho triazolonu ukzalo, e rozvetven sekundrny butyl vrazne zvyuje inok zvl pri vulvovaginlnej mykze
- metabolizmus: - zmena centrleho imidazolu za triazol m za nsledok, e itrakonazol je o mnoho metabolicky stlej - vysoko lipofiln, take relatvne dlho zostva v keratinocytoch koe a m znan selektivitu voi enzmom plesn s vysokou afinitou k cytochrmu P450 - prednostne je ukladan v organizme v tkanivch obsahujcich keratn

- analg tercirneho alkoholu odvodenho od triazolu


FLUKONAZOL
F

- metabolizmus: - vyluuje sa prakticky v nezmenenej forme


F N

N OH

N CH2 C CH2 N 3)Thiokarbamty (tolnaftt) N N

TOLNAFTT
CH 3 CH 3 N C O S

V: - potrebn CS skupina Mech inku v blokde skvaln-epoxidzy zabraujcej premene skvalnu na epoxid a na lanosterol a a ergosterol

4)Derivty pyrimidnu (flucytosin)


FLUCYTOZIN
O N NH2

H N F

172

- prodrug, enzmom cytozn deaminza je premiean na 5 fluorouracyl; ten potom vo forme 5 fluor-deoxyuridnmonofosftu blokuje tymidilt syntetzu, m naruuje v bunkch syntzu DNA metabolizmus: vyluuje sa v nezmenenej forme 5)Derivty allylamnu (naftifin, terbinafin) V: 1) aktivita je viazan na prtomnos 1 naftylmetylu (pretoe jeho zmena za 2 naftylmetyl alebo in aromatick systmy psob dysterapeuticky) a metylu na dusku 2) 3- fenylallyl naaftifinu me by nahraden alm nenastenm alkylom (nonyl a dodecyl) 3) maximlnu aktivitu vykazuj zleniny s dvomi konjugovanmi dvojitmi vzbami, pretoe derivty s jednou dvojitou vzbou s len slab a bez dvojitej vzby alebo so tyrmi vzbami s neinn; aktivita ete rastie, ke dvojit vzba v reazci medzi C4 a C5 je nahraden vzbou trojitou a zbytok alkylu za touto vzbou je rozvetven (terc. butyl) 4) vyiu aktivitu vykazuj trans derivty
NAFTIFIN
CH 2 N C H 2 CH CH CH3

metabolizmus:-plne metabolizovan na v poet metabolitov; oxidatvnou desalkylciou za tiepenia vetkch troch vzieb medzi duskom a susednmi uhlkmi; hlavnm metabolitom je kyselina naftoov a v menom mostve N desmetylnaftifin; oxidatvnou hydroxylciou v polohch 4 cinnamylu a na uhlkoch C7 a C8 naftalnu. Vzniknut metabolity s vyluovan ako glukurnov a glycnov konjugty

TERBINAFIN
CH3 CH3 H C CH3 CH2 N C C CH3 CH2 C H

metabolizmus: - podobne ako u naftifinu; oxidatvne tiepenie vetkch troch vzieb medzi duskom a susednmi uhlkmi, hlavnm metabolitom je kyselina naftoov, ktor je vyluovan ako glukuronid; iastonou demetylciou vznik desmetyl terbinafin a oxidciou jednho metylu postrannho tercilneho butylu prslun kyselina

6)Derivty rznych truktr (k. undeylnov, chlrmidazol, ciklopiroxolamin) - viacuhlkat mastn kyseliny
KYSELINA UNDECYLNOV
CH2 CH(CH2) 8 COOH

- me by aj vo forme sol zinonatej, vpenatej, menatej soli s organickmi bzami (2 aminoetanol, 2 aminotridekn)

alebo

- benzimidazolov derivt
CHLORMIDAZOL
CH2 CH3 N

Cl

173

- derivt N - hydroxypyridnu
CIKLOPIROXOLAMIN

OH N

O H2 NC H2CH 2OH

C H3

olaminov so ciklopiroxu V: aktivita je viazan na lipofiln substitciu v polohe 6 metabolizmus:- biotransformcie na cyklohexne za vzniku cyklohexnovch metabolitov, hlavnmi metabolitmi s glukuronidy inok je v blokde penetrcie esencilnych substrtov

(leucnu) - derivty fenylpropylmorfolnu


AMOROLFIN

- V: - najvyiu aktivitu vykazuje R-(+) enantiomr s cis usporiadanm 2,6 dimetylmorfolnovho fragmentu

DEZINFICIENCIA A ANTISEPTIK 1. Dezinficiencia a antiseptik oxidanho typu a) ltky uvoujce kyslk (peroxid vodka rozklad sa, kyselina peroctov (ako octov ale o jeden O m viac medzi C a OH), manganistan draseln) Kyslk m siln germicdne inky b) elementrne halogny a zleniny uvoujce halogn (len Cl a I) vysok toxicita (benznchlramn, troklosen jd, jodofry maj neselektvny inok dezinfekcia koe a sliznc nepsob drdivo) Zleniny uvoujce halogn
Na SO 2N Cl BENZNCHL R AMN
O Cl N Na N N O Cl

O TROKLOSEN

2. Dezinficiencia a antiseptik zo skupiny akch kovov a) zleniny medi (oxid menat a hydroxid menat a sran menat) okrem bakteriostatickho a baktericdneho aj fungicdny inok b) zleniny striebra (dusinan strieborn, proteint striebra on antiseptikum, dicateltaninoalbumint striebra)Vysok baktericdny inok, ale reaktivita s bielkovinami a chloridmi obmedzuje pouitie inovo rozpustnch sol c) zleniny ortuti (kyanid ortutnat Hg(CN)2 k dezinfekcii nstrojov, amid-chlorid ortutnatHgNH2Cl v onej terapii, boritan fenylortutnat) inok je hbkov, vyie koncentrcie i leptav s bielkovinami tvor konjugty
BORIT AN FENY L ORT U NAT Hg O BOH Hg O

k dezinfekcii operanho poa a pri bench poraneniach

174

d) zleniny cnu (Bis(tributylstannyl)oxid vyia aktivita organickch zlenn ako anorganickch (C4H9)3Sn-O-Sn(C4H9)3 e) zleniny bizmutu -ako revn antiseptikum mierne adstringentn psobenie (dusinan-oxid bizmutit Bi(NO3)O pri revnch a aldonch chorobch, uhliitanoxid bizmutit (BiO)2CO3 pri revnch a aldonch chrobch, gallan dihydroxid bizmutit)
gallan dihydroxid OH bizmutit COOBi OH

HO

OH

OH

f) dezinficiencia a antiseptik odvoden od bru (kyselina borit H3BO3, tetraboritan disodn Na2B4O7) kyselina borit H3BO3 sa kumuluje v organizme vysoko toxick LD 15-12 g 3) dezinficiencia a antiseptik odvoden od rznych organickch zlenn a) alkoholy (etanol, mentol) Baktericdne i fungicdne psobenie, antiseptick inok kles so zvyujcim sa potom OH
CH3 H OH H3C CH3 mentol

V stomatolgii

b) estery (etylnoxid)
etyl oxid H2C CH2 O

Pre loveka jedovat k sterilizcii lekrskych nstrojov

c) aldehydy (formaldehyd, metnamn) Silne drdiv O M. . Na reakcii aldehydickej skupiny s amno skupinou H C bielkovn H form aldehyd Nem antisepotick inky, ale uvonuje formaldehyd v kyslom prostred d) kyseliny (kyseliny benzoov, kyslina undecylnonov, kyselina sorbov)
COOH

N N N m etnam n N

konzervans

CH2 CH (CH2)8COOh kys. undecylnov

kys. benzoov

CH3CH CHCH CHCOOH kys sorbov

konzervans psob fungistaticky na loveka netoxick

175

e) fenoly (fenol plezmatick jed, resorcinol, trikrezol, hexachrfen, salifungin, chlrchinolinol, 2-chlr-4-nitrofenol, parabny) OH
OH
OH OH CH3 trikrezol

Cl

OH

HO

Cl

CONH OH

Cl

CH2 Cl Cl Cl Hexachlrfen Cl Cl chlrchinolinol

salifungin Br

fenol

rezocinol OH

OH

Cl

NO2

hydrofiln substituenty OH COOH SO3H menia aktivita ale aj menia toxicita Lipofiln substituenty alkyly haloghy NO2 vyia aktivita ale aj vyia toxicita Aktivitu ovplyvuje poet hydroxylovch skupn a ich vzjomn poloha viac OH menia innos Viau bielkoviny Parabny estery kys 4-OH benzoovej konzervcia f) mydl (Draseln a sodn mydlo) Soli vych mastnch kyseln. g) amny vyie molekulrne AK (TEGO obchodn nzov) h) amniov soli (Benzododeciniumbromid, karbetopendeciniumbromid) S povrchovo aktvne ltky nemaj detergentn vlastnosti
R N CH3

CH2 CH 3

benzododeciniumbromid

Br

Dezinfekcia operanho pola a predmetov lekrskych rk rovnak pouitie

O CH3(CH2)13CHC Br OC 2H 5 N(CH3) 3 karbetopendecinium brom id

ch) farbiv

- Trifenylmetnov farbiv (metylrosaniln) - Akridnov farbiv (Etakridinlktt) - Tiazinov farbiv (metylnov modr)
NH2
C O H3 C

m etylnov m odr N

Cl CH3

(CH3) 2N m etylrosanilin (CH3) 2N

H5C2O N etakridiniumlaktt
CH3 C C N H2 H2 CH3 H3C CH N

N N S Antipruriginotik a anestetik H3 C CH3

NH2

DIMETINDEN

DIPHENHYDRAMIN

HC

CH3 C C N H2 H2 CH3

LIDOKAN
CH2CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH3

OCH2CH2CH2CH3

CH3

176
R =H L IDOKAIN R R=CH3 T RIMEKAIN

CINCHOKAIN CH2CH3 CONHCH2CH2N CH2CH3

Antipsoriatik
METOXALN

ACITRETIN

METOTREXT

PODOFYLOTOXN

177

Antibiotik
MUPIROCN

KYSELINA FUSIDOV

CLINDAMYCN

ERYTROMYCN

178

Antiseboroik
TRETINOIN

2,4,6,8-nonatetraenov kyselina; kyselina retinoov

KYSELINA AZELOV

(1,7-heptandikarboxylov kyselina)

179

Kortikosteroidy
V: - truktra odvoden od pregnnu - glukokortikoidn innos: - nutn 11 OH alebo keto- skupina - zleniny s bonm reazcom v , s OH v 11 neinn - hydrogencia alebo aromatizcia A kruhu - neinn - 9 - substitcia halognom zvyuje sa aktivita

TRIAMCINOLON

DEXAMETAZON

FLUCINOLON

BUDESONID

FLUTIKAZON

KLOBETAZOL

HALCINONID

180

26/230/80-C 26/0230/80-C/S Rp. SOUHRN DAJ O PPRAVKU 1. NZEV PPRAVKU NIZORAL (R) 2. SLOEN KVALITATIVN I KVANTITATIVN Ketoconazolum 200 mg v 1 tablet. 3. LKOV FORMA Tablety. Bl, kulat, ploch tablety s plc rhou s npisem "K/200" na jedn a "Janssen" na druh stran. 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace - Infekce ke, vlas a neht zpsoben dermatofyty a(nebo) kvasinkami (dermatophytosis, onychomycosis, kandidov perionyxitis, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, folliculitis vyvolan Pityrosporum spec., chronick mukokutnn kandidza) za pedpokladu, e tyto infekce nelze lit topicky vzhledem k jejich lokalizaci, rozsahu nebo hloubce postien ke, pop. pokud zstv topick lba bez odezvy; - kvasinkov infekce gastrointestinlnho traktu; - chronick opakujc se vaginln kandidzy za pedpokladu, e toto onemocnn nereaguje na topickou terapii; - systmov mykotick infekce, jako jsou systmov kandidza, parakoccidiodomykza, histoplasmza, kokcidiodomykza, blastomykza; - profylaxe u pacient se snenou obranyschopnost (ddin, nsledkem chorob nebo lk), u nich je riziko mykotickch infekc zveno. Vzhledem k tomu, e ketokonazol nepronik dobe do CNS, nem bt pouit k lb mykotick meningitidy. 4.2. Dvkovn a zpsob podn Pro zajitn maximln absorpce je zapoteb uvat tablety Nizoral spolu s jdlem. Lba: Dospl - Kon, gastrointestinln a systmov infekce: jedna tableta (=200 mg) jednou denn s jdlem. Jestlie se po tto dvce nedostav adekvtn odezva, me bt dvka zvena na 2 tablety (=400 mg) denn. - Vaginln kandidza: dv tablety (=400 mg) denn s jdlem. Dti - Dti s tlesnou hmotnost 15-40 kg: polovina tablety (=100 mg) jednou denn s jdlem. - Dtem o hmotnosti vy ne 40 kg: stejn dvky jako pro dospl.

181

Obecn plat, e dvkovac schma je zapoteb zachovat bez peruen nejmn 1 tden po vymizen vech pznak a do dosaen negativnch vsledk vech kultivanch vyeten. Profylaktick lba imunodeficitnch pacient: - dospl: 2 tablety (=400 mg) denn; - dti: 4-8 mg/kg. Obvykl trvn lby: - vaginln kandidzy: 5 po sob jdoucch dn; - kon mykzy zpsoben dermatofyty: prmrn 4 tdny; - pityriasis versicolor: 10 dn; - orln a kon kandidzy: 2-3 tdny; - infekce vlas: 1-2 msce; - infekce neht: 6-12 msc, t v zvislosti na rychlosti rstu neht - je nezbytn, aby postien nehet pln odrostl; - systmov kandidzy: 1-2 msce; - parakokcidiodomykza, histoplasmza, kokcidiodomykza: optimln dlka lby je 3-6 msc. 4.3. Kontraindikace Nizoral nesm bt podvn pacientm s akutnm nebo chronickm jaternm onemocnnm nebo se znmou pecitlivlost ke kterkoli sloce ppravku. - Terfenadin, astemizol, mizolastin, cisaprid, triazolam, perorln midazolam, dofetilid, chinidin, pimozid, inhibitory HMG-CoA reduktzy metabolizovan prostednictvm CYP3A4, jako jsou simvastatin a lovastatin, jsou v prbhu lby ppravkem Nizoral kontraindikovny. 4.4. Speciln upozornn Nizoral vykazuje schopnost navozovat klinicky vznamn interakce (viz 4.5. Interakce). Snen kyselost aludenho prosted: Pi poklesu acidity aludenho prosted je naruena absorpce. Pi souasn lb ppravky neutralizujcmi kyselost aludenho prosted (nap. hydroxidem hlinitm) je zapoteb je uvat nejmn 2 hodiny po uit ppravku Nizoral. U pacient s achlorhydri, k nim pat nkte s AIDS a u pacient lench supresory sekrece kyselin (nap. H2-antagonist, inhibitory protonov pumpy) se doporuuje uvat Nizoral spolen s npojem typu koly. Nkdy me dochzet k mrn pechodn elevaci hladin transaminz nebo alkalick fosfatzy. Tato asymptomatick odezva nepedstavuje nebezpe a nevyaduje nezbytn peruen lby, je vak zapoteb pacienty monitorovat. Trv-li lba ppravkem Nizoral dle ne 2 tdny, je teba vyetovat jatern testy (ped lbou, po 2 tdnech, pozdji kad msc). Je dleit, aby byl pacient, dlouhodob len ppravkem Nizoral, informovn o monch projevech onemocnn jater, k nim pat nezvykl nava, horeka, tmav mo, bled stolice nebo loutenka. K faktorm zvyujcm riziko hepatitidy pat: eny nad 50 let, jatern onemocnn v anamnze, znm nesnenlivost lku, dlouhodob lba a souasn lba ppravky nepzniv ovlivujcmi innost jater. Pokud by se projevily symptomy hepatitidy i dojde-li ke zmn v jaternch testech svdcch pro jatern onemocnn, mus bt lba neprodlen ukonena. Ped zahjenm lby pacient v ivot neohroujcch indikacch vyadujcch dlouhodobou lbu je zapoteb posoudit podl rizika lby ketokonazolem a terapeutickho pnosu. U dobrovolnk uvajcch ketokonazol v dennch dvkch 400 mg a vych bylo prokzno, e ketokonazol sniuje kortizolovou reakci na stimulaci ACTH. U pacient s adrenokortikln nedostatenost nebo s funkc nadledvin v hraninch hodnotch a u pacient v prolongovanm stresu (velk chirurgick vkony, intenzivn pe atd.) je proto nezbytn monitorovn funkc nadledvin. 4.5. Interakce 4.5.1. Lky ovlivujc metabolizmus ketokonazolu Souasn podvn induktor enzym, jako jsou nap. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid a fenytoin, vrazn sniuje biologickou dostupnost ketokonazolu. Lky ovlivujc kyselost aludenho prosted viz 4.4. Speciln upozornn. Ritonavir zvyuje biologickou dostupnost ketokonazolu, proto je pi souasnm podvn nutno rozhodnout o snen dvky ketokonazolu.

182

4.5.2. Vliv ketokonazolu na metabolizmus jinch lk Ketokonazol me inhibovat metabolizmus lk biotransormovanch systmem jaternch enzym P450, zejmna skupiny CYP3A. To me vst k zeslen a(nebo) prodlouen jejich ink vetn nedoucch. Pkladem jsou: Lky, kter by nemly bt uvny spolen s ketokonazolem: Terfenadin, astemizol, mizolastin, cisaprid, triazolam, perorln midazolam, dofetilid, chinidin, pimozid, inhibitory reduktzy HMG-CoA metabolizovan CYP3A4, jako jsou simvastatin a lovastatin. Lky vyadujc monitorovn plazmatickch hladin, ink nebo nedoucch ink. Pi soasnm podvn s ketokonazolem je teba sniovat jejich dvkovn. - perorln antikoagulancia; - inhibitory HIV protezy, jako jsou indinavir, saquinavir;; - nkter ltky s antineoplastickm inkem, jako jsou alkaloidy Vinca rosea, busulfan a docetaxel; - bloktory kalciovch kanl metabolizovan CYP3A4, jako jsou dihydropyridiny a (pravdpodobn) verapamil; - nkter imunosupresiva: cyklosporin, takrolimus, rapamycin = sirolimus; - dal: digoxin, karbamazepin, buspiron, alfentanil, sildenafil, alprazolam, brotizolam, intravenzn midazolam, rifabutin, methylprednisolon a trimetrext, ebastin, reboxetin. Vjimen byly hleny ppady obdoby disulfiramov reakce na alkohol charakterizovan zarudnutm ke, vyrkou, perifernm edmem, nauzeou a bolestmi hlavy. Vechny symptomy po nkolika hodinch pln ustoupily. 4.6. Thotenstv a laktace Nizoral vyvolv syndaktylii u laboratornch potkan v dvkch 80 mg/kg, studie o jeho uvn bhem thotenstv nejsou k dispozici. Z tchto dvod by neml bt Nizoral uvn v thotenstv, pouze pokud potenciln pnos lby pev mon riziko pro plod. Vzhledem k tomu, e se ketokonazol vyluuje do mateskho mlka, nemly by eny, kter jsou jm leny, kojit. 4.7. Monost snen pozornosti pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj Nebyly pozorovny dn inky. 4.8. Nedouc inky Nejastji popisovan nedouc inky souvisejc s lbou ppravkem Nizoral jsou pvodu gastrointestinlnho, nap. dyspepsie, nauzea, bolesti bicha a prjem. Mn asto jsou popisovny bolesti hlavy, reverzibiln zven hladin jaternch enzym, menstruan poruchy, zvrat, fotofobie, parestzie a alergick reakce. Zcela vzcn popisovan nedouc inky zahrnuj trombocytopenii, alopecii, impotenci a reverzibiln zven intrakranilnho tlaku (projevujc se nap. edmem papily i vyklenutm fontanely u kojenc). Vzcn byly hleny gynekomastie a oligospermie pi dvkch vych ne doporuen terapeutick dvka 200 nebo 400 mg denn. Pi terapeutick dvce 200 mg jednou denn byl pozorovn pechodn pokles hladiny testosteronu, k jeho normalizaci dochzelo bhem 24 hodin po podn ppravku Nizoral. Pi dlouhodob lb uvedenmi dvkami se hladiny testosteronu obvykle signifikantn neliily od kontrolnch hodnot. V prbhu lby ppravkem Nizoral byla sporadicky hlena hepatitis (nejpravdpodobnji nsledkem idiosynkrazie), obvykle reverzibiln za pedpokladu okamitho peruen lby. 4.9. Pedvkovn Pi nhodnm pedvkovn spov lba v zaveden podprnch opaten. Bhem prvn hodiny po poit lze provst vplach aludku a v ppad poteby zkrok doplnit podnm aktivnho uhl. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: J02AB02, Antimykotika pro systmov pouit, imidazolov derivty, ketokonazol. Ketokonazol je syntetick derivt dioxolanu imidazolu s fungicidnm nebo fungistatickm inkem proti dermatofytm, kvasinkm (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptocccus), dimorfnm houbm a

183

eumycetm. Mn citlivmi jsou: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, nkter Dematiaceae, Mucor spp. a jin fycomycety s vjimkou Entomophtorales. Ketokonazol inhibuje biosyntzu ergosterolu mykotick buky a mn sloen dalch lipidovch komponent membrny. 5.2. Farmakokinetick vlastnosti Stednch plazmatickch koncentrac pedstavujcch piblin 3,5 mikrogram/ml je dosaeno obvykle bhem 1 a 2 hodin po perorlnm podn jednorzov dvky 200 mg s jdlem. Nsledn plazmatick eliminace m bifzick charakter s poloasem 2 hodiny bhem prvnch 10 hodin a dalch 8 hodin. Po vstebn ze zavacho stroj je ketokonazol konvertovn na nkolik neinnch metabolit. Hlavnmi identifikovanmi metabolickmi cestami jsou oxidace a degradace imidazolovho a piperazinovho cyklu, oxidativn O-dealkylace a aromatick hydroxylace. Piblin 13% podan dvky se vyluuje mo, z toho 2 a 4% v nezmnn form. Hlavn eliminan cestou je exkrece lu do intestinlnho traktu. In vitro se ketokonazol piblin z 99% ve na plazmatick proteiny, zejmna albuminovou frakci. Pouze zanedbateln podl ketokonazolu prostupuje do mozkomnho moku. Ketokonazol je ltka slab dibazick povahy, jeho rozputn a vstebn tedy vyaduje kysel prosted. 5.3. Pedklinick daje vztahujc k bezpenosti ppravku Pedklinick daje nejsou uvdny. Bezpenost ppravku byla ovena dlouhodobm pouvnm. 6. FARMACEUTICK DAJE 6.1. Seznam vech pomocnch ltek Maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, cellulosum microcrystallinum, silicii dioxidum colloidale, magnesii stearas. 5.2. Inkompatibility Inkompatibility nejsou znmy. 6.3. Doba pouitelnosti 5 let. 6.4. Skladovn Ppravek je zapoteb uchovvat pi teplot 15-30 st. C na suchm mst. Ppravek je zapoteb uchovvat mimo dosah dt. 6.5. Druh obalu a velikost balen Blistry PVC/Al, paprov skldaka, pbalov informace v eskm jazyce. Velikost balen: 10 x 200 mg 30 x 200 mg 6.6. Nvod k uit Vdej ppravku je vzn na lkask pedpis. 7. DRITEL REGISTRANHO ROZHODNUT Janssen Pharmaceutica N. V., Beerse, Belgie. 8. REGISTRAN SLO 26/230/80-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUEN REGISTRACE 18.12.1980 / 12.7.2000 10. DATUM POSLEDN REVIZE TEXTU 15/141/69-C 15/0141/69-C/S Rp. SOUHRN DAJ O PPRAVKU

184

1. NZEV PPRAVKU FRAMYKOIN (R) 2. SLOEN KVALITATIVN A KVANTITATIVN Neomycinum (ut neomycini sulfas) 3300 m.j., bacitracinum zincicum 250 m.j. v 1 g zsypu. 3. LKOV FORMA Zsyp. Popis ppravku: bl sypk prek. 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Oeten po dermatologickch a drobnch chirurgickch zkrocch, oeten infikovanch zrann. 4.2. Dvkovn a zpsob podn Zsyp se aplikuje na postien msta v pimenm mnostv bu jednorzov nebo 1-2krt denn. Pi hnisav sekreci a tvorb krust je teba krusty ped aplikac odstranit. Jestlie se do 7 dn nedostav terapeutick odpov, v lb se nepokrauje. Ppravek je vhodn pro dospl, mladistv i dti od 1 roku. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na inn ltky. Infekn procesy, zpsoben kvasinkami a plsnmi. 4.4. Speciln upozornn Framykoin zsyp nem bt aplikovn na rozshl mokvajc plochy, na varikzn tern brc a do brcovch ved (riziko senzibilizace). 4.5. Interakce Interakce nejsou znmy. 4.6. Thotenstv a laktace Ppravek nen kontraindikovn v obdob thotenstv a laktace k oeten drobnch porann. Nen vhodn aplikovat zsyp na popraskan bradavky. 4.7. Monost snen pozornosti pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj Ppravek neovlivuje pozornost pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj. 4.8. Nedouc inky Pi opakovanm a dlouhodobm podn monost vskytu kontaktn dermatitidy. 4.9. Pedvkovn Pedvkovn se pi loklnm pouit nepedpokld. Pi nhodnm poit vtho mnostv ppravku dttem je vhodn vyvolat zvracen. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Antibiotikum, dermatologikum. Ppravek obsahuje kombinaci baktericidnch antibiotik pro lokln uit se irokm antibakterilnm spektrem. Bacitracin psob na vtinu grampozitivnch bakteri (stafylokoky, streptokoky, klostridia); dle psob i na nkter gramnegativn koky. Neomycin psob pedevm na gramnegativn mikroby. 5.2. Farmakokinetick vlastnosti Framykoin zsyp psob lokln v mst aplikace. 5.3. Preklinick data ve vztahu k bezpenosti ppravku Bezpenost ppravku byla prokzna dlouhodobm pouvnm v klinick praxi.

185

6. FARMACEUTICK DAJE 6.1. Seznam vech pomocnch ltek Lactosum monohydricum. 6.2. Inkompatibility Nejsou znmy dn inkompatibility. 6.3. Doba pouitelnosti V neporuenm obalu: 2 roky. 6.4. Skladovn V suchu, pi teplot do 25 st. C, chrnit ped mrazem. 6.5. Druh obalu Polyetylenov ndobka se sypac vlokou a vkem, pbalov informace pro pacienta, paprov skldaka. 2 g, 5 g, 20 g. 6.6. Nvod k pouit Ppravek je mono vydvat pouze na lkask pedpis. 7. DRITEL REGISTRANHO ROZHODNUT Infusia, a.s., Hotev 289 13 Sadsk 3, R. 8. REGISTRAN SLO 15/141/69-C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUEN REGISTRACE 1969 10. DATUM POSLEDN REVIZE TEXTU 24.2.1999 (230299) (.j. 21277/98) //1999/02/24

Farmakognzia
Cepae extractum fluidum Bulbus cepae (Allium cepa, Liliaceae) - obsahuje: - horin glykozidy glukozinoltovho charakteru - metylalin, propylalin, tj. srny derivt; predovetkm propenylallin (S-pro-penylL-cystensulfoxid) ; enzymatickm tiepenm vznik kyselina propenylsulfnov stabilnejia

186

ako jej cesnakov izomr (vyvolva slzenie pri krjan cibule); jej tiepne produkty s propinaldehyd a sra; hlavnou zlokou cibuovch prchavch ltok je n propylndisulfid - tiepne produkty maj antibakterilne inky - flavonoid, ktorho tiepenm vznik kvercetn - kys. askorbov - glukokinny - sacharidy - minerlne ltky (vpnik, sodk, draslk, flur a elezo) - psob protizpalovo a brzd rast buniek alie antiflogistik: - derivty kys. salicylovej (Salix sp.) - aescn (Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae) - chamazuln, bisabolol, bisaboloxidy A, B, C, Oleum et Flos chamomillae (Chamaemelum nobile, Asteraceae), Herba millefolii (Achillea millefolium, Asteraceae) - glycyrrizn (Glycyrrhiza glabra, Fabaceae) - Flos arnicae (Arnica montana, Asteraceae) - Flos calendulae (Calendula officinalis, Asteraceae) - Herba salviae (Salvia officinalis, Lamiaceae) - Balsamum peruvianum (Myroxylon balzamum, Fabaceae) - Principia e Oleo maydis (Zea mays, Poaceae) - komplex ltok Herba hyperici (Hypericum perforatum, Hypericaceae)

46/753/97-C 46/0823/96-S VP CONTRACTUBEX drm. gel


V: DR: S:

Merz and Co. GmbH, Frankfurt am Main, SRN. Merz and Co. GmbH, Frankfurt am Main, SRN. Heparinum natricum 0,4 mg (odp. 50 IU), Cepae extractum fluidum 100 mg, Allantoinum 10 mg v 1 g gelu k zevnmu pouit. Methylparabenum, Acidum sorbicum, Xanthani gummi, Macrogolum 200, Parfum, Aqua purificata. Tekut vtaek z cibule. Opalescentn, lehce nahndl gel. Al tuba se roubovacm uzvrem, pbalov informace, paprov skldaka. 20 g, 50 g, 100 g. Dermatologikum. Gel pzniv ovlivuje hojen ran. Vtaek z cibule psob protizntliv a brzd rst bunk, kter podporuj vznik nevzhlednch jizev. Heparin m protizntliv inky a uvoluje tkn. Allantoin zvyuje schopnost tkn vzat vodu a tak podporuje tvorbu nov tkn na pokozenm mst (epitelizace).

PL:

DI: PP: DO: B: IS: CH:

187

I:

Lba rznch druh jizev (zbytnn jizvy, opticky ruc jizvy po operacch, amputacch, popleninch nebo pi smrovn jizev). Pecitlivlost na sloky ppravku, dti do 3 let, relativn thotenstv, kojen. Ppravek je obvykle dobe snen. Velmi zdka se vyskytuje mstn kon reakce jako plen, zervenn, nkdy i vsev pupnk a puchk. Svdn pozorovan pi lb je projevem tkov pemny jizvy. Nejsou znmy. Obvykle 3krt denn opatrn vett do jizevnat tkn a lehce masrovat do doby, ne ke gel pijme. U zbytnlch a starch jizev nechat gel psobit pes noc pod obvazem. Podle charakteru, velikosti a sly jizvy trv lba nkolik tdn a 3 msce. Pi lb novch (erstvch) jizev je nutno se vyhbat fyziklnmu drdn, jako je extrmn chlad, ultrafialov zen (slunn) nebo siln masrovn. 48 Pi teplot do 25 st. C. 3.11.1997 Dle pbalov informace. 1997/11/03

KI: N:

IT: D:

PE: ZS: DZ: AU: DA:

DIURETIK (C03) - ltky, ktor priamym psobenm na obliky zvyuj tvorbu a vyluovanie mou t.j. vyvolvaj diurzu - tto funkciu zabezpeuj najm: selektvnym blokovanm pecifickch transportnch systmov, psobenm na hormonlne receptory, interakciou s enzmami, osmotickm psobenm Terapeutick pouitie: 188

-k vyleniu nadbytonho mnostva tekutn a sol z organizmu, na odstrnenie edmov -k odstrneniu lieiv z organizmu pri intoxikcich -pri hypertenzii, diabetes insipidus renalis Fyziolgia: -zkl.staveb.jednotka obliiek = nefrn, glomeruly s lokalizovan v kre obliiek a zabezpeuj filtrciu krvi, zatia o v tubuloch sa uplatuj resorpn a sekren mechanizmy regulujce vodn a elektrolytov rovnovhu -obliky maj funkciu: vyluovaciu, homeostatick a endokrinn (sekrcia rennu) -regulcia funkcie obliiek: antidiuretick hormn (podporuje resorpciu vody v distlnom tubule), aldostern (zvyuje vstrebvanie Na+ a vyluovanie K+ v distlnom tubule a v zbernom kanliku) a atrilny natriuretick peptid = atriopeptn (zvyuje vyluovanie Na+ a K+ oblikami zyenm glomerulrnej filtrcie, znenm tubulrnej resorpcie Na+ i inhibciou rennu a sekundrne znenm tvorby aldosternu. Na funkcii obliiek sa podieaj ako sekren tak i absorpn pochody, spolu s inmi je ovplyvnen i transport organickch ltok, ktor s oblikami vyluovan z organizmu. -na tvorbe mou sa zastuje glomerulrna filtrcia, tubulrna sekrcia a sptn resorbcia -resorbuje sa 99% vody, avak t iba sleduje tok inov, preto rozhodujca je resorbcia inov, najm Na+ -mechanizmus transportu inov zabezpeuj v jednotlivch oddieloch nefrnu odlin transportn proteny: - glomerulus filtrcia krvi, tvorba primrneho mou -proximlny tubul - antiport Na+ a H+ -zabezpeuje resorpciu 50% Na prtomnho v 1 moi - symport Na+ a organickch ltok a kyseln (resorpcia AK,glc) - resorbcia 30 40 % vody -Henleho kuka symport 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, hlavn miesto zmeny osmotickej aktivity mou, dochdza k aktvnemu vstrebvaniu inov, avak nie vody (pre u je tto oblas nepriepustn) mnostvo tekutiny sa nemen, odtek vak hypotonick tekutina funkcia protiprdovho mechanizmu -distlny tubul symport Na+ a Cl-, sasne dochdza i k reabsorpcii Ca2+ inkom parathormnu -zbern kanlik antiport Na+ a K+, nik vody do hypertonickho prostredia interstcia, priepustnos vody je regulovan antidiuretickm hormnom

Miesto inku jednotlivch diuretk:

189

Rozdelenie diuretk: 1. Purnov alkaloidy kofen, teofyln, teobromn M: zvyuj glomerulrnu filtrciu v dsledku zosilnenho prekrvenia obliiek pri sasne znenej sptnej resorbcii v proximlnej asti tubulu, maj mal vznam z dvodu slabho a mlo spoahlivho inku 2. Osmotick diuretik manitol, moovina M: ltky ,ktor s filtrovan spolu s krvou do mou, avak v tubuloch nie s sptne resorbovan do obehu a svojm hyperosmotickm psobenm strhvaj vodu a zodpovedajce mnostvo rozpustench ltok. Po ich podan sa vyluuje vek mnostvo vody, ale iba zodpovedajce mnostvo sol. Pouitie: pouvaj sa predovetkm pri intoxikcich k vyleniu toxickch ltok. Musia by podvan injekne (infzie), pri p.o. podan psobia ako laxatva. 3. Inhibtory karboanhydrzy acetazolamid, dorzolamid M: ltky, so slabm diuretickm inkom, blokuj enzm karboanhydrzu, ktor v tubulrnych bunkch obliiek katalyzuje hydratciu oxidu uhliitho na kyselinu uhliit ( CO2 + H2O <--> H2CO3 <---> HCO3- + H+), po ich p.o. podan dochdza k miernemu zveniu mnostva alkalickho moa, v dsledku znenej tvorby protnov a zvenho vyluovania sodnch a draselnch inov spolu s inmi bikarbontovmi a vodou. Pouitie: Ako diuretik sa nevyuvaj, lebo pri dlhodobom podvan zniuj alkalick rezervu plazmy a vyvolvaj metabolick acidzu, pouvaj sa k zablokovaniu vstrebvania bikarbontov pri metabolickej acidze a pri liebe glaukomu (vhodnejie je pouitie dorzolamidu,ktor mono aplikova loklne = menej N) 4. Kukov diuretik furosemid, kyslina etakrynov, bumetanid, piretanid -silne inn ltky, po podan me djs k vyleniu a 4 l mou za 24 hodn prina N M:- ltky psobiace v oblasti Henleho kuky blokdou symportu 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, miesto pre vzbu Cl je sasne vzbovm miestom kukovch diuretk. Zablokovanm transportu Cl sa blokuje i resorbcia Na+, m sa vyluuje i prslun mnostvo vody. Sasne je vak blokovan i vstrebvanie K+ => vek straty draslka. 190

Pouitie: - okrem diurzy ved tie ku zneniu ilovho objemu vyuite pri liebe srdcovho zlyhania - edmov stavy, intoxikcie liekmi a inmi ltkami, hypertenzia - alie stavy napr. nefrotick diabetes insipidus, glaukom 5. Distlne tiazidov diuretik hydrochlrtiazid, chlortalidon, indapamid, metipamid, klopamid, cikletanin - diuretik psobice v distlnom tubule, patria medzi stredne sile psobiace ltky, jedny z najastejie pouvanch diuretk samostatne i v kombincii s inmi lieivami v terapii hypertenzie M: - psobia v distlnom tubule, kam sa dostvaj tubulrnou sekrciou, blokuj symport Na+ a Cl-, m dochdza ku zvenmu vyluovaniu sodka a teda i vody, sasne je blokovan sptn resorbcia Ca2+. - diuretik typu indapamid, metipamid maj skr vazodilatan inok, dilatuj glomerulrne cievy, m zvyuj prietok krvi oblikami a teda i mnostvo vylenho mou. Pouitie: edmy rzneho pvodu (kardilny, hepatlny, nefrotick), samostatne v liebe hypertenzie (dlhodobo), zvltnou indikciou je lieba diabetes insipidus, kde zniuj diurzu. 6. Klium etriace diuretik spironolaktn (inn je metabolit kanrenot), amilorid, triamteren - psobia v zbernom kanliku, zniuj straty draslka, patria medzi relatvne slab ltky M: - rozliujeme 2 spsoby mechanizmy ich psobenia: -spironolaktn kompetitvne blokuje inky aldosternu, kompetitvne vytesuje aldostern na cytoplazmatickom receptore, preto jeho inok nastupuje s uritm oneskorenm (niekoko hodn). -amilorid a triamteren psobia ako bloktory antiportu Na+ a K+, m zniuj nik draslka, ich inok v porovnan so spironlaktnom nastupuje rchlejie. Pouitie: tento typ diuretk sa pouva najm v kombincii s inmi diuretikami, pretoe zniuje nimi vyvolan hypokalmiu, podvaj sa najm v kombincii s kukovmi a distlnymi diuretikami. Najastejie indikcie diuretk: -srdcov zlyhanie kukov diuretik a tiazidy -edmy kukov diuretik a tiazidy -hypertenzia - tiazidy -zbrana vzniku hypokalmie klium etriace diuretik -profylaxia okovej obliky osmotick diuretik -glaukm inhibtory karboanhydrzy -intoxikcie osmodiuretik Neiaduce inky: - hypokalmia, arytmie - hyperurikmia, porucha glukzovej tolerancie - impotencia V prpade dvkovania 6,25-12,5 mg/de (max. 25 mg HCHT denne) s N zriedkav N klium etriacich diuretk hyperkalmia, gynekomastia ( spironolaktn) Kontraindikcie: dna, gravidita

191

Interakcie: - K+ etriace diuretik a ACEI nebezpeie hyperkalmie - kukov diuretik a aminoglykozidov ATB potencovanie ototoxicity a nefrotoxicity antibiotk - diuretik a kardioglykozidy zvenie toxicity digoxnu - diuretik a kumarny, warfarn zosilnenie inku - diuretik tiazidy a p.o. antidiabetik, biguanidy zoslabenie inku Rozdelenie diuretk z hadiska chemickej truktry: 1. Osmodiuretik manitol, moovina 2. Sulfnamidy a) Inhibtory karboanhydrzy acetazolamid, dorzolamid, klofenamid, diklofenamid b) Benzndisulfnamidy mefrusid c) Sulfamoylbenzamidy indapamid, klopamid, metipamid, xipamid d) Kys. sulfamoylbenzoov furosemid, azosemid, piretanid, bumetanid e) Tiazidy hydrochlortiazid, cyklopentiazid, paraflrtiazid, trichlormetiazid, altizid, butizid, bemetizid, polytiazid, metylklotiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid f) In truktry chlortalidon, kvinetazon, metolazon, fenkvizon 3. Derivty kys. aryloxyoctovch kys.etakrynov, kys.tielinov (hepatotoxick) 4. Klium etriace diuretik a) Antagonisti aldosternu spironolaktn, kanrenon, kanrenov kyselina b) Cyklick amidiny amilorid, triamteren 2b) Benzndisulfnamidy

Vzah truktry a inku: nutn je substitcia zkladnho 2-chlrbenznsulfonamidu druhm sulfamoylom v ppolohe eventulna sasn substitcia v polohe 6 aromatickho kruhu

2c) Sulfamoylbenzamidy

Vzah truktry a inku: - nhrada sulfamoylu v p-polohe voi Cl izostrnym karbamoylom vrazne zvyuje diuretick aktivitu, ak je substituovan objemnm zvykom 2d) Sulfamoylbenzoov kyseliny

192

Vzah truktry a inku: - pre inok je dleit nesubstituovan sulfamoylov skupina s aktivujcim elektronegatvnym Cl alebo CF3 na susednom C(2) benznovho kruhu a s polrnou sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou na C(5)

2e) Tiazidy

Vzah truktry a inku: - podmienkou inku je sulfamoylov skupina na C7 a elektronegatvna skupina (Cl, CF3) na C6 benzotiazidine - aktivitu zvyuje substitcia C3 alkylmi, halognalkylmi alebo cykloalkylmi, ktor zvyuj lipofilitu a tm urchuj prenikanie do tubulrnych buniek obliiek - aktivitu nemen sasn substitcia dusku v polohe 2 krtkym alkylom, zvyajne metylom - zatia o sulfamoyl v polohe 7 je podmienkou zachovania inku, sulfonylov skupina je nahraditen izostrnym karbonylom bez straty innosti 4a) Antagonisti aldosternu Vzah truktry a inku: - aktivitu zvyuje zavedenie druhej dvojitej vzby na C(6) (kanrenon), rovnak je i inok po otvoren kruhu (kys. kanrenoov). T sa vak vyskytuje za fyziolog. podmienok v rovnovhe s laktnom povaovanm za inn agens. - pri parenterlnej aplikcii sa vyuva so kanrenot draseln, pri p.o. podan sa vyuva spironolaktn prolieivo, z ktorho sa odtiepenm kys. tiooctovej uvouje kanrenon. Metabolizmus diuretk: - furosemid oxidatvnym odtiepenm furfurylu vznik kyselina 4-chlr-5sulfamoylantranilov - torasemid oxidatvna hydroxylcia C(4) fenylu --> p-hydroxytorasemid ; oxidcia na C(3) viazanho metylu na primrny alkohol, ktor je alej oxidovan na neinn kyselinu - spironolaktn v organizme prebieha rchla premena na kanrenon a meatbolick odbravanie acetylu za vzniku 7-metyltioderivtu, ktor sa iastone oxiduje na metylsulfinyl- a metylsulfonyl- metabolity - triamteren hlavnm metabolitom je oxidciou vzniknut p-hydroxytriamteren vyluovan renlne ako sulftov konjugt, v menej miere lou ako glukuronid. - amilorid as je vyluovan nezmenen, zvyok ako amid kyseliny

Farmakognzia -rastlinn diuretik:

193

- poda mechanizmu inku a povahy innch ltok ich mono rozdeli na: 1. 2. 3. 4. 5. osmotick diuretik derivty xantnu silin diuretik flavonoidn diuretik saponnov diuretik

1. Osmotick diuretik - Saccharosum = sacharza -D-glukopyranozyl-1-2--D-fruktofuranozid Matersk rastlina: Beta vulgaris (Chenopodiaceae) - repa obyajn - Manitol Matersk rastlina: Manna Fraximus ornus (Oleaceae) 2. Derivty xantnu - Theae folium Thea sinensis (Theaceae) OL: kofen (1,3,7-trimetylxantn), teofyln (1,3-dimetylxantn), teobromn (3,7-dimetylxantn), triesloviny 10-25 % (v erstvch listoch-katechn, epikatechn, galokatechn) Vo fermentovanch listoch prevldaj kondenzan produkty katechnov, teaflavn, tearubign, flavonidy a silica. Poda spsobu fermentcie sa rozliuje ierny a zelen aj. ierny aj (Sr Lanka, India) aerstv listy sa nechaj zvdn, stanm sa poru ich bunkov truktra a za zachovania enzmov sa nechaj fermentov.Enzmovmi procesmi sa vytvra charakteristick arma a zafarbenie a nsledne sa rchle usuia v suiarni. Zelen aj (Japonsko, na) listy sa ihne suia na panvikch, m sa inaktivuj enzmy. 3. Silin diuretik - Petroselini radix Petroselinum crispum (Apiaceae) (SL 4) -diurerticky psob podrdenm oblikovho epitelu OL: silica (0,1-0,3%) s obsahom fenylpropnov - apiol, myristicn; -pinn (drdiv inok), flavonidy (apin), furanokumarny, sliz, sacharidy Pouitie: diuretikum, karminatvum, stomachikum, myrysticn psob vraznejie na maternicu zvuje tonus, kontrakcie) bol zneuvan ako abortvum Prpravky: Betulan, Species diureticae planta, Species urologicae planta - Petroselini fructus Petroselinum crispum (Apiaceae) OL: silica (3-7%) s obsahom fenylpropnov apiol, myristicn, terpny, seskviterpny Pouitie: plod je siln diuretikum, apiol psob drdivo na oblikov parenchm, silica a koreninov extrakty sa pouvaj v potravinrstve - Juniperi fructus Juniperus communis (Cupressaceae) - Juniperi lignum Juniperus communis (Cupressaceae) OL: silica (0,5 2 %) - terpinn-4-ol (diureticky inn zloka), -pinn, borneol, geraniol Pouitie: diuretikum, moov dezinficiens, spsobuje najm vodn diurzu, strata elektorlytov je minimlna, diuretick inok je vyvolan drdenm oblikovho parenchmu, preto dlhodob podvanie me spsobi zpaly obliiek, poruchy trvenia a hematriu. Pouva sa i ako stomachikum. karminatvum acholagogum.

194

-SL4 Species diureticae - Juniperi oleum borievkov silica pouva sa ako derivans - Levistici radix Levisticum officinale (Apiaceae) OL: silica 0,6-1% - n-butylftalid -SL4 Species diureticae 4. Flavonoidn diuretik - Betulae folium Betula pendula, Betula pubescens (Betulaceae) SL4 OL: flavonoidy- (2-5%) najm kvercetnov glykozidy-hyperozid, kvercitrn, rutn, myricetndigalaktozid; saponny, silica Pouitie: diuretikum bez drdenia oblikovho parenchmu - saluretikum Prpravky: Species diureticae (SL4), Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp. - Ononidis radix Ononis spinosa (Fabaceae) OL: izoflavny ononn; saponny -onocern, silica Prpravky: Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp. - Polygoni avicularis herba Polygonum aviculare (Polygonaceae) OL: flavonoidy avikularn (kvercetn-3-O-arabinozid), triesloviny, sliz, kyselina kremiit Prpravky: Sp.urologicae planta - Pruni spinosae flos Prunus spinosa (Rosaceae) OL: flavonoidy kempferol-3-ramnzo-4-arabinozid 5. Saponnov diuretik - Herniariae herba Herniaria glabra, Herniaria hirsuta (Carryophylaceae) OL: saponny 2,5-5%, kysl saponny-0,5%, neutrlne saponny-3-9% (der. kys. medikagnovej a gyprognovej) kumarny herniarn a umbelifern, flavonoidy-2% - hyperozid Pouitie: saponny a flavonoidy psobia diureticky, podporuj vyluovanie elektrolytov Indikcie: cystitdy, uretritdy, spazmy moovho mechra - Equiseti herba Equisetum arvense (Equisetaceae) OL: saponny-5% - triterpnov saponn (equisetonn), kyselina kremiit 10%, flavonoidy, stopy silice a alkaloidu nikotnu Pouitie: diuretikum zvyuje vyluovanie mou priom nemen obsah elektrolytov Prpravky: Sp.diureticae planta, Nephrosal sp. - Violae tricoloris herba Viola tricolor (Violaceae) OL: saponny neznmej truktry, flavonoidy, slizy-9% Species diureticae = diuretick ajovina Ononidis radix 200g Levistici radix 200g

195

Betulae folium Juniperi fructus Liquritiae radix

200g 200g 200g

Rastlinn diaforetik - ltky vyvolvajce potenie, pouvaj sa pri chorobch z nachladnutia - Sambuci flos Sambucus nigra (Loniceraceae) OL: flavonoidy rutn, hyperozid, organick kyseliny (von, glykozidicky viazan) kys.kvov, ferulov, chlorognov, kyanognne glykozidy sambunigrn, triesloviny, slizy, silice, cukor - Tiliae flos Tilia cordata, Tilia platyphyllos (Tiliaceae) OL: silica farnezol, flavonoidy tilirozid, astragaln, kvercitrn, kyanognny glykozid sambunigrn, triesloviny, slizy, organick kyseliny, cukry

PRPRAVKY: URANDIL chlortalidon


I: diuretikum AMICLOTON - amilorid

I: antihypertenzvum (pouva sa v kombincii)

DROGY S OBSAHOM HORN Glykozidy

196

Poda truktry aglyknu delme glykozidy na: fenolof, kumarny a ich derivty, flavonoidov antokyanidnov, antrachinnov, kardioaktvne, saponny, kyanognne, tioglykozidy (glukozinolty) a glykozidy s iridoidovm aglyknom. Glykozidy s iridoidovm aglyknom Irinoidy patria medzi inn ltky mnohch drog. Niektor z nich s ltky horkej chuti, podporuj tvorbu a sekrciu aldonch tiav, in vrazn terapeutick efekt vak nemaj, a preto oznauj sa spolonm nzvom horiny, amra. Medzi horiny patria aj ltky inej chemickej truktry a inho biognentickho pvodu napr. tepny, steroidy, flavonoidy a floroglucny, ktor z didaktickch dvodov zaraujeme tie do tejto kapitoly. Hodnotenie horn sa rob organolepticky skkou horkosti tak, e sa z predpsanho nvaku drogy pripravuje vluh, ktor sa riedi na dve koncentrcie. Jeden roztok mus ma hork chu, druh nesmie ma hork ch. Porovnvac tandard je chlorid chinnia. Horiny s iridoidovm aglyknom s bieogeneticky odvoden od kyseliny mevlnovej, priom najvznamnejou skupinou s monoterpny odvoden od iridodialu ( iridoidy): Iridoidy s ltky tuh i tekut a ich rozklkadn produkty sa farbia na tmavo, o je prinou sernetia drog pri neopatrnom suen. Zva sa nachdzaj v dvojklnolistovch rastlinch, asi v 30 eadiach. Ast s napr. v Scrophulariaceae (aukubn), Lamiaceae (harpagozid) , Rubiaceae (asperulozid), Gentianaceae (sekologann), Valerianaceae (valepotrity), vo Verbenaceae, Oleaceae, Cornaceae a.i. Iridoidov a sekoiridoidov horiny Droga Folium plantaginis Plantago lanceolata Planataginaceae Folium oleae Olea europaea var. sylvestris Oleaceae Folium trifolii fibrini Menyanthes trifoliata Menyanthaceae Typ horn Iridoidov horiny: aukubn (2 2,5%) Hlavn obsahov ltka: sliz Iridoidov horiny: genciannov typ oleuropen (asi 0,75 % v erstvom liste olivy a 2 %) Sekoiridoidov horiny: foliamentn, mentiafoln, 7,8 - dihydrofoliamentn swerozid Verbenalnov horina: logann Monoterpnov hork alkaloidy: genciann, gencianidn Iridoidov horiny: analogick ako Radix harpagophyti obsah harpagozidu asi polovin

Herba scrophulariae Scrophularia nodosa Scrophulariaceae

Radix gentianae Gentiana lutea, G.pannonica G.punctata, G. purpurea Gentianaceae

Sekoiridoidov horiny: genciopikrn (2 3,5 %),amarogentn (0,05 %) trisacharidov horina: gencianza

197

Radix harpagophyti Harpagophytum procumbens Pedaliaceae Seskviterpny (C 15) Herba absinthii Artemisia absinthium Asteraceae Herba cardui benedicti Cnicus benendictus Asteraceae Herba cynarae Cynara scolymus Asteraceae Diterpny (C 20) Folium salviae (Herba salviae) Folium rosmarini Herba marrubii Lamiaceae Triterpny (C 30) Lignum quassiae Quassia amara Picrasma excelsa Simarubaceae Radix bryoniae Bryonia alba, prp. B. cretica subsp. dioica Cucurbitaceae Steroidy Pregnnov typ Cortex condurango Marsdenia condurango Asclepiadeceae

Iridoidov horiny: harpagozid, izoharpagozid, prokumbid (= harpagid)

Seskviterpnov laktny: absintn (asi 0,20 %), izomern anabsintn, artabsn (iba v erstvo nazberanej droge) Horiny gemakrnovho typu: knicn (spolu asi 0,25 % horn) Seskviterpnov laktny: cynaropikrn, grosheimn, cynarn a i.

pikrosalvn (= karnosol), pri extrakci sa men na nehorko chutiacu zleninu (kyselina karnosolov) obsah horn asi 0,3 1 % (hlavn zloka marubin)

Sekotriterpnov horiny: asi 0,25 0, kvasin (asi 0,1 0,15 %), neokvasn, 18 hydroxykvasn Tetracyklick triterpnov horiny: kukurbitacny (B,D,E, I, J, K, L) a dihydrokukurbitacny B. dioica m obsah asi 10 nsobne vy

kondurangny asi 1 2 %, kondurangn A

Drogy s neterpenoidovm charakterom horin Pericarpium aurantii flavonnov glykozidy neohesperidn a naringn Citrus aurantium subsp. aurantium Rutaceae Strobulus humuli lupuli Humulus lupulus Horiny: floroglucnov derivty: izohumuln a lupuln

198

Cannabaceae Foliu trifolii fibrini Menyanthes trifoliata - Menyanthaceae List vachty trojlistej Pouitie: ako amrum stomachikum a tonikum Droga je sasou ajovn, najm skupiny cholagok, geriatrik, metabolickch prpravkov. Oficilny prpravok je Tinctura amara. Herba centaurii Centarium erythraea, syn. C. minus Gentianaceae Va zemele Pouitie: amrum purum Zloka horkej tinktry Tinctura amara (stomachikum), ajovn (stomachikum, digestvum), extrakt z dra (choleretikum) Radix gentianae Gentiana lutea Gentianaceae Horcov kore Pouitie: amrum (purum) stomachikum Zloka cholagog, roboranci, tonk a prostriedkov pri ochoren trviaceho traktu, pri gastritdach, dyspepsiach. Folium oleae Olea europaea Oleaceae List olivy Pouitie: prpravky z listov plsobia hypotonicky za linn faktor sa poklad najm oleuropen. Herba cardui benedicti Cnicus benedictus Asteraceae Va benedikta Pouitie: amrum stomachikum m slab inok ako ostatn horinov drogy. Droga je aj tonikum, metabolikum a choleretikum. V udovom lieitestve aj ako emetikum a expektorans. Pouva sa v likrnictve a potravinrstve, tvor zloku tzv. aldonch ajovn (typ Species stomachiceaea) Herba absinthii Artemisia absinthium Asteraceae Va paliny Pouitie: amrum aromatikum, stomachikum a digestvum. Pri peeovch a lnkovch ochoreniach ako choleretikum. Silica pre obsah tujnu je toxick (preto oprvnen zkaz vroby liehovn absitu destiltu z paliny vo vine krajn sveta). Silica podvan v terapeutickch dvkach m podobn vlastnosti ako Oleum salviae. PLsob mierne spazmolyticky, dezenfekne a ako antihidrotikum.

Herba marrubii Marrubium vulgare Lamiaceae Jablnkov va Pouitie: amrum, choleretikum a sekretolitick expektorasium zvyuje sekrciu bronchov dchacch ciest. Radix taraxaci cum herba Radix taraxaci Taraxacum officinale Cichoriaceae Ppavov kore s vaou

199

Ppavov kore Pouitie: droga je mierne choleretikum, diuretikum, amrum a pouva sa ako adjuvans pri hepatopatich, cholecystopatich, aj pri poruchch trvenia, najm nedostatonom trven tukov. Cortex condurango Marsdenia condurango Asclepiadaceae Kra marzdnie Pouitie: zdravotn vno Strobilus lupuli Humulus lupulus Cannabeceae Chmeov itica Pouitie: v pivovarnctve a vo farmci, najm extrakt ako sedatvum, pri nepokoji, stavom naptia a vyerpanosti, extrakt ako extern antireumatikum.

Dkaz a stanovenie horn v drogch


Dkaz: reakcie farebn, zracie poda typu horiny tenkovrstvov chromatografia Stanovenie: biologick metda- chuov skka slo horkosti liekopisn tandart- brucn - chitn NEUROBENE inj. S: cyanocobalaminum IS: vitamn CH: Pre organizmus potrebn vitamn, ktor ako koenzym sa zasuje na metabolizme tukov, glycidov, a nukleovch kyseln. Nezbytn pre normlnu erytropozu a innos nervovch buniek. Rastov faktor Mo. Nedostatok pokodzuje predovetkm vetky rchlo rastce t.j. DNA syntetizujce tkaniv. FU: Po parenterlnej aplikci sa viae v plazme na glykoproten transkobaltamn I III. Uklad sa predovetkm v peeni. Prebytok je vyluovan moom. I: pernicizna anmia i in megaloblastick anmie z hypovitaminzy B 12, diabetick a alkoholick perifrne a centrlne neuritdy a neuralgie, neuroanemick syndrm, nervov poruchy sluchu, onho nervu, organick encefalopatie. FERONAT susp. S: ferrosi fumaras IS: antianemikum, CH: zl rozpustn so dvojmocnho eleza, ktor sa vak dobre vstrebva po p.o. podan. I: prelatentn, latentn a manifestn sideropnie a sidropenick anmia akhokovek pvodu, tehotenstvo, kojenie.

Expectorancia farmokognzia
Psobia na kae drdenm laryngilnej, trachelnej a bronchilnej sliznice. 200

1. Emetick inkuj drdenm aldonej sliznice t.j. reflexnm mechanizmom - emetn, saponny (s aj inn sekretolytik) 2. Stimulan - maj miestne drdiv a spazmolytick inok= silice - podanie p.o., inhalane Radix ipecacuanahae- Cephalis ipecacuanha- Rubiaceae Ipekaunov kore Alkaloidy 2 a 4 %(tetrahydroizochinolnovho typu), predovetkm emetn a cefaeln emetn vo vych dvkach psob ako emetikum saponny, N obsahujci iridoidov glukozid(ipekozid), krob SL 4 Extractum ipecacuanthae siccum prpravky IPECARIN gtt. - KODYNAL tbl. - EMETIN inj.

Saponny - triterpnov expectoran inok


- steroidn Triterpnov saponny alglykn: olen a ursn cukrov zloka: do 12 jednotiek (glukza, ramnza, galaktza, arabinza, xylza, kyselina glukurnov, kyselina galakturnov) Radix liquiritiae Glycyrrhiza glabra Fabaceae Kore sladkovky Asi 3 15 % triterpnovch saponnov hlavnou obsahovou ltkou je glykozid glycyrizn, o je vemi sladko chutiacia amniov alebo vpenat so kyseliny glycyriznovej. Aglykn je 18beta- glycyretn( kyselina glycyretnov), alej kyselina glabrnov. alie saponny tvoria glykozidy kyseliny glabrnovej, 11 deoxyglycyretnovej,likviritnovej. lt zafarbenie drogy spsobuje likviricigenn a izolikviricigenn flavnov derivty- glabrol, hispaglabridn A oxykumarny- umbelifern, herniarn ltky typu estrognnych steroidnch hormnov( adenokortikotropn inok sa pripisuje saponnom) horina glycyramn, ivica, sacharidy a krob Radix primulae- Primula veris- Primulaceae Prvosienkov kore do -10 % triterpnovch saponnov, beta- amyrnovho typu, priom derivty aglyknov s odvoden od priverogennu A a B Fenolov glykozidy primulavern ( primulaverozid), pri enzmovom tiepen, pri suen sa tvor typick pach drog sacharidy, triesloviny

201

Z vedajch saponnov vznikaj pri hydrolze neutrlne a kysl sapogenny, primulagenn D a SG, kyselina echinocystov, primverogenn A-12-monoacett a B- 22- monoacett Je nhradou za Radix senegae Flos primulae Radix senegae Polygala senega- Polygalaceae Senegov kore do 10 % senegasaponnov A-D s hlavnm sapogennom presenegnom a tenuifolnom primverozid ( fenolov glykozid ), lipidy, rozlin mono- a oligosacharidy, von kyselinu salicylov, metylester kyseliny valrovej a stopy silice Radix saponariae rubrae- Saponaria officinalis- Caryophyllaceae Kore mydlice lekrskej 5 % zmes saponnov, oznaovan ako saporubrn. Hlavn saponn je saponozid A a D, hlavn sapogenn tvor kyselina kviljov (aglykn gypsogenn) Radix saponariae albae G. paniculata Caryophyllaceae kore mydlice bielej do 20 % saponnov gypsozid A (aglikn - gypsogenn) Folium hederae Hedera helix Araliaceae Bretanov list 5 % saponnov hederakozidy.Hlavn je hederakozid C, ktorho monodezmozid je alfahedern. Hederakozid B sa parcilne hydrolyzuje na beta-hedern (?aglykn kyselina oleanolov?) Droga obsahuje aj seskviterpny a flavonoidy ( o. i. rutn, kemferol, izokvercitrn) vitamny ( provitamn A a E) psob ako expectorans, spazmolytikum prpravok: HEDELIX sir., gtt.3 Flos verbasci Verbascum densiflorum - Scrophulariaceae Divozeov kvet thapsiforme phlomoides kysl a neutrlne saponny so slabm hemolytickm inkom( hlavn je verbaskov saponn) 1,5 -4% flavonoidov ( o.i. apigenn, luteoln, ich glykozidy, kempferol a rutn), iridoidy( aukubn, katalpol) karotenoidy ( beta-karotn, krocn) vie mnostvo slizov( 3%) a cukrov, minerlne ltky a stopy silice sasou Species pectorales Slizy miernia drdiv inok saponnov. Silice Poda inku delme:

202

1. Sekretolytick (Oleum ansi, foeniculi, thymi) 2. Mierniace sekrciu (Oleum eucalypti, puni pumelionis) Fructus anisi vulgaris- Pimpinella anisum Apiaceae Anzov plod 1,5 4 % silice trans anetol, nositeom chuti a army,metylchavikn anzaldehyd, dianetol (transanetol sa svetlom men na neiadci dianetol astrognne inky) Silica pre vysok obsah anetolu tuhne u pri obyajnej teplote. Plody obsahuj ete olej ( asi 30% ), proteny a sacharidy Je sasou Species pectorles Prpravky: TIMI sir. IPECARIN gtt. Oleum anisi Zskava sa z drogy Fructus anisi stellati 5 8 % silic podobn zloenie ako silica z druhu Pimpinelaanisi Illicium religiosum- anzovca jedovatho prudko jedovat( ikimotoxny, ikimn) Fructus foeniculi Foeniculum vulgare Apiaceae Feniklov plod (zpar m sekretolytick expektoran inky) 2 -6 % silc trans anetol, fenchn, metylchavikol, anzov aldehyd a niektor terpnov uhovodky ( alfa-pinn, limonn), olej, proteny, organick kyseliny a flavonoidy Oleum foeniculi- sa zskava z drogy destilciou vodnou parou. Je vborn spazmolytikum, karminatvum, sekretolytick expektorans. Silica vak psob drdivo, preto je potrebn opatrnos pri dvkovan Prpravky: SOLUTAN gtt. PULMORAN spc. Herba thymi Thymus vulgaris Lamiaceae Va dky tymianovej 0,5 3 % silic (limonn,p- cymol, paracymn) Obsahuje aj tymol (aj antiseptick inok) a karvakrol triesloviny, flavonoidy a triterpny sasou Species pectorales, Extractum thymi fluidum, Sirupus thymi compositus Prpravky: BIOTUSSIL gtt. PULMORAN spc. tymol sa pouva v stomatolgii ako antiseptikum BENEFORIN gtt.

203

Herba serpylli Thymus serpyllum Lamiaceae Va dky materinej 0,1 0,6 % silic podobn zloenie ako Herba thimi, variabilita zloenia zvis od toho, kde rastie thymol, karvakrol, citral, borneo, geraniol Prpravky: BENEFORIN gtt. THYMONEL gtt. Druh skupina silic mierniacich sekrciu Folium eucalypti eucalyptus globulus- Myrtaceae Eukalyptusov list 1-3% silc- monocyklick monoterpny alfa pinn, felandrn, ciml drdiv Na inhalciu sa pouva eucalyptol 1,8 cineol (eukalyptol) -Oleum eucalypti Prpravky: PINOSOL gtt., ung. Oleum pini pumilionis Pinus mugo- Pinaceae Kosodrevinov silica Inhalan expektorans bornylacett, alfa pinn, fenandrn, silvestrn, kadidn, karn, limonn, anzov aldehyd Balsamum tolutanum Myroxylon balsamum- Fabaceae Tolunsky balzm Obsahuje najm cinamen (asi 7,5%)- zmes z 2/3 benzylbenzotu a 1/3 benzylcinamtu, potom asi 80% ivice (zva estery kyseliny koricovej a tolurezitanolu, kyselinu koricov), potom vanilna eugenol

Species pectorales Lichen islandikus Radix althaeae Folium farfarae Folium althaeae Radix liquiriciae Flos verbasci Fructus anisi Herba thymi 50g 200g 100g 250g 100g 100g 100g 100g ... slizov drogy

... saponnov drogy ... silin drogy

Hormny ttnej azy (HSZ)

204

HSZ levothyroxn T4 a liothyronn T3 sa odvodzuj od aminokyseliny thyrosnu V C bunkch S vznik tie polypetidov Ho kalcitonn, ktor sa chov ako antagonista Ho prittnych teliesok parathormnu. HSZ s regultory vvoja organizmu, katalyzuj oxidatvne reakcie, reguluj rchlos metabolizmu v organizme napr. vmenu anorgatickch ltok, premenu energie, spotrebu kyslka, premenu cukrov a tukov, odbravanie cholesterolu a ovplyvuj aj svalov kontraktivitu a strdcov frekvenciu. Vo fyziologickch koncentrciach maj T3 a T4 anabolick inok, stimuluj proteosyntzu a podporuj produkciu STH. Vo vych koncentrciach zniuj proteosyntzu, zvyuj metabolizmus sacharidov a lipidov a uvouj z kost vpnik. Hormonlny sekrt obsahuje celkovo 4 dleit jdovan derivty L thyronnu levothyroxn, liothyronn, L 3, 3,5 - trijdthyronn a L -3, 3-dijdthyronn. Pozornos budil predovetkm liothyronn, ktor je pokladan za hlavn Ho .
Biosyntza levothyroxnu a liothyronnu prebieha z tyrosnu, ktor je peptidicky viazan na thyreoglobuln. Potrebn mnostvo jdu prjma organizmus predovetkm z vody vo forme jodidov, alebo z potravy, z ktorej sa v trviacom strojenstve rovnako odtiepuj jodidy. Tie sa dostvaj do krvi a odtiato do , kde sa hromadia. Tu sa oxiduje jodidperoxidzou na elemrny jd. Psobenm tyrosinjodinsy prebieha jodcia tyrosnovch zbytkov v thyreoglobulne. Vznikaj mono- alebo dijdtyrozny, ktor sa vzjomne kondenzuj za tvroby dyfenylethrovho skeletu radiklovou reakciou, cez semichinoidn formu na thyroxn a aie aktvne jdthyronny za uvonenia alannu. Jdthyronny sa uvouj z thyreoglobulnu proteolytickm tiepenm. Biosyntza Ho je riaden TSH, ktor reguluje jodciu I proteolzu.

Vzah medzi truktrou a inkom Pre inok je dleit zachovanie thyroninovho skletu a prtomnos substituentu v polohe 3 alebo 3 inok je vak zvisl I na pK postrannho kyslho reazca. Nhradou terickho kyslku v T4 inm atmom napr. Srou, kles innos na 1/5, ak je nahraden inou skupinou, inok kles alebo plne mizne. Analgy T4 zskan alkokxylciou fenolickej skupiny s orlne innejie. Halogencia jdom (brmom) v polohch 3, 5, 3 vedie k innejm prepartom ne v polohch 3,5,3,5 (napr. T3 je aktvnej ne T4) Nhradou jdu brmom u T3 v polohe 5 sa zska znane aktvny produkt. Nhradou vetkch atmov jdu brmom inok kles len nepatrne. Tetrabrmthyroxin je vak len slabo aktvny. Vhodou sa ukzala alkylcia v polohe 3 predovetkm izopropylom. Kyseliny tri alebo tetrajdthyrooctov s metabolity T3 a T4 a maj okrem thyreomimetickej innosti I vznamn hypocholesterolemick aktvititu. Mechanizmus inku Pri protheolze thyreoglobulnu sa odtiepuj mono i dijodthyrozny, T3 a T4. Posledn dva prenikaj rchle do krvnho obehu, kde sa viau na plazmatick proteny a pred vstupom protenu do buniek tkaniva sa op uvouj. Jdthyrozny podliehaj v dejodci pecifickou dehalogenzou a vzniknut jodidy s pout op k jodci thyreoglobulnu. V perifrnych tkanivch dochdza k iastonej konverzi T4 dejodciou na T3. Z uvedench dvodov je T4 pokladan za prohormn a T3 za hlavn Ho . T4 a T3 zasahuj v bunkovch jadrch tkanv (predovetkm pee a ladviny) do lokalizovanch enzymatickch systmov v mitochondriach, kde podporuj inkorporciu AMK, stimuluj RNA a syntzu protenov. Vyvolvaj zven produkciu ATP a tm pomhaj zhromaova pre organizmus potrebn energiu. 205

V perifrnych tkanivch sa T3 a T4 odbravaj pomocou oxidatvnych enzymatickch pochodov (deamincia, dekarboxylcia), ktor zasahuj postrann alannov reazec, a difenylterov skelet. Najdleitejia je dejodcia, pri ktorej sa uvouj jodidy, ktor s krvnm obehom dopravovan op do . Menia as Ho a produktov odbravania sa vyluuje oblikami. LEVOTHYROXN - L 3, 5, 3, 5 - tetrajdthyronn Je Ho je viazan na thyreoglobuln Thyreoglobuln je obsiahnut v koloide , kde tvor 80 % celkovch bielkovn. Je glykoproten, obsahuje 4 peptdov reazce a 5500 AMK. V kadej molekule sa nachdza 115 thyroznovch zbytkov. Cukorn zloka pozostva z galaktsy, mansy, fruktsy a gluksamnu. Thyreoglobuln sa zskava izolciou z bravovch alebo hovdzch . Levothyroxn, ktorho obsah v je vemi nzsky sa zskava synteticky, je niekokonsobne innej ne racent a D forma. Pouva sa pri znenej funkcie p.o., vo forme sodnej soli, injekne len v nutnch prpadoch, kombinuje sa s liothyrotnom v pomere 4 : 1 alebo 5 : 1. LIOTHYRONN - L 3, 5, 5 - trijdthyronn Pripravuje sa synteticky. Pouva sa u rznych foriem hypothyrez, myxedm, kretnizmu. Podva sa p.o. , vo vorme sodnej soli alebo hydrochloridu, injekne len v nutnch prpadoch. Na rozdiel od levothyroxnu psob rchlejie a je innej. KALCITONN Ltka zniujca vpnik v krvi, miesto vzniku s C bunky . Jedn sa o linerny polypeptid obsahujce 32 AMK a jeden N terminlny medzireazcov disulfidov cyklus. Kalcitonny sa poda pvodu vzjomne lia v slede AMK, losos je 35 krt aktvnej ne udsk a psob protrahovane. Pripravuj sa synteticky. Funguje ako antagonista parathormnu, zniuje koncentrciu vpnika v krvi, tm, e brzn vyplavovanie vpnika z kost, zrove zniuje aj hladinu fosforu. Spolu s parathormnom a vitamnom D riadi fosfokalciov metabolizmus. Okrem toho m vrazn tlmiv inok na aldon sekrciu HCL, ovplyvuje sekrciu pankreasu a metabolizmus tukov a cukrov. V terapii sa pouva najm pri Pagetovej chorobe, hyperkalcemickch stavoch a osteoporze. ANTITHYROIDN LTKY (AL) AL maj schopnos inne zniova nadprodukciu Ho pri jej hyperfunkci. K ltkam tlamiacim innos patria: Z anorganickch ltok jd a jodidy, rdiojd 131 I a cholristan draseln Z organickch zlenn 3, 5 dijdthyrozn a derivty thiouracilu a merkaptoimidazol. Sulfonamidy, kyselina p aminobenzoov, thiomoovina a niektor jej derivty tlmia innos . Nebezpen veajie inky thiouracilu (m vrazn tyreostatick inky) boli podstatne znen jeho alkylciou, napr. U methylthiouracilu. Do terapi bol zaveden aktvnej a menej toxick propylthiouracil. Skupina derivtov merkaptoimidazol ich truktra obsahuje zbytok thiomooviny thiamazol, karbimazol, thibenzazoln. In ltky viacmocn fenoly (rezorcinol, floroglucinol), nitrily, kyseliny 2, 4 dihydroxybenzoov, PAS, karbuthamid, tholbutamid, fenylbutazol, rezerpn.

206

Prirodzen thyreostatick faktor goitrn (L 5 vinyloxazolidn 2 thion) je obsiahnut v rznych druhoch kratch rastln vo forme prekurzoru glykozidovej povahy progoitrnu. Mechanizmus inku Jodidy tlmia pri hyperfunkcii sekrciu TSH a pravdepodobne brzdia proteolytick odtiepovanie T4 z thyreoglobulnu. Jd sa obyajne aplikuje vo forme Lugolovho roztoku (I(5) : KI (10) : voda (100)). Jd psob ako thyreostatikum iba krtkodobo a nemono nm dosiahn dlhodobho terapeutickho efektu. Jednomocn aniny inkuj ako ltky kompetitvne brzdiace prjmanie jodidov . Najaktvnejie s chloristany (CLO4-), rhodandy. (CNS-) a dusinany (NO3-) Zleniny obsahujce v molekule skupinu thiureylenov HN CS NH - , teda derivty thiouracilu a merkaptoimidazolu inkuj tak, e brzdia oxidciu jodidu na jd a ihibuj peroxidzu a tm brnia biosyntze T4 a T3. Propylthiouracil brzd v perifrnych tkanivch premenu T4 na T3. Chloristan draseln V terapi miernych a stredne akch, nekomplikovanch foriem thyreotoxikzy. Thyreostatick inok sa po dlhom uvan postupne zniuje, je mon ho kombinova napr. S karbimazolom. Je pomerne mlo toxick, m dob znanlivos, me vak vyvola niektor alergie, zvl kon. Diodthyrozn : kyselina L( - ) 2 amino 3 (3, 5 did 4 hydroxifenyl) propinov Tlm sekrciu TSH Propylthiouracil : 2 merkapto 6 propyl pyrinidn 4 ol Pri hyperthirzach, k predoperanej prprave hypervunknej strumy Neiadce veajie inky agranulcytza, leukopnia, pokodenie peene, bolesti hlavy a kbov. KARBIMAZOL etylester kyseliny 3 metyl 2 tioxo 4 imidazoln 1 karboxilovej K dlhodobej predoperanej prprave hypervunknej strumy. Hormny prittnych teliesok (HPT) Parathormn, funguje ako regultor vplnika a anorganickho fosforu v krvi a tkanivch. Je to polypetid pozostvajci z 84 AMK. Pre zachovanie plnej biologickej aktivity je nezbytn iba sled 29 AMK aminoterminlnej asti peptidovho reazca. Mobilizuje vplnik v kostiach a jeho vstup do krvnho obehu. Zvyuje tie vyluovanie fosftov v moi, pravdepodobne vrzdenm sptnej rezorpcie fosftu v ladvinovch tubuloch. Obidva tieto efekty majl za lohu zvi hladinu vpnika v krvi. Kontatn hladinu vpnika v krvi pomha udriava antagonista = kalcitonn. Podobne ako lparahormn inkuje tie dihydrotachystern, ktor m iba nzku antirachitick aktivitu. Pouva sa pri dlhodobejej insuficiencii PT, tetann a zvenom nervovom podrden, parathormon u niektorch aktnych foriem hypoparathyrezy, infantilnej tetni a tie k diagnostike rznych foriem hypoparathyreoze. HORMNY PANKREASU V pankrease boli njden Ho inzuln (I ) a glukagn (G). Okrem nich bol izolovan aj enzm kalikren.

207

Inzuln SL 4: Insulinum I je produkovan B bunkami Langerhansovch ostrovekov. Jeho sekrcia je riaden koncentrciou glukzy v extracelulrnej tekutine a tie stimulovan Ho trviaceho strojenstva. I ovplyvuje ltkov premenu v rznych orgnoch, predovetkm v peeni, vo svalstve a v tukovch bunkch. Zvyuje tvorbu glykognu, tukov a protenov, jeho trval nedostatok pri znenej funkcii B-buniek spsobuje zvenie hladiny cukru v krvi a vznik choroby diabetes mellitus . I zvyuje permeabilitu bunkovej membrny a tm umouje prienik glukzy do buniek. Stimulciou hexokinzy podporuje utilizciu glukzy, sasne vak brni uvoovaniu glukzy z glykognu. Vytesuje tie vpnik z membrnovch vzieb, brzd nik inov a tm uahuje zvyovanie koncentrcie intracelulrnych volnch inov Ca++. Prv inok podporuje transport ltok a inov do buniek, druh men aktivitu niektorch enzmov stimulujcich glykogenzu, lipogenzu, ale i zniujcich lipolzu a glykogenolzu. I tie syntzu protenov, uahuje prienik draslka a fosftov do bunky, tlm uvoovanie glycerolu a vonch mastnch kyseln z tukovho tkaniva. I je polypeptid skladajci sa z 51 AMK, viazanch v dvoch reazcoch A a B. A reazec obsahuje 21, B reazec 30 AMK. Oba reazce s spojen dvoma medzireazcovmi disulfidickmi mostkmi. Biosyntza I prebieha v B bunkch pankreasu z jeho prekurzoru proinzulnu. Ten predstavuje takmer inaktvny proten o jednom polypeptidovom reazci, v ktorom s u vytvoren disulfidick mostky. Pri proteolze pecifickm enzmom sa odtiepia na kadom konci spojovacieho peptidu dve bzick AMK a z proinzulnu sa uvouje I a tzv. C-peptid. Vzah medzi truktrou a inkom 1/ Pre inok nie s nutn voln AMK, ich acetylcia inok prakticky neovplyvnila. Sulfoncia hydroxylovej skupiny sernu a threonnu znamen len mal stratu aktivity, priom sulfoncia len jednej hydroxylovej skupiny aktivitu nezniuje. Tyroznov a histidnov zbytky sa ahko jduj. So stpajcim obsahom jdu v molekule vak aktivita I kles. Esterifikciou vonch karboxylovch skupn vedie k neinnm zleninm. 2/ Oxidciou i redukciou I dochdza k roztiepeniu disulfidickch mostkov a tm k plnej strate aktivity. I predenie disulfidickho mostka, napr. pomocou methylnovej skupiny, znamen rovnako pln stratu aktivity. Prtomnos disulfidickho mostka m zsadn vznam pre biologick aktivitu, pretoe na nich zvis priestorov usporiadanie A a B reazcov. Pri substitcii vekmi zbytkami dochdza k inaktivcii v dsledku strickej zbrany pri interakcii s receptormi. 3/ Enzymatickm odtiepenm koncovho alannovho zbytku v B- reazci nedochdza k strate aktivity, zatia o odtiepenm terminlneho asparaginovho zbytku v A- reazci znamen pln stratu innosti. 4/ Roztiepenm vzby medzi B22-B23 vznik inaktvny deoktapeptidinzuln. 5/ Nhradou arginylovho zbytku B22 inou AMK znane zniuje aktivitu, rovnako je tomu i pri skracovan B-reazca v polohe B22- B30. Vhodne sa vak ukzalo selektvne odbravanie AMK v polohe B1-B3.
Monokomponetn I s nzkou antigenitou s zbaven proinzulnu, deaminoinzulnu, nzkomolekulrnych ltok a tie dimrov I istenm, napr. chromatografiou na bzickch nosioch, ionexovou chromatografiou a glovou filtrciou. ist krytalick I je obtiane pripraviten, v prtomnosti inov dvojmocnch kovov ,napr. zinku, vak ahko krytalizuje v rznych formch.

208

Pretoe normlny I m len krtky inok, pouvaj sa v praxi depotn preparty, kde je I najastejie viazan na bzickou AMK protamin alebo globn a kombinovan so zinkom. Bene sa pouva bravov a hovdz I, pritom menej antignny pre loveka je bravov I. Pur- insuliny s uren len tm pacientom, ktor neznaj ben inzulnov preparty rovnakho zloenia.

Glukagon G je polypeptid s molekulovou hmotnosou 3482, obsahujci 15 rznych aminokyseln a skladajci sa z 29 zbytkov AMK. Pripravuje sa izolciou z vedajej inzulnovej frakcie. V pankreasu sa vytvra z proglukagnu , o je polypeptid o 78 zbytkoch AMK. Obsah G v pankrease je 10-20krt men ne I. udsk G sa zhoduje s hovdzm a bravovm. G zvyuje hladinu krvnho cukru stimulciou enzymatickho odbravania peeovho glykognu na glukzu. Zniuje tie v krvi mnostvo volnch mastnch kyseln a aminokyseln. Bva oznaovan ako antagonista I. Existuje tie urit synergizmus medzi perifrnymi inkami G a I, kedy obidva mu urchova zitkovanie perifrnej glukzy. G tie inhibuje ukladanie lipidov v tepennch stench. Pouitie: G sa pouva vo forme hydrochloridu pri inzulnovch hypoglykmiach, inzulnovom komatu, k ukoneniu inzulnovho oku a pri poruchch utilizcie sacharidov. Niektor prpady kardilneho zlyhania, psob toti vrazne pozitvne inotropne, k diagnostike feochromocytomu, v terapii aktnej pankreatitdy, pri zchvate asthma bronchiale, obezite at.

HORMNY STEROIDN Do tejto skupiny patria dleit sexulne a nadadvinov Ho. Steroidy s zaloen na 1,2-cyklopentanoperhydrofenanthrenovom jadre, ktor obsahuje 17 uhlkovch atmov. Prrodn steroidy obsahuj vea asymetrickch uhlkov a s preto opticky aktvne. Kruhy B/C a C/D s vdy v trans- konfigurcii, okrem kardiotonickch glykozidov, ktorch kruhy C/D s v postaven cis. Konfigurcia kruhov A/B vak me by cis- i trans-.

209

ESTROGNY (E) E s prrodn samiie Ho produkovan folikulmi vajenkov, ktor podporuj vvoj a prekrvovanie samich pohlavnch orgnov. Spolu s gestagnmi sa podieaj na regulcii estrlnych cyklov. Spsobuj feminizciu a vyvolvaj na pokusnom zvierati ruju(oestrus). E a ich Syntetick obmeny sa pouvaj k substitunej terapii pri ovarilnej insuficiencii a s tie zkladnou zlokou antikoncepnch prpravkov. Vzah medzi truktrou a inkom: Estrogny sa odvodzuj od uhovodkov estrnu. Zo skupiny steroidnch hormnov je ich inok najmenej truktrne pecifick. Estradiol sa ahko oxidatvne metabolizuje na estrn a ten alej na estriol. Prrodn estrogny s perorlne mlo inn, zle sa resorbuj a naviac vemi rchlo inaktivuj v peeni. Per os je z nich najaktvnej estriol. Aktivita estrognov je podmienen v podstate aromatickm kruhom A a vzdialenosou polrnych skupn na opanch koncoch molekuly v polohe C3 a C17. Zvenie perorlneho inku a jeho prolongcie: 1. Predenie, poprpade i zvenie inku sa dosahuje esterifikciou hydroxylovej skupiny na C3 alebo na C17, najastejie kyselinou propinovou, valrovou, cyklopentylpropinovou, benzoovou. 2. Vraznho zvenia perorlnej innosti bolo dosiahnut substitciou etinylovou skupinou v polohe 17 alfa u estradiolu. Vyiu aktivitu je mon zdvodni nemonosou oxidcie 17-hydroxyskupiny v organizme na ketn. V praxi sa pouva 3metylteru 17 alfa etinylestradiolu mestranolu i ako estrognne komponenty perorlnych antikoncepnch prpravkov. 3-alkyltery- 17 alfa etinylestradiolu a tie estrnu substituovan v polohe 7 alfa metyl maj znen vedajie inky. 3. Perorlne inn s i prirodzen, vo vode rozpustn konjugty estrognov. Estrogny sa vyluuj ako sulfty vo forme sodnej soli alebo ako glukoronty. I v kombincii s anxiolytiky, napr. v terapii klimakterickch a premenopauzlnych obtia. 4. Degradciou estrnu a ekvilennu roztiepenm kruhu D, poprpade i C, boli pripraven estrognne aktvne kyseliny, napr. kyselina doisynolov, bisdehydrodoisynolov, allenolov a jej derivt kyselina alfa, alfa dimetyl beta etylallenolov. Ich metyltery alebo metylestery sa pouvaj v praxi. 5. Tie rozrenm kruhu D na eslenn a jeho aromatizciou boli zskan zleniny s estrognnou aktivitou. Pre zachovanie inku bolo nutn dodra vzdialenos obidvoch polrnych skupn dietylstilbestrol, hexestrol, dienestrol. Predenm vzdialenosti polrnych skupn, napr. u benzestrolu, kles inok. 6. Zleniny truktrne celkom odlin od prrodnch estrognov chlorotrianisen m depotn estrognnu innos a pouva sa pri karcinme prostaty. Napriek tomu rada derivtov odvodench od chlorotrianisenu m vysok antiestrognnu aktivitu klomifen, cyklofenil stimuluj sekrciu gonadotropnov a indukuj ovulciu. ESTRADIOL 17 beta estradiol [ 1,3,5(10) estratrien 3, 17 beta diol] V sL 4 Oestradiolum benzoicum

210

Je najinnejm prrodnm folikulrnym hormnom. U ns sa pouvaj ako preparty estery estradiolu s kyselinou benzoovou, propionovou a valerovou. Vetky maj protrahovan inok. Pouvaj sa k substitunej terapii pri nedostatku ovarilnych estrognov, predasnom zlyhan ovarilnych funci, poruchch vvoja, zstave dysfunknho delonho krvcania at. Estradiolbenzot je tie sasou kombinovanho injeknho prepartu, ktor sa pouva pri ach poruchch hormonlnej rovnovhy v druhom tdiu klimaktria. Pri terapii estrognmi je nutn prsne dodrova urit zsady: dlhodob podvanie samotnho estrognov u ien v menopauzlnej a postmenopauzlnej dobe zvyuje riziko vzniku rakoviny maternice a prsnkov. ETHINYLESTRADIOL [ 17 alfa etinyl 1,3,5 ( 10) estratrin beta- 17, 3-diol ] Je perorlne innej a m lepiu znanlivos ne etinylestradiol, preto sa mu dva v hormonlnej terapii prednos. Pouva sa pri insuficiencii ovri, klimakterickch problmoch, zstave dysfunknho maternicovho krvcania a pomocnej terapii karcinmu mlienej azy a prostaty. DIETHYLSTILBESTROL DES trans 3,4 bis (4 hydroxyfenyl) 3 hexn Jeho dlhodob podvanie vedie k vzniku rznych foriem rakoviny. Predtm sa DES bene pouval v tehotenstve, prevencii spontnnych potratov a predasnch prodov. Bolo vak preukzan, e rakovinou krku maternice s ohrozen vo zvenej miere i deti enskho pohlavia, ktorch matky uvali v tehotenstve DES. Vo veterinrnej medicne bol vyuvan ako stimultor rastu. Pouva sa u akromeglie a pri pomocnej terapii karcinmu mlienej azy a prostaty. alm prepartom z rady syntetickch estrognov je DIFOSTILBEN pouva sa u inoperatvneho karcinmu prostaty, jeho inok spova pravdepodobne v potlaen vplyvu andrognov na ndorov bunky, m nastva vznamn regresia tumoru. Samotn diester v zdravom organizme nepsob estrognne. V rakovinovch bunkch, ktor maj zven obsah fosfatz, sa diester selektvne hydrolyzuje na inn dietilstilbestrol. ANDROGNY ( A ) A sa tvor v muskch pohlavnch azch a podmieuj telesn a duevn muskulinciu, ovplyvuj i druhotn pohlavn znaky, predovetkm svalstvo a kosti, kde podporuj syntzu protenov. Tento anabolick innok je vznamnm faktorom u A. Niektor A maj aj antiestrognnu aktivitu. A - androstern - androstenoln - testostern (TES)

Testostern vznik aj v ovrich a A sa nachdzaj v kre nadadviniek obidvoch pohlav. Vzah medzi truktrou a inkom:

211

1. Tri zkladn A sa trukturlne podobaj gestagnom. Urit menie obmeny ich molekuly maj za nsledok zmenu inku andrognneho na progestan, poprpade ved k vystupovaniu anabolickej aktivity na kor andrognnej. A, ktor maj polrnu skupinu v porad 3 on 17 ol (TES), s aktvnejie ne A s opanm usporiadanm 3 ol 17 on (androstern, androstenoln). Derivty s OH skupinou v polohe 3 alfa s innejie ne v polohe 3 beta, naopak zleniny s OH skupinou v polohe 17 beta s aktvnejie ne ich alfa epimry. Pre zachovanie andrognneho inku je dleit dodranie prirodzenho priestorovho usporiadania jednotlivch kruhov steroidnho skeletu, pri zmene dochdza k plnej strate inku. Vnimkou je 8 izotestostern, kde vzjomn postavenie kruhu B/C je cis. 2. Prolongcia inku sa dosahuje esterifikciou hydroxylovej skupiny u TES nimi aj vymi mastnmi kyselinami, napr. kyselinou propionovou, izomaslovou, enantovou, cyklopentylpropionovou at. Doba protrahovanho psobenia je zvisl na rozpustnosti esteru v lipidoch a rchlosti ich hydrolzy. 3. TES je pomerne mlo perorlne inn, jeho alkylciou na C 17 bol pripraven perorlne vysoko-andrognne inn 17 alfa metylTES. U neho bola dosiahnut zven perorlna andrognna aktivita substitciou alou metylovou skupinou do polohy 7 beta, napr. u kalusteronu, ktor sa pouva ako antineoplastikum pri karcinme mlienej azy. Naopak u rovnakej zleniny, bolasteronu, s metylovou skupinou v polohe 7 alfa prevauje znane anabolick aktivita. 4. Zavedenie etinylovej skupiny do polohy 17 alfa viedlo k zmene andrognneho inku v progestan. Pri vskume obmien zkladnch A a jednoduchch nesteroidnch zlenn vak boli objaven ltky s antiA aktivitou. TESTOSTERN V sL 4 je oficilny methyltestosteron -17-beta-hydroxy-17 alfa-metyl-4-androsten-3-on Estery TES sa pouvaj injekne, metylTES orlne u muov k substitunej terapii A, pri sterilite, hypogenitalizme, muskom klimaktriu a pod. U ien pri niektorch prpadoch dysfunknho maternicovho krvcania, u uritch prpadov metastzujcej rakoviny mlienej azy a u akej postmenopauzlnej osteoporzy. Indikuj sa tie u chorobnch stavov vyadujcich podporu anabolizmu telesnch bielkovn aplastickej anmie. ANABOLIK ( AN ) AN patria do skupiny syntetickch A odvodench prevane od 17 alfa metylTES, 19 norTES, dihydroTES. Maj schopnos zadrova v organizme dusk tm, e spomauj odbranie bielkovn a zrove stimuluj ich biosyntzu a podporuj rast tkanv. Ich inok je synergick s STH, zatia o glukokortikoidy svojim katabolickm inkom psobia ako antagonisti. Vzah medzi truktrou a inkom: 1. AN inn zleniny boli zskan obmenou molekuly 17 alfa metylTES a dihydroTES. Napr. zavedenm alej dvojitej vzby do polohy 1 2 bol pripraven methandienon, alebo presunom dvojitej vzby do polohy 5 6 a zmenou oxoskupiny v polohe 3 na alkoholick methandriol. Vhodn sa ukzala i substitcia flurom v polohe 9 alfa a hydroxylovou skupinou v polohe 11 beta. Zskan fluxymestern m asi 20x vyiu AN innos ne methylTES.

212

2. Zavedenm methylovej skupiny do polohy 1 alfa prispelo k zveniu anabolickej aktivity, ako je tomu u dimethylandrostanolnu. Od methylTES je odvoden aj oxymestern. Z derivtou dihydroTES s pre vysok perorlnu innos pouvan v praxi napr. oxymetholn, mesteroln a stanazoln. 3. Z AN odvodench od 19 norTES sa pouvaj jeho 17 beta estery s kyselinou betafenylpropionovou alebo deknovou, ktor maj nzku andrognnu aktivitu. Vhodn AN vlastnosti m aj norethandroln. METHANDIENON Jeho anabolick inok prevauje nad andrognnym v pomere 3:1, pouva sa u vetkch stavov spojench s negatvnou duskovou bilanciou k podpore protenovho anabolizmu, pri zdhavej rekonvalescencii po akch opercich, prodoch, svalovej dystrofii aj ako podporn terapia niektorch chronickch ochoren, ako sa hojacich fraktr a u det pri poruche rastu. 19 NORTESTOSTERNFENYLPROPIONT Pouva sa ako depotn anabolikum pri stavoch celkovej slabosti, vyerpanosti, svalovej dystrofii, pri zdhavej rekonvalescencii, po akch opercich, pri osteoporze, zle sa hojacich fraktrach a tie k terapii karcinmov prsnka, poruchch rastu u det a k podpornej liebe niektorch chronickch ochoren. ANTIANDROGNY (AA) AA s ltky schopn sa pecificky viaza na receptory A nachdzajcich sa v prslunch orgnoch. Svojim inkom zniuj alebo celkom blokuj aktivitu A. AA aktivita bola njden u mnohch derivtov progesternu, 19 norprogesternu, A-norprogesternu a tie A-norTES, 17 alfa methyl B norTES, aj u 18 norzlenn, poprpade steroidov majcich miesto D kruhu 6-lenn nasten laktnov cyklus. AA aktvny je tie antagonista aldosternu spironolaktn. Cyproternacett (6 chlr 17 alfa hydroxy 1 alfa, 2 alfa methyl 4, 6 pregnadin 3, 20 din 17 acett). V praxi pouvan AA odvoden od 17 alfa methyl B norTES je prepart Benortern (17 beta hydroxy 17 alfa methyl B nor 4 androsten 3 on). Obidva sa pouvaj k liebe hypersexuality a sexulnych devici u muov, u predasnej puberty u chlapcov a dievat, potlaen znakov munosti u ien, vo vych dvkach tie u karcinmu prostaty.

GESTAGNY (GES) Predstaviteom GES, druhej skupiny samich hormnov, je progestern produkovan ltm telieskom Graafovho folikulu. Jeho hlavnou lohou je pripravi maternicov sliznicu pre ovulciu a udra tehotenstvo. Progestern je perorlne mlo aktvny. Najinnejie perorlne GES s odvoden od ethisternu ( 17 alfa etinylTES), resp. od innejej zleniny 19 norethisternu ( 17 alfa etinyl 19 norTES).

213

Vzah medzi truktrou a inkom: GES meme odvodzova od 5 beta, popr. 5 alfa pregnanu. Napriek pomerne znanej truktrnej pecifickosti znes GES bez straty inku niektor zmeny v molekule. Podmienkou pre zachovanie aktivity je dodranie zoskupenia 4 en 3,20 dinu s bonm reazcom v beta polohe. Angulrna methylov skupina na C10 nie je nutn a jej odstrnenie u 19 nor progesteronu vedie k zveniu aktivity. Rovnako prtomnos acetylovej skupiny v polohe 17 beta nie je potrebn. Ani obvykl konfigurcia steroidnho jadra nie je podmienkou. Presun dvojitej vzby u 19 noretisternu do polohy 5 10 bol zskan jeho izomr norethynodrel s vystupovanou antiovulanou aktivitou. Redukcia oxoskupiny a hydrogencia dvojitej vzby ved k strate innosti. Metabolick produkty progesternu, napr. pregnandiol, s neinn. Zavedenie alej dvojitej vzby najm do polohy 6 a substitcia na C6 halognom alebo alkylom viedlo k zskaniu vysokoaktvnych derivtov 17 alfa hydroxy 6 (7) dehydroprogesternu, z ktorch napr. chlormadinonacett ( 6 chlr 17 alfa hydroxy 4,6 pregnadin 3, 20 din 17 acett) patr k najinnejm doposia znmym GES. I niektor derivty 3 deoxy 19 norTES, napr. allylestrenol alebo 3 deoxy 19 noretisternu, napr. lynestrenol maj siln perorlnu progestan innos a posledn tie vysok antiovulan aktivitu. PROGESTERN Je najinnejm prrodnm GES, jeho inok je pecifick a veda estradiolu podmieuje histologick a funkn zmeny maternicovej sliznice. Pouva sa k substitunej terapii pri nedostatonej produkcii progesternu ltm telieskom ovria, napr. v tehotenstve, po predbenom podvan estrognu k normalizcii mentruanho cyklu, pri dysfunknom maternicovom krvcan, k progesternovmu testu. NORETHISTERON 17 alfa ethinyl 17 beta hydroxy 3 oxo 4 estrn V terapii sa pouva aktvnej noretisternacett, ktor m zreten vedajie inky andrognne i estrognne. Sli k zstave a prevencii recidv dysfunknho maternicovho krvcania a k liebe endometrizy. Noretisternacett m tie vrazn antikoncepn vlastnosti. Ovplyvuje viskozitu cerviklneho hlienu a tm brni prieniku spermi maternicovm hrdlom.

17 alfa HYDROXYPROGESTERNKAPRONT Zatia o 17 alfa hydroxyprogestern je u ud prakticky neinn, jeho estery s perorlne gestagnne vysoko inn. Najaktvnej kapront m mohutn protrahovan inok. M vemi nzky vedaj inok andrognny, estrognny celkom chba. Pouva sa k substitcii progesternu pri jeho nedostatonej produkcii ltm telieskom ovria. Jeho indikcie s prakticky toton s progesternom. METHENMADINONACETT 17 alfa hydroxy 16 methyln 4,6 pregnadin 3,20 din 17 acett

214

Pouva sa k substitunej terapii pri insuficiencii ltho telieska, vyznauje sa istm progestanm inkom. M tie siln antiestrognnu aktivitu. Je mon ho kombinova v prpade potreby pre zvenie antiestrognneho a tm i antigonadotropnho inku s estrognmi alebo andrognmi. Jeho chlrovan derivt methenchlrmadinonacett je sasou antikoncepnho prpravku Biogestu.

HORMNY STEROIDN Do tejto skupiny patria dleit sexulne a nadadvinov Ho. Steroidy s zaloen na 1,2-cyklopentanoperhydrofenanthrenovom jadre, ktor obsahuje 17 uhlkovch atmov. Prrodn steroidy obsahuj vea asymetrickch uhlkov a s preto opticky aktvne. Kruhy B/C a C/D s vdy v trans- konfigurcii, okrem kardiotonickch glykozidov, ktorch kruhy C/D s v postaven cis. Konfigurcia kruhov A/B vak me by cis- i trans-. ESTROGNY (E)

215

E s prrodn samiie Ho produkovan folikulmi vajenkov, ktor podporuj vvoj a prekrvovanie samich pohlavnch orgnov. Spolu s gestagnmi sa podieaj na regulcii estrlnych cyklov. Spsobuj feminizciu a vyvolvaj na pokusnom zvierati ruju(oestrus). E a ich Syntetick obmeny sa pouvaj k substitunej terapii pri ovarilnej insuficiencii a s tie zkladnou zlokou antikoncepnch prpravkov. Vzah medzi truktrou a inkom: Estrogny sa odvodzuj od uhovodkov estrnu. Zo skupiny steroidnch hormnov je ich inok najmenej truktrne pecifick. Estradiol sa ahko oxidatvne metabolizuje na estrn a ten alej na estriol. Prrodn estrogny s perorlne mlo inn, zle sa resorbuj a naviac vemi rchlo inaktivuj v peeni. Per os je z nich najaktvnej estriol. Aktivita estrognov je podmienen v podstate aromatickm kruhom A a vzdialenosou polrnych skupn na opanch koncoch molekuly v polohe C3 a C17. Zvenie perorlneho inku a jeho prolongcie: 7. Predenie, poprpade i zvenie inku sa dosahuje esterifikciou hydroxylovej skupiny na C3 alebo na C17, najastejie kyselinou propinovou, valrovou, cyklopentylpropinovou, benzeovou. 8. Vraznho zvenia perorlnej innosti bolo dosiahnut substitciou etynylovou skupinou v polohe 17 alfa u estradiolu. Vyiu aktivitu je mon zdvodni nemonosou oxidcie 17-hydroxyskupiny v organizme na ketn. V praxi sa pouva 3metylteru 17 alfa etinylestradiolu mestranolu i ako estrognne komponenty perorlnych antikoncepnch prpravkov. 3-alkyltery 17 alfa etinylestradiolu a tie estrnu substituovan v polohe 7 alfa metyln maj znen vedajie inky. 9. Perorlne inn s i prirodzen, vo vode rozpustn konjugty estrognov. Estrogny sa vyluuj ako sulfty vo forme sodnej soli alebo ako glukoronty. I v kombincii s anxiolytiky, napr. v terapii klimakterickch a premenopauzlnych obtia. 10. Degradciou estrognu a ekvilennu, roztiepenm kruhu D, poprpade i C, boli pripraven estrognne aktvne kyseliny, napr. kyselina doisynolov, bisdehydrodoisynolov, allenolov a jej derivt kyselina alfa, alfa dimetyl beta etylallenolov. Ich metyltery alebo metylestery sa pouvaj v praxi. 11. Tie rozrenm kruhu D na eslenn a jeho aromatizciou boli zskan zleniny s estrognnou aktivitou. Pre zachovanie inku bolo nutn dodra vzdialenos obidvoch polrnych skupn dietylstilbestrol, hexestrol, dienestrol. Predenm vzdialenosti polrnych skupn, napr. u benzestrolu, kles inok. 12. Zleniny truktrne celkom odlin od prrodnch estrognov chlorotrianisen m depotn estrognnu innos a pouva sa pri karcinme prostaty. Napriek tomu rada derivtov odvodench od chlorotrianisenu m vysok antiestrognnu aktivitu klomifen, cyklofenil stimuluj sekrciu gonadotropnov a indukuj ovulciu. ESTRADIOL 17 beta estradiol [ 1,3,5(10) estratrien 3, 17 beta diol] V sL 4 Oestradiolum benzoicum Je najinnejm prrodnm folikulrnym hormnom. U ns sa pouvaj ako preparty estery estradiolu s kyselinou benzoovou, propionovou a valerovou. Vetky maj protrahovan inok. Pouvaj sa k substitunej terapii pri nedostatku ovarilnych estrognov, predasnom zlyhan

216

ovarilnych funci, poruchch vvoja, zstave dysfunknho delonho krvcania at. Estradiolbenzot je tie sasou kombinovanho injeknho prepartu, ktor sa pouva pri ach poruchch hormonlnej rovnovhy v druhom tdiu klimaktria. Pri terapii estrognmi je nutn prsne dodrova urit zsady: dlhodob podvanie samotnho estrognov u ien v menopauzlnej a postmenopauzlnej dobe zvyuje riziko vzniku rakoviny maternice a prsnkov. ETHINYLESTRADIOL [ 17 alfa etinyl 1,3,5 ( 10) estratrin beta, 17, 3-diol ] Je perorlne innej a m lepiu znanlivos ne etinylestradiol, preto sa mu dva v hormonlnej terapii prednos. Pouva sa pri insuficiencii ovri, klimakterickch problmoch, zstave dysfunknho maternicovho krvcania a pomocnej terapii karcinmu mlienej azy a prostaty. DIETHYLSTILBESTROL DES trans 3,4 bis (4 hydroxyfenyl) 3 hexn Jeho dlhodob podvanie vedie k vzniku rznych foriem rakoviny. Predtm sa DES bene pouval v tehotenstve, prevencii spontnnych potratov a predasnch prodov. Bolo vak preukzan, e rakovinou krku maternice s ohrozen vo zvenej miere i deti enskho pohlavia, ktorch matky uvali v tehotenstve DES. Vo veterinrnej medicne bol vyuvan ako stimultor rastu. Pouva sa u akromeglie a pri pomocnej terapii karcinmu mlienej azy a prostaty. alm prepartom z rady syntetickch estrognov je DIFOSTILBEN pouva sa u inoperatvneho karcinmu prostaty, jeho inok spova pravdepodobne v potlaen vplyvu andrognov na ndorov bunky, m nastva vznamn regresia tumoru. Samotn diester v zdravom organizme nepsob estrognne. V rakovinovch bunkch, ktor maj zven obsah fosfatz, sa diester selektvne hydrolyzuje na inn dietilstilbestrol. ANDROGNY ( A ) A sa tvor v muskch pohlavnch azch a podmieuj telesn a duevn muskulinciu, ovplyvuj i druhotn pohlavn znaky, predovetkm svalstvo a kosti, kde podporuj syntzu protenov. Tento anabolick innok je vznamnm faktorom u A. Niektor A maj aj antiestrognnu aktivitu. A - androstern - androstenoln - testostern (TES)

Testostern vznik aj v ovrich a A sa nachdzaj v kre nadadviniek obidvoch pohlav. Vzah medzi truktrou a inkom: 5. Tri zkladn A sa trukturlne podobaj gestagnom. Urit menie obmeny ich molekuly maj za nsledok zmenu inku andrognneho na progestan, poprpade ved k vystupovaniu anabolickej aktivity na kor andrognnej. A, ktor maj polrnu skupinu v porad 3 on 17 ol (TES), s aktvnejie ne A s opanm usporiadanm

217

3 ol 17 on (androstern, androstenoln). Derivty s OH skupinou v polohe 3 alfa s innejie ne v polohe 3 beta, naopak zleniny s OH skupinou v polohe 17 beta s aktvnejie ne ich alfa epimry. Pre zachovanie andrognneho inku je dleit dodranie prirodzenho priestorovho usporiadania jednotlivch kruhov steroidnho skeletu, pri zmene dochdza k plnej strate inku. Vnimkou je 8 izotestostern, kde vzjomn postavenie kruhu B/C je cis. 6. Prolongcia inku sa dosahuje esterifikciou hydroxylovej skupiny u TES nimi aj vymi mastnmi kyselinami, napr. kyselinou propionovou, izomaslovou, enantovou, cyklopentylpropionovou at. Doba protrahovanho psobenia je zvisl na rozpustnosti esteru v lipidoch a rchlosti ich hydrolzy. 7. TES je pomerne mlo perorlne inn, jeho alkylciou na C 17 bol pripraven perorlne vysoko-andrognne inn 17 alfa metylTES. U neho bola dosiahnut zven perorlna andrognna aktivita substitciou alou metylovou skupinou do polohy 7 beta, napr. u kalusteronu, ktor sa pouva ako antineoplastikum pri karcinme mlienej azy. Naopak u rovnakej zleniny, bolasteronu, s metylovou skupinou v polohe 7 alfa prevauje znane anabolick aktivita. 8. Zavedenie etinylovej skupiny do polohy 17 alfa viedlo k zmene andrognneho inku v progestan. Pri vskume obmien zkladnch A a jednoduchch nesteroidnch zlenn vak boli objaven ltky s antiA aktivitou. TESTOSTERN 17 beta hydroxy 17 alfa metyl 4 androsten 3 on V sL 4 je oficilny methyltestosteron Estery TES sa pouvaj injekne, metylTES orlne u muov k substitunej terapii A, pri sterilite, hypogenitalizme, muskom klimaktriu a pod. U ien pri niektorch prpadoch dysfunknho maternicovho krvcania, u uritch prpadov metastzujcej rakoviny mlienej azy a u akej postmenopauzlnej osteoporzy. Indikuj sa tie u chorobnch stavov vyadujcich podporu anabolizmu telesnch bielkovn aplastickej anmie. ANABOLIK ( AN ) AN patria do skupiny syntetickch A odvodench prevane od 17 alfa metylTES, 19 norTES, dihydroTES. Maj schopnos zadrova v organizme dusk tm, e spomauj odbranie bielkovn a zrove stimuluj ich biosyntzu a podporuj rast tkanv. Ich inok je synergick s STH, zatia o glukokortikoidy svojim katabolickm inkom psobia ako antagonisti. Vzah medzi truktrou a inkom: 4. AN inn zleniny boli zskan obmenou molekuly 17 alfa metylTES a dihydroTES. Napr. zavedenm alej dvojitej vzby do polohy 1 2 bol pripraven methandienon, alebo presunom dvojitej vzby do polohy 5 6 a zmenou oxoskupiny v polohe 3 na alkoholick methandriol. Vhodn sa ukzala i substitcia flurom v polohe 9 alfa a hydroxylovou skupinou v polohe 11 beta. Zskan fluxymestern m asi 20x vyiu AN innos ne methylTES. 5. Zavedenm methylovej skupiny do polohy 1 alfa prispelo k zveniu anabolickej aktivity, ako je tomu u dimethylandrostanolnu. Od methylTES je odvoden aj oxymestern. Z derivtou dihydroTES s pre vysok perorlnu innos pouvan v praxi napr. oxymetholn, mesteroln a stanazoln.

218

6. Z AN odvodench od 19 norTES sa pouvaj jeho 17 beta estery s kyselinou betafenylpropionovou alebo deknovou, ktor maj nzku andrognnu aktivitu. Vhodn AN vlastnosti m aj norethandroln. METHANDIENON Jeho anabolick inok prevauje nad andrognnym v pomere 3:1, pouva sa u vetkch stavov spojench s negatvnou duskovou bilanciou k podpore protenovho anabolizmu, pri zdhavej rekonvalescencii po akch opercich, prodoch, svalovej dystrofii aj ako podporn terapia niektorch chronickch ochoren, ako sa hojacich fraktr a u det pri poruche rastu. 19 NORTESTOSTERNFENYLPROPIONT Pouva sa ako depotn anabolikum pri stavoch celkovej slabosti, vyerpanosti, svalovej dystrofii, pri zdhavej rekonvalescencii, po akch opercich, pri osteoporze, zle sa hojacich fraktrach a tie k terapii karcinmov prsnka, poruchch rastu u det a k podpornej liebe niektorch chronickch ochoren. ANTIANDROGNY (AA) AA s ltky schopn sa pecificky viaza na receptory A nachdzajcich sa v prslunch orgnoch. Svojim inkom zniuj alebo celkom blokuj aktivitu A. AA aktivita bola njden u mnohch derivtov progesternu, 19 norprogesternu, A-norprogesternu a tie A-norTES, 17 alfa methyl B norTES, aj u 18 norzlenn, poprpade steroidov majcich miesto D kruhu 6-lenn nasten laktnov cyklus. AA aktvny je tie antagonista aldosternu spironolaktn. Cyproternacett (6 chlr 17 alfa hydroxy 1 alfa, 2 alfa methyl 4, 6 pregnadin 3, 20 din 17 acett). V praxi pouvan AA odvoden od 17 alfa methyl B norTES je prepart Benortern (17 beta hydroxy 17 alfa methyl B nor 4 androsten 3 on). Obidva sa pouvaj k liebe hypersexuality a sexulnych devici u muov, u predasnej puberty u chlapcov a dievat, potlaen znakov munosti u ien, vo vych dvkach tie u karcinmu prostaty.

GESTAGNY (GES) Predstaviteom GES, druhej skupiny samich hormnov, je progestern produkovan ltm telieskom Graafovho folikulu. Jeho hlavnou lohou je pripravi maternicov sliznicu pre ovulciu a udra tehotenstvo. Progestern je perorlne mlo aktvny. Najinnej perorlny GES je odvoden od etinylsternu ( 17 alfa etinylTES), resp. od innejej zleniny 19 noretisternu ( 17 alfa etinyl 19 norTES). Vzah medzi truktrou a inkom: GES meme odvodzova od 5 beta, popr. 5 alfa pregnanu. Napriek pomerne znanej truktrnej pecifickosti znes GES bez straty inku niektor zmeny v molekule. Podmienkou

219

pre zachovanie aktivity je dodranie zoskupenia 4 en 3,20 dinu s bonm reazcom v beta polohe. Angulrna methylov skupina na C10 nie je nutn a jej odstrnenie u 19 nor progesteronu vedie k zveniu aktivity. Rovnako prtomnos acetylovej skupiny v polohe 17 beta nie je potrebn. Ani obvykl konfigurcia steroidnho jadra nie je podmienkou. Presun dvojitej vzby u 19 nor etisternu do polohy 5 10 bol zskan jeho izomr noretinodrel s vystupovanou antiovulanou aktivitou. Redukcia oxoskupiny a hydrogencia dvojitej vzby ved k strate innosti. Metabolick produkty progesternu, napr. pregnandiol, s neinn. Zavedenie alej dvojitej vzby najm do polohy 6 a substitcia na C6 halognom alebo alkylom viedlo k zskaniu vysokoaktvnych derivtov 17 alfa hydroxy 6 (7) dehydroprogesternu, z ktorch napr. chlormadinonacett ( 6 chlr 17 alfa hydroxy 4,6 pregnadin 3, 20 din 17 acett) patr k najinnejm doposia znmym GES. I niektor derivty 3 deoxy 19 norTES, napr. allylestrenol alebo 3 deoxy 19 noretisternu, napr. lynestrenl maj siln perorlnu progestan innos a posledn tie vysok antiovulan aktivitu. PROGESTERN Je najinnejm prrodnm GES, jeho inok je pecifick a vela estradiolu podmieuje histologick a funkn zmeny maternicovej sliznice. Pouva sa k substitunej terapii pri nedostatonej produkcii progesternu ltm telieskom ovria, napr. v tehotenstve, po predbenom podvan estrognu k normalizcii mentruanho cyklu, pri dysfunknom maternicovom krvcan, k progesternovmu testu. NORETHISTERON 17 alfa etinyl 17 beta hydroxy 3 oxo 4 estrn V terapii sa pouva aktvnej noretisternacett, ktor m zreten vedajie inky andrognne i estrognne. Sli k zstave a prevencii recidv dysfunknho maternicovho krvcania a k liebe endometrizy. Noretisternacett m tie vrazn antikoncepn vlastnosti. Ovplyvuje viskozitu cerviklneho hlienu a tm brni prieniku spermi maternicovm hrdlom. 17 alfa HYDROXYPROGESTERNKAPRONT Zatia o 17 alfa hydroxyprogestern je u ud prakticky neinn, jeho estery s perorlne gestagnne vysokoinn. Najaktvnej kapront m mohutn protrahovan inok. M vemi nzky vedaj inok andrognny, estrognny celkom chba. Pouva sa k substitcii progesternu pri jeho nedostatonej produkcii ltm telieskom ovria. Jeho indikcie s prakticky toton s progesternom. METHENMADINOACETT 17 alfa hydroxy 16 methyln 4,6 pregnadin 3,20 din 17 acett Pouva sa k substitunej terapii pri insuficiencii ltho telieska, vyznauje sa istm progestanm inkom. M tie siln antiestrognnu aktivitu. Je mon ho kombinova v prpade potreby pre zvenie antiestrognneho a tm i antigonadotropnho inku s estrognmi alebo andrognmi. Jeho chlrovan derivt methenchlrmadinonacett je sasou antikoncepnho prpravku Biogestu, pouvanho k sasnej substitcii estrognovej a gestagnovej.

220

Kardioglykozidy, srdcov stimulanci (zlyhvajce srdce) (C01A, C01C)


Zlyhvajce srdce: - syndrm s prognzou ako pri malgnom bujnen a horou ako pri infarkte myokardu - priny: 1) myokardilne (ICHS, kardiomyopatie, zpal myokardu) 2) tlak, preaenie (hypertenzie v malom a vekom obehu, stenzy aorty, pcnice) 3) objemov preaenie (nedomykavos chlopn, tyreotoxikza) 4) nedostaton plnenie komr (stenza mitrlnej resp. trikuspidlnej chlopne, perikarditdy) 5) poruchy srdcovho rytmu (tachykardia, flutter, AV blok, bradykardia) - kompenzan mechanizmy zlyhania srdca: 221

- 1) Frankov Starlingov zkon: - sila kontrakcie je mern jeho poiatonej dke (pri zlyhvajcom srdci dilatcia zvenie komory) - 2) zvenie tonusu sympatiku - reflexne so MO a TK v aorte katecholamnov - 3) hypertrofia myokardu: - pri chronickom zlyhan srdca remodeling - 4) hustoty 1- adrenoreceptorov (down regulation) o 60-70% - 5) transportu Ca SR - hemodynamick zmeny: - kontraktility - MO, - objemu krvi v diastole - komorovho tlaku - hromadnie tlaku v alveolch (dunos) pcny edm

KARDIOTONIK
- inky: 1) intracelulrnu c(Ca2+) 2) vnmavosti kontraktilnch protenov voi Ca2+(senzibiliztory kalcia) Kardioglykozidy: - ltky rastlinnej povahy - zlepuj kontraktilitu srdca (nzke dvky)
Mechanizmus inku: - selektvne sa viau na membrnu kardiomyocytov, na Na+K+-ATPzu (jej podjednotku ), ktor inhibuje. Blokdou tejto pumpy dochdza k zveniu koncentrcie Na+ a znenie koncentrcie K+ vo vntri buniek. Vzostup intracelulrnej koncentrcie Na+ je doprevdzan zvenm vstupom Ca2+do buniek a vzostupom intracelulrnej koncentrcie vpnikovch inov. Kalciov iny vstupuj do buniek najm antiportom pre natrium a kalcium ( na zvenom vstupe kalcia do buniek sa podiea aj antiport pre Na+ a H+ - znenie intracelulrneho pH podporuje vstup kalcia do cytoplazmy). Zvenie koncentrcie kalcia v bunkch vedie k zvenmu uvoovaniu kalcia zo SR, a tm sa zvyuje kontraktilita srdca. Zniuje sa obsah K+ v bunkch a dochdza k zveniu drdivosti a urchleniu repolarizcie membrny.

Psobia ti nepriamo prostrednctvom vegetatvneho nervovho systmu. Zvyuj citlivos prevodovho systmu na cholinergn vplyvy, zniuj odpove na podnety sympatiku a maj druhotn diuretick psobenie. inky: - pozitvne inotropn inok na srdce - spomalenie tvorby vzruchu v sinoatrilnom uzle (negatvne chronotropn inok) - spomalenie atrioventrikulrneho vednia (negatvne dromotropn inok) - zvyuje sa tie elektrick drdivos sien a komr (pozitvne batmotropn inok) - pri chronickom srdcovom zlyhan tllmia sympatoadrenlnu aktivciu, zvyuje sa prekrvenie orgnov vrtane obliiek a dochdza k zneniu aktivity rennangiotenznovho systmu Rozdelenie: - I. rdu: a) Digitalis purpurea: purpureaglykozidy A, B digitoxn, gitoxn, gitalin b) Digitalis lanata: - lanatozid A, B, C digitoxn, gitoxn, digoxn c) Digitalis ferruginea - acetyldigitoxn

222

- II. rdu: a) Strophantus G, K ouaban (strofantn g, k) b) Scilla maritima scilaren A, B c) Adonis vernalis adonidosid, adonivernosid d) Oleander nerium oleandrin, thevetin e) Helleborus niger heleborn, heleborein Farmakodynamick inky: ltka kontraktilita (+) Digitoxn +++++ acetyldigitoxn ++++ Digoxn +++ lanatozid C ++ Ouaban + Farmokokinetika: ltka Digitoxn acetyldigitoxn Digoxn lanatozid C Ouaban lipofilita +++++ ++++ +++ ++ + automcia (-) -------------------------absorpcia z GIT +++++ ++++ +++ ++ + vodivos (-) -------------------------vzba na bielk. +++++ ++++ +++ ++ + vag. inok --------------------------

biol. polas vylu. % / de 9 7 7 10 <2 30 <2 35 <1 >50

Terapeutick pouitie: 1) zlyhvanie innosti srdca 2) poruchy srdcovho rytmu (supraventrikulrna paroxyzmlna tachykardia, fibrilcia alebo flutter predsien) Neiaduce a toxick inky: - mal terapeutick rka a) kardilne: - dysrytmie, komorov fibrilcie b) extrakardilne: GIT spazmy,nauzea, vracanie,anorexia CNS bolesti hlavy, maltnos, poruchy videnia, alergie gynekomastia ( pri predvkovan: - infzia KCl !!!! - zkaz pouvania prpravkov s Ca2+ - aj pecifick protiltky fragmenty protiltok proti kardioglykozidom (FAB) inaktivuj ho ) Kontraindikcie: - diastolick dysfunkcia K, bradykardia, sieokomorov blokdy vyieho stupa, hypertrofick obtrukn kardiomyopatia, hypokalimia, hyperkalcimia, zlyhanie srdca pri infarkte myokardu Interakcie: - diuretik, amfotericn B, mineralokortikoidy (ltky vyvolvajce hypokalimiu) zvenie toxicity - beta- bloktory zosiuj negatvne chronotropn inky - bloktory kalciovch kanlov psobia kardiodepresvne - chinidn, amiodaron, propafenon, verapamil, soli kalcia zosilnen arytmognne inky

223

Pouvan ltky: - digoxn: - pouva sa ku kontrole fibrilcie sien a pri srdcovej nedostatonosti sprevdzanej fibrilciou sien - digitoxn: - psob pomaly a dlhodobo, pouva sa iba vnimone - methyldigoxn: - svojim inkom je medzi digoxnom a digitoxnom Prpravky: - digoxin (DIGOXIN inj; DIGOXIN 0,125 tbl; DIGOXIN 0,25tbl) - metyldigoxin (LANITOP inj, tbl) Neglykozidov kardiotonik 1) Katecholamny a ich derivty - psobia prostrednctvom beta-adrenoreceptorov 1> 2 (dochdza k zveniu cAMP v bunkch a nslednej fosforylcii protenov zastujcich sa na prenose kalcia, tj. Fosforylcii fosfolambanu: zvenie vstupu kalcia do SR; fosforylcia troponnu I: znenie afinity troponnu C ku kalciu, uvonenie kalcia; a fosforylcii kalciovho L-kanla: zven vsup kalcia do buniek napovo riadenmi kalciovmi kanlmi) a aj aktivciou alfa adrenergnch receptorov (zvenie prieniku kalcia do buniek, zven uvoovanie kalcia zo SR) - inky: - siln pozitvne inotropn inok - zvenie frekvencie srdca - zvenie spotreby kyslka - zvenie aktivity rennu - vazokonstrikn (poda typu) - indikcie: - ak aktna srdcov insuficiencia nereagujca na in liebu - okov stavy - stavy po kardiochirurgickch zkrokoch - pouvaj sa krtkodobo, pretoe sa vyvja rchlo tolerancia v dsledku down regulcie receptorov - zvenie spotreby kyslka nie je vhodn pri chronickom zlyhan srdca - ltky: - dobutamn: - psob najm na 1 receptory a ovplyvuje vraznejie inotropiu a menej chronotropiu (DOBUTAMINinj) - dopamn: - psob nielen na perifrne adrenoreceptory, ale aj na dopamnov (D1 a D2) receptory, ich aktivcia vyvolva vazodilatciu; terapeuticky vznamn je predovetkm D1-receptormi sprostredkovan vazodilatcia v oblikch, ku ktorej dochdza u po malch dvkach; asto sa kombinuje s dobutamnom (DOBUTAMINsol inf, DOPMIN inj, TENSAMIN inj) - dopexamn: - analg dopamnu, ktor m D1 + D2 + 2 agonisick inky; dalej blokuje vstup NA do nervovch zakonen; pouva sa ako i.v. infzia pri akch poruchch kontraktility bez tachykardie (DOPACARD inj) - ibopamn: - proltka, z ktorej sa v organizme vytvra inn ltka epinn (deoxyadrenaln), m 2 > 1 + D1 + D2 inky; vyvolva pozitvne inotropn inky po p.o. podan a nezvyuje frekvenciu srdca; indikovan je iba pri akch stavoch srdovho zlyhania nereagujceho na in liebu; m vea zvanch neiaducich inkov (arytmie, ischmie myokardu a in) (ESCANDINE tbl) - xamoterol 224

- etilefrn (PRESSOTONtbl) 2) Inhibtory fosfodiesterzy III (imodiltory) - inhibcia fosfodiesterzy vedie k nahromadeniu cAMP a tm sa napodobuj inky podrdenia -adrenergnch receptorov - inky: pozitvny inotropn inok - znenie plniaceho tlaku - znenie perifernho odporu - zvenie frekvencie srdca (iba niekedy) - indikcie: - vemi ake stavy aktneho zlyhania srdca - neiaduce inky: - trombocytopnia (vraznejie po amrinone) - poruch funkcie peene - proarytmognny inok - fotosenzibilita - bolesti hlavy - GIT: - hnaky, anorexia, abdominlne bolesti - nedochdza pri ich dlhom podan k down regulcii receptorov - ltky: amrinon (WINCORAM inj) milrinon (COROTROPE inj) - podvaj sa i.v. krtkodobo enoximon vesnarinon 3) Senzibiliztory myokardu voi psobeniu vpnika - mechanizmus inku: - inhibcia fosfodiesterzy III resp. IV (benzamidov inhibtory) - senzibilizcia myofybrl na psobenie kalcia (zvenie citlivosti troponnu C na kalcium) - inky: - zvenie ejeknej frakcie - zvenie frekvencie srdca - neiaduce inky: - proarytmognny inok a zven mortalita - ltky: sulmazol levosimendan (SIMDAX inf) imobendan flosequinan vesnarinon

Rozdelenie poda chemickho zloenia: 1. Prrodn ltky s laktnovm kruhom v polohe 17:- podla laktnovho kruhu sa delia na: a) butenolidy alfa beta nenasten laktn b) pentadienolidy s es lnkovm laktnom z dvoma dvojitmi vzbami. Vlastn kardioglykozidy vznikj tak e sa na C-3 kde je OH viae oiligosacharidov reazec.

225

V: - 5- alebo 6- lnkov nenasten laktnov kruh - beta orientcia laktnu na C 17 - hydroxyly na C 3, a C 14 s v beta usporiadan - cis usporiadanie kruhov C/D je potrebn - vetky zsahy do laktnovho kruhu znamenaj znenie alebo zruenie inku

a) butenolidy - digitlisov glykozidy (purpureaglykozid A a B, lanatozidy A, B a C, digitoxin, digoxin)


O R2 R1 H OH O

CH3 O O CH3 O O OH OH

H AGLY KON

CH3 O O CH2OH OO OR3 OH OH

m je glykozid menej polrny a lipofilnej, tm je lepie vstrebvan . lipofilnejie s glykozidy s menm potom hydroxylov na aglykne a v postrannom reazci. Biotransformcie bez zmeny, alebo len mlo

HO

SEKUNDRNY GLY KOZID GENUINN GL Y KOZID

glykozidy genuidn Purpureaglylozid A Purpureagylokzid A Lanatozid A Lanatozid Lanatozid deslanozid

Aglykn sekundrny digitoxin gitoxin acetyldigitoxin Acetylgitoxin Acetylgitoxin Gitoxin digitoxigenin Gitoxigenin digitoxigenin Gitoxigenin Gitoxigenin Gitoxigenin

R1 H OH H OH H H

R2 H H H H OH OH

R3 H H CH3CO CH3CO CH3CO H

- strofantov glykozidy (k-strofanozid, cymarin, g-strofantin) Zven poet OH je prinou zvenej O O polarity oboch glykozidov tek e pri p.o. nie s vstrebvan len pri i.v. je inok. Rchly nstup aj odoznenie O H O
CO CH3 O O H OH OH HO CH2 OH OH H OH O O CH3

HO

CH2OH O OH OH

OH CH2OH O O AGL Y KON K-ST ROFANT IDIN OH OCH3 CY MARIN O OH K-ST ROFANT IN-BET A GENUIDN K-ST ROFANT OZID

OH

AGL Y KON G-ST ROFANT IDIN OH OH G-ST ROFANT IN

226

- in heterozidy (konvalatoxin, adonitoxin, cerberozid, thevetin A, peruvisid)


O O O O

R2 OR1 H OH OH O O CH3 OR1

R2 H OH O O H CH3 R1 -H, R2 -CHO PERUVOZID HO


R1 -G-G, R2 -CH3 R1 G-G, R2 -COH G - GLUK ZA

OH OH

R1 -H, R2 -COH K ONVALLATOXIN R1 -H, R2 -CH2OH K ONVAL ATOXOL R1 GL UK ZA, R2 -COH K ONVALOZID

OCH3

CEREBROTID THEVENIN A

b)Pentadienolidy (glukoscillarenin A scillarenin A, proscillaridin, scilirozid) erven morsk cibua a biela R-H SCIL L ARENIN O O Met: beta izomr je kompletne desacetylovan R -R PROSCILL ARIDIN R -R-G-G DLUKOSCIL L AREN A Esterifikcia a terifikcia zvyuj vstrebatenos
R-RAMNZA G-GLUKZA

OH RO

2. Polysyntetick derivty (acetydigitoxin, deslanozid, alfa-acetyldigoxin, beta-acetyldigoxin, metildigoxin, pengitoxin, gitoformt, meproscillarin) Vzorce hore Zven lipofilita by umonila lepie vstrebvanie i transport

AMRINON

5-Amino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-on

MILRINON

1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-(3,4'-bipyridyl)-5-karbonitril - met: - vyluuje sa ako O- glukuronid

227

DOBUTAMIN

: - met: - metylcia katecholov jadra a konjugcia (glukuronidy)

DOPAMIN

LEVOSIMENDAN

-metabolizmus: -plne sa metabolizuje a do mou a stolice sa vyluuje iba zanedbaten mnostvo nezmenenej ltky; primrne sa metabolizuje konjugciou na cyklick alebo N acetylovan cystenglycn a konjugty cystenu. Asi 5% sa metabolizuje v reve redukciou na aminofenylpyridazn, ktor je po reabsorbcii metabolizovan N- acetyltransferzou na aktvny metabolit. Hladina acetylcie je geneticky podmienen.

Kardiotonik: - s ltky, ktor zvyuj tonus a silu kontrakcie dekompenzovanho myokardu za sasnho zlepenia energetickej bilancie dekompenzovanho srdca - patria sem biognne ltky, produkty ich hydrolzy, prpadne polosyntetick analgy prrodnch ltok - s prtomn v rastlinch z pribline ptnstich ead, praktick vznam maj: Scrophulariaceae (druhy rodu Digitalis) Apocynaceae (druhy rodu Strophantus, Thevetia, Nerium oleander, Apocynum cannabinum) Liliaceae (Urginea maritima, Convallaria majalis) Ranunculaceae (Adonis vernalis, Helleborus niger) 228

Brassicaceae (druhy Erysimum, Cheiranthus) -lokalizcia kardioaktvnych glykozidov nie je viazan na urit rastlinn orgn, a preto sa pre ich izolciu pouvaj listy (Digitalis), semen (Strophantus, Thevetia), va (Convallaria, Adonis), podzemn orgny (Urginea, Helleborus); v ivonej ri s kardioaktvne glykozidy sasou konho vmeku ropch (Buffo) a ochrannho sekrtu niektorch druhov hmyzu. - s to glykozidy: - skladaj sa: - cukorn zloka + aglykn - cukorn zloky: - D-glukza, L-ramnza, D-fukza - pecifick cukry: (nemaj na C2 OH) D-digitalza - D-digitoxza - D-diginza - L-oleandrza - D-cymarza Kardenolidy: Folium digitalis purpureae (Digitalis purpura, Scrophulariaceae) - aglykny: - digitoxigenn - gitoxigenn - gitaloxigenn - hlavn glykozidy: cukor aglykn glykozid Glu-Dx Dx-Dx + digitoxigenn purpureaglykozid A (Dx-digitoxza) Dx-Dx-Dx + digitoxigenn digitoxn Glu-Dx-Dx-Dx + gitoxigenn purpureaglykozid B Dx-Dx-Dx + gitoxigenn gitoxn Glu-Dx-Dx-Dx + gitaloxigenn glukogitaloxn Glu Dx Dx Dx O - aglykn purpureaglykozid A enzymatick hydrolza digitoxn kysl hydrolza digitoxigenn Folium digitalis lanatae (Digitalis lanata, Scrophulariaceae) - aglykny: - digitoxigenn - gitoxigenn - gitaloxigenn - hlavn glykozidy (lanatozidy) jedna molekula digitoxzy je acetylovan (nstup inku je rchlej a nzka kumulcia cukor aglykn glykozid Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + digitoxigenn lanatozid A Dx (Ac)-Dx-Dx + digitoxigenn acetyldigitoxn Dx-Dx-Dx + digitoxigenn digitoxn Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + gitoxigenn lanatozid B Dx (Ac)-Dx-Dx + gitoxigenn acetyldigoxn Dx-Dx-Dx + gitoxigenn gitoxn Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + digoxigenn lanatozid C Glu - Dx (Ac) - Dx - Dx - O aglykn 229

tiepenie: - enzymatick hydrolza - Glu - enzymaticky - acetyl - kysl hydrolza Semen strophanthi (Strophanthus gratus, Apocynaceae) glykozid: - ouaban (strofantn G) ouabagenn-3-L-ramnozid Semen strophanth (Strophanthus komb, Apocynaceae) - aglykn: - strofantidn - cukorn zloka: - -Glu --Glu-Cymarza -glykozid: k strofantozid - tiepenie: - k strofantozid: - k strofantn - : - cymarn: -Glu k strofantn - - Glu cymarn

- Cym strofantidn

Herba adonidis (Adonis vernalis, Ranunculaceae) - glykozid: - adonitoxn (3-O-L-ramnozid adonitoxigennu) - kardiotonikum s miernym sedatvnym a diuretickm inkom Herba convallariae (Convallaria majalis, Liliaceae) - glykozid: - konvallatoxin ( ramnozid strofantidnu) - konvallozid (glukzo-ramnozid strofantidnu) - konvallatoxol (3-L-ramnozid strofantidolu) Folium oleandri (Nerium oleander, Apocynaceae) - glykozid: - oleandrn (16-acetylgitoxigenn-3-L-oleandrozid) (acetylov skupina na genne navodzuje urit analgiu so scillirozidom Semen thevetiae (Thevetia neriifolia, Apocynaceae) - glykozid: - peruvozid (3-L-thevetozid kanogennu) Herba erysimi (Erysimum diffusum, Brassicaceae) - glykozid: - erysimin

230

- erysimozid Bufadienolidy Bulbus scillae (Urginea maritima, Liliaceae) biela varieta: - glykozidy: - glukoscillaren A - tiepenie: - glukoscillaren A: - scillaren A: erven varieta: - glykozid: - scillirozid - aglykn: - scillirozidn (od scillarennu sa li acetoxyskupinou na C6 a hydroxylom na C8 Radix hellebori (Helleborus niger, Ranunculaceae) - glykozid: - hellebrin (glukoramnozid hellebrigennu) Radix uzarae (Xysmalobium undullatum, Gomphocarpus fruticosus, Asclepiadaceae) - aglykny: - uzarigenn - xysmalogenn - glykozidy: - uzarin (Glu Glu uzarigenn) - uzarozid (Glu Glu Glu uzarigenn) - xysmalorin (Glu Glu xysmalogenn) - aglykny s truktrou podobn digitoxigennu; uzarigenn sa odliuje trans- anelciou kruhov A/B; xysmalogenn je 5,6 - dehydrodigitoxigenn - proscillaridin A: - Glu scillaren A -Ram scillarenn = scillaridn -Glu proscillaridin A

H02 KORTIKOIDY

Kortikoidy s hormny produkovan krou nadobliiek. Nadobliky s provm orgnom zloenm z kry a drene. Dre nadobliiek: produkuje katecholamny (adrenaln), ktor s uvoovan pri zaovch situcich organizmu, pri strese. Ich vysok hladina me sptnou vzbou zablokova hormn adenohypofzy- adenokortikotropn hormn, ktor stimuluje ich sekrciu. Hlavnm ochorenm drene je feochromocytm.

231

Kra nadobliiek m 3 asti: 1.zona glomerulosa- produkcia mineralokortikoidov (aldostern) 2.zona fascilucata- produkcia glukokortikoidov (kortizol) 3.zona reticularis- produkcia glukokortikoidov, anabolickch a pohlavnch hormnov Uvoovanie a produkcia kortikoidov je riaden kortikolibernom produkovanm v hypotalame, ktor v adenohypofze aktivuje tvorbu adrenokortikotropnho hormnu- ACTH, ktor stimuluje tvorbu kortikoidov. (ACTH sa pouva ako diagnostikum pri insuficiencii kry nadobliiek, na prevenciu atrofie kry nadobliiek, substitun liek pri poruchch hypofzy) ACTH ovplyvuje hlavne kru nadobliiek a jej produkciu- hlavne produkciu kortiznu. Na uvoovanie aldosternu m len mal vplyv, sekrciu aldosternu riadi hlavne rennangiotenznov systm, najm angiotenznII. Nzke hladiny plazmatickho kortizolu s stimulom pre sekrciu ACTH. Naopak, jeho vysok koncentrcia negatvnou sptnou vzbou tlm sekrciu kortikolibernu a ACTH.

Biosyntza kortikoidov:
Vchodzou ltkou pre tvorbu kortikoidov a steroidov v nadoblike je cholesterol, ktor je priamo tvoren v nadoblike (20-40% vetkho cholesterolu) alebo prinan vo forme LDL lipopolysacharidu z exognnych zdrojov. Na syntetickch pochodoch tvorby kortikoidov sa zastuje cytochrm P450, ktor m zmiean oxidzov funkciu. Enzmom limitujcim reakciu je P450scc, ktor v mitochondrich z cholesterolu odtiepenm postrannho reazca vytvra pregnenolon. Vina ostatnch reakci prebieha v endoplazmatickom retikule. Stimulom pre syntzu glukokortikoidov je ACTH. Stimulom pre tvorbu mineralokortikoidov je angiotenzm II a zven hladina plazmatickho K+

Tvorba glukokortikoidov:

andrognov:

mineralokortikoidov: cholesterol P450scc pregnenolon nie je 17 hydroxylcia HSD progesteron P450 11-deoxykortikosteron P450 232

cholesterol P450scc pregnenolon P450 17-hydroxyP450 dehydropregnenolon epiandrosteron HSD HSD 17 -hydroxyandrostendion progesteron P450 P450 11-deoxykortizol P450 dehydroepiandrosteron

kortizol hydrokortizon dehydrogenza kortizon

testosteron aromataza estradiol

kortiksteron P450aldo aldosteron

HSD- hydroxylza P450aldo- aldosteron-syntetza Hladina kortizolu poas da kole, dosahuje maxima v rannch hodinch, je zvisl na dennom svetle a telesnej nmahe. Sleduje denn rytmus ACTH, s malm oneskorenm. Glukokortikoidy sa v plazme viau na 1 globuln- transkortin. Iba von frakcia kortizolu sa me metabolizova a by aktvnou.

Mechanizmus inku kortikoidov:


Kortikoidy psobia prostrednctvom cytoplazmatickch receptorov (vntornch receptorov), preto ich inok nastupuje po dlhom ase a je dlhodob. Steroidn hormn po uvonen z vzby na plazmatick proteny (globulny) vstupuje do bunky. V bunke sa naviae na cytoplazmatick glukokortikoidov receptor (GR), ktor m dve podjednotky-A,B. Tto vzba vedie ku konformcii receptora a tm umon preniknutie hormnu do jadra. V jadre sa uvon B podjednotka a naviae sa na histn. Podjednotka A rozpletie DNA. Vstup do jadra vedie k transkripcii pecifickch gnov, ktor sa manifestuje ako tvorba novch protenov. Mineralokortikoidy sa viau na mineralokortikoidov receptor MR a tie po postupe do jadra indukuj transkripciu gnov. Na rozdiel od GR receptorov, ktor s v celom tele, MR receptory s hlavne v oblikch, reve a slinnch azch.

inky glukokortikoidov:
-hlavnm prirozdenm glukokortikoidom je kortizol (hydrokortizon), ktor je nevyhnutn pre udranie stlosti vntornho prostredia, hlavne v zaovch situcich ovplyvnenie intermedirneho metabolizmu- katabolick inok -metabolizmus sacharidov- zven tvorba glukzy, stimulcia glykolzy, znen spotreba glukzy na perifrii, zvene ukladanie glykognu v peeni, stimulcia glukoneogenzy, pri ktorej vyuva rozkladn produkty glykolzy, lipolzy a proteolzy -metabolizmus protenov- zvenie proteolzy, znenie proteosyntzy a negatvna duskov bilancia -metabolizmus lipidov- zvenie lipolzy, zven rozklad mastnch kyseln, prerozdelenie tuku v organizme, bytok tuku na konatinch, nrast tuku na tvri a hrudnej asti tela homeostza elektrolytov a vodn hospodrstvo- v inok maj mineralokortikoidy -zvyuj vyluovanie vody, zvyuj exkrciu vpnika oblikami, znen prjem vpnika v reve znen plazmatick hladina vpnika, osteoporza 233

kostrov svalstvo- pri nadbytku glukokortikoidov je zhoren svalov vkonnos, slabos, nava kardiovaskulrne inky -retencia sodka zvenie krvnho tlaku -zosilnenie vazokonstriknho inku noradrenalnu a angiotenznu II hypertenzia, pri nadbytku glukokortikoidov me djs k hypertenzii -zmnouj poet erytrocytov, zniuj poet cirkulujcich lymfocytov a eosinofilov, zmenuj lymfoidn tkanivo, -zvyuj krvn zranlivos -pozitvny inotropn inok na srdce -pri nedostatku glukokortikoidov sa zniuje mintov objem srdca nervov systm- dobre prechdzaj hematoencefalickou barirou -ovplyvuj mozgov metabolizmus - zniuj vntroleben tlak - zvyuj chu do jedla - spsobuj zmeny nladay- od eufrie a po depresiu -zniuj libido imunitn systm- potlaj imunologick a zpalov reakcie- blokuj tvorbu vazoaktvnych a chemotaktickch faktorov, tlmia sekrciu proteolytickch enzmov, inhibuj tvorbu interfernov, cytoknov, inhibuj uvoovanie histamnu, bradykinnu -psobia antialergicky a imunosupresvne koa- inhibuj fibroblasty, o inhibuje tvorbu jaziev a zhoruje hojenie rn -stenenie koe (vyuva sa pri liebe psorizy) aldok- znen produkcia ochrannch prostaglandnov tvorba vredov pri dlhodobom podvan glukokortikoidov rast- ich nadbytok u det inhibuje linerny rast, psobia na epifizrne trbiny

inky mineralokortikoidov:
Ovplyvuj zbern tubuly stimulciou Na+,K+-ATPzy, m prispievaj k udraniu intravaskulrneho objemu a acidobzickej rovnovhy organizmu: - zvyuj reabsorbciu Na+ a vody a zniuj ich vyluovanie potom, slinami a trviac. avami - zvyuje sekrciu draslk a H+

Neiadce inky glukokortikoidov:


-pri podvan glukokrtikoiodv krtku dobu- menej ako jeden tde sa neiadce inky neprejavia. Pri dlhom podvan alebo ich zvenej hladine (>100mg/de) sa prejavia iatrognne inky (inky vyvolan liekmi). Preto pri dlhodobej terapii maj by dvky o najniie, podvame ich jedenkrt denne (4.-8. hodina rann), alebo obde. Pri vych dvkach ich rozdelme na dve dielie dvky. Dvame ich po jedle. Je nutn kontrola pacienta. Po vysaden sa prznaky op vrtia. Vysadzovanie je nutn postupn, aby nenastala atrofia kry nadobliiek. hyperkortikalizmus- nadbytok glukokortikoidov, ktor sa prejav ako Cushingov syndrm poruchy rovnovhy elektrolytov- hypokalemick alkalza, hypertenzia, edmy zven chu do jedla, nrast telesnej hmotnosti, bytok svalstva 234

aktivcia latentnch infeknch procesov a spomalenie hojenia rn gastroduodenlne vredy v dsledku znenej produkcie ochrannch prostaglandnov psychick zmeny- od eufrie k podrdenosti a anxiznym stavom, psychza, nespavos osteoporza hyperglykmia, steroidov diabetes iatrognny glaukm tlm hypofzy sptnovzobnm psobenm glukokortikoidov: supresia kry nadobliiekhypofza prestane produkova ACTH atrofia nadobliiek, o je nezluiten so ivotom

Chemick truktra kortikoiodov:


Hormny kry nadobliiek s hormnmi steroidnmi (spolu s pohlavnmi hormnmi). Steroidy pozostvaj z 1,2-cyklopentanoperhydrofenantrnovho jadra, ktor obsahuje 17 atmov uhlka. Na jadro s spravidla naviazan dve angulrne metylov skupiny v polohe 10 a 13 a postrann reazec na 17. uhlku s rznym potom uhlkov. Od najjednoduchieho uhovodka gonanu sa odvodzuj uhovodky estran, androstan a pregnan, ktor s trukturlnym zkladom jednotlivch skupn steroidnch hormnov.

R1- C10 -H -H -CH3 -CH3

R2-C13 -H -CH3 -CH3 -CH3

R3-C17 -H -H -H -C2H5

Gonan Estran Androstan Pregnan

Rozliujeme dve konfigurcie: A/B cis- konfigurcia- substituenty v polohe 10 smeruj nad rovinu = A/B trans- konfigurcia- substituenty v polohe 10 smeruj pod rovinu= Kruhy B/C a C/D s vdy v trnas- konfigurcii, okrem kardiotonickch glykozidov (C/D- cis) U prrodnch steroidov je reazec na C17 v polohe Vzah medzi truktrou a inkom: -odvodzuj sa od uhovodka pregnnu glukokortikoidy: 1.pre aktivitu je nutn 11-hydroxyl alebo oxoskupina na 11. uhlku 2.hydrogencia dvojitej vzby v kruhu A, alebo aromatizcia kruhu, alebo redukcia oxoskupiny na C20 vedie k strate aktivity 3.zavedenie alej dvojitej vzby do polohy 1,2 u prednisonu a prednisolonu vedie k zveniu aktivity 4.halogencia v polohe 9 vedie k zveniu inku, taktie substitcia fluorom alebo chlrom v polohe 6, 12, 16, a metylom v polohe 6, 16, 16 vedie k zveniu glukokortikoid nej a protizplaovej aktivity mineralokortikoidy: 1.pre inok je nutn von alebo esterifikovan 21-hydroxylov skupina

235

2.zavedenm alej hydroxylovej skupiny na C11 do polohy a aldehydovej skupiny na C18, alebo odstrnenie metylu na C19 sa zvyuje mineralokortikoidn aktivita

Ochorenia spsoben nedostatonou alebo nadmernou produkciou kortikoiodv:


Hyperfunkcia kry nadobliiek -monmi prinami s: adenm, karcinm, bilaterlna hyperplzia Cushingov syndrm- spsoben zvenou produkciou glukokortikoidov -prejavy: obezita mesiaikovit tvr svalov hypotrofia akn, strie podkon podliatiny artriov hypertenzia osteoporza nefrolitiza hypogonadizmus psychick altercia -terapia: chirurgick odstrnenie tumoru vysok dvky hlavne kortizolu, m sa sptnovzobne potla nadprodukcia kry primrny Aldosteronizmus- Connov syndrm- spsoben zvenou produkciou mine-prejavy: hypokalimia ralokortikoidov hypertenzia edm alkalza svalov slabos nava -terapia: odstrnenie adenmu nadobliky, ktor je najastejie prinou

Hypofunkcia kry nadobliiek: primrna - priny: anatomick lzia azy, autoimunitn procesy, infekcia, hemoragia, familirna rezistencia voi ACTH, chirurgick resekcia 1.postihnutie azy 2.porucha tvorby hormnov sekundrna -priny: hypotalamick a hypofyzrne lzie tlm sekrcie ACTH a kortikolibernu Addisonova choroba- nsledok pokodenia vetkch troch zn kry nadobliiek s deficitom vetkch hormnov, najastejie autoimunitnou detrukciou -prejavy: hyperpigmentcia koe, sliznc

236

grafitove kvrny na perch slabos, chudnutie anorexia, nauzea, zvracanie hypotenzia bolesti brucha chu na slan jedl hyperkalimia hyponatrimia hypoglykmia -terapia: substitcia vetkch hormnov

Terapeutick pouitie glukokortikoidov:


Substitun terapia pri hypofunkcii kry nadobliiek a Addisonovej chorobe Potlaenie sekrcie ACTH sptnovzobnm mechanizmom Lieba neendokrinnch ochoren (nie je pri nich znen hladina glukokortikoiodov, ale vyuvame niektor ich vlastnosti)-nesubstitun terpia: 1.protizpalov lieky -zpal nelieia ale odstrauj subjektvne potiae -blokdou fosfolipzy A2 pri tvorbe kyseliny arachidnovej -potlaj vetky fzy zpalu ale spomauj hojenie Pouitie: aktna reumatick horka reumatoidn artritda- hlavne injekn aplikcia priamo do kbu, temporlna artritda (postihujca tepny) lupus erytematzus polymyozitda zpalov ochorenia riev- colitis ulcerosa, ileitis terminalis neinfekn zpaly- koa, oi 2.imunosupresvne lieky, ktor potlaenm tvorby protiltok brnia rejekcii transpalntovanho tkaniva, potlaj prejavy autoimunitnch ochoren, hematologickch ochoren 3.antineoplastick lieba- maj protindorov inky -leukmia, lymfogranulm, plasmocytm, rakovina prsnka a prostaty 4.antialergick lieky k rchlemu zvldnutiu alergickch prejavov, napr. u dermatitdy Pouitie: anafylaktick ok astma bronchiale- hlavne inhalan kortikosteroidy, ktor brnia zpalu, obnovuj epitel, potlaj reakciu na alergny 5.hypokalcinemick lieba pri terapii hyperkalcinmie -mechanizmus inku: inhibcia innosti osteoklastov znenie enterlnej rezorpcie vpnika znenie sptnej rezorpcie v oblikch 6.epilepsia- liek prvej voby pri infantilnch spazmoch 7.dermatologick lieba- psoriza, ekzm -loklne neiadce inky: atrofia koe, steroidn rosacea, steroidn akn, hypopigmentcia, alergick kontaktn dermatitdy, kandidzy sliznc, sekundrne infekcie

237

8.lieba neurologickch ochoren -sclerosis multiplex (odstrni prznaky) 9. profylaxia a zmenenie edmov mozgu (trauma, neoperovaten ndory, znenie kranilneho tlaku) 10. v gynekolgii pri hroziacom predasnom prode urchuj tvorbu surfaktantu v pcach fetu -kontraindikcia: 1. trimester 11.odstrnenie neiadcich inkov antimykotk- amfotericnu B Diagnostika- opakovan podanie dexametazonu zni u normlnych osb sekrciu ACTH a tm aj hladiny kortizolu, u Cushingovej chorobe nedjde k tomuto zneniu

Kontraindikcie glukokortikoidov:
Vredov choroba ak osteoporza Nelieen ak infekcie Myasthenia gravis Cushingov syndrom

Medzi glukokortikoidy patria:


-krtkodobo psobiace hydrokortizon (kortizol) [PIMAFUCORT ung., crm, FUCIDIN H crm., HYDROCORTISON LIV ung., OPHTALMO-FRAMYKOIN COMPOSITUM ung.] -vyven glukokortikoidn a mineralokortikoidn inky -najastejie pouitie: artritda, Addisonova choroba, ekzmy, alergick zpaly spojovky Ostatn derivty kortizolu maj zosilnen glukokortikoidn a oslaben mineralokortikoidn inky: kortizon [CORTISON SPOFA gtt.] -pre nepriazniv vedajie inky sa pouva hlavne loklne ako otorinolaryngologikum prednizon [PREDNISON LIV tbl., RECTODELT supp.] -m vy antiflogistick a antialergick inok ako kortizon a hydrokortizon -pouitie: chronick polyartritda, edmy, agranulocytza, nefrzy, dermatzy prednizolon- ako prednizon [IMACORT crm., ULTRA CORTENOL ung.oph., ALPI CORT liq.der., LINOLA-H-FETTIN crm.] metylprednizolon [ADVANTAN crm., ung., DEPO-MEDROL inj., MEDROL tbl.] -stredne dlho psobiace: triamcinolon [TRIAMCINOLON LIV, TRIAMCINOLON-IVAX crm., ung.] -vrazn protizpalov a antialergick inky -pouitie: reumatick, alergick a ko ochorenia -dlhodobo psobiace: dexamteazon [DEXAMETHAZON LIV crm., ung., DEXIPROCT PLUS ung.] -pouitie: reumatick, alergick a kon ochorenia -m najsilnejie antiflogistick a antialergick inky, m imunosupresvne inky

238

betametazon- ako dexametazon [FUCICORT crm., BELODERM crm., ung., BELOGENT crm., ung., DIPROSALIC ung., sol., BELOSALIC ung.]

Medzi mineralokortikoidy patria:


- pouitie hlavne u Addisonovej choroby: fludrokortizon -m minimlne glukokortikoidn inky deoxykortikosteron acett -m protrahovan inok

Inhibtory syntzy a inkov streoidov:


mitotan- cytostatikum, inhibuje P450sccs aminoglutetimid- cytostatikum, inhibuje P450scc ketokonazol- antimykotikum, inhibuje P450scc metyrapon- inhibtor syntzy mifepriston- m inhibin inok na glikokortikoiodoovom receptore Spironolakton- anatagonista mineralokortikoidov

Glukokortikoidy: Kortizon

Hydrokortizon

Prednizon

Prednizolon

Triamcinolon

Dexametazon

Betametazon

239

Mineralokortikoidy: Deoxykortikosteron acett

Aldosteron -pre nkladn prpravu sa nepouva

RASTLINN ZDROJE KORTIKOIDOV


Medzi steroidn hormny patria pohlavn hormny, kortikoidy a diosgenn. Maj steroidn truktru, ktor je odvoden od triterpnov. Triterpny s C30-uhlkov zleniny, ktorch iastonm odburvanm vznikaj steroidy. Prekurzorom triterpnov je skvaln- acyklick triterpnov uhovodk, tvoria ho dva farnezylov radikly spojen systmom pta-pta (farnezylov radikly vznikaj cestou kyseliny mevalnovej). Skvaln sa oxiduje oxygenzovm systmom na 2,3-epoxid, ktor cyklizuje na lanosterol a cykloartenol. Z lanosterolu vznik cholesterol. Z cholesterolu sa tvoria steroidn sapogenny, steroidn alkaloidy, streoidn hormny a kardioaktvne glykouidy. Skvaln skvaln-2,3-epoxid lanosterol cykloartenol tetracyklick medziprodukt ivochy niie a vyie huby fotosyntetizujce rastliny cholesterol -sitosterol -amyrin

240

Na syntzu steroidnch hormnov sa pouvaj steroidn sapogenny, ktor s na rozdiel od ivonych surovn vhodnou a pomerne lacnou surovinou. Najvhodnejie sapogenny na vrobu steroidnch hormnov s : diosgenn a botogenn druhov Dioscorea (D. composita, D. deltoidea, D. frazeri a vyskytuj sa hlavne v Mexiku a Guatemale), hekogenn, makogenn a gitogenn rodu Agave (A. ameroicana, A. sisaana) sarsasapogenn, smilagenn rodu Smilax (S. regelii, S. aristolochiaefolia) sarmentogenn rodu Strophanthus (S. sarmentosus) Vo farmaceuztickom priemysle sa najviac vyuva diosgenn mexickho pvodu a solasodn- steroidn alkaloid Solanum laciniatum a S. aviculare Sarsaparillae radix, Smilax regelii, Liliaceae Obsahuje: 2-4% steroidnch saponnov- monodezmozid pariln a bidezmozid sarsaparilozid, aglyknmi s sarsapogenn (perigenn) a izomrny smilagenn Pouitie: ako metabolikum, priaznivo ovlyvuje regeneran procesy, uva sa preto pri ko nch ochoreniach, reumatizme

LTKY REGULUJCE ZRANIE KRVY

1. KOAGULANCIA 1.1 Krvn faktory zrania Trombn, fibrinogn, koagulan faktory 1.2 Skupina vitamnov Fytomenadion, farnochinn, menadion, menadion- difosft 2. ANTIKOAGULANCIA 2.1 Priame antikoagulanci heparn, heparinoidy, antidota heparnu 2.2 Nepriame antikoagulanci Kumarny, indndiony 241

3. ANTIAGREGANCIA kyselina acetylsalicylov, sulfinpyrazon, dipyridamol 4. FIBRINOLYTIKA plazmn, urokinza, streptokinza, 5. ANTIFIBRINOLYTIKA aprotinin, kyselina aminokaproov, kyselina p- aminomethylbenzoov 6. LOKLNE HEMOSTATIKA fibrn, elatna, adrenalon Okrem dotikovho bunkovho podielu, ktor tvoria erven krvinky, biele krvinkya krvn dotiky, obsahuje krv tekut frakciu- plazmu, ktor je tvoren z 90% vody, zo 78%plazmatickch protenov (albumny, globulny, fibrinogn) , zbytok tvoria soli, uhlohydrty, lipidy a aminokyseliny. Hlavn loha krvi ako transportnho prostredku je zsobovanie tkanv kyslkom a ivinami a odvdza zplodiny metabolizmu vrtane oxidu uhliitho. almi funkciami s regulcia osmotickho tlaku, koncentrcie vodkovch inov a telesnej teploty. Okrem toho imunitnmi mechanizmami chrnia organizmus pred kodlivmi ltkami. Ak m krv sprvne plni lohy, je nutn, aby ostala v obehu v dostatonom mnostve v tekutom stave. Proti nadmernm stratm krvi chrni organizmus jej schopnos sa zra. Hemostza, hemokoagulcia a fibrinolza Bezprostredne po poruen je organizmom do chodu uveden fyziologick proces zastavenia krvcania (hemostza), ktorho sa zastn niekoko mechanizmov: primrne loklne dochdza k vasokonstrikci uvonenm vasokonstriknch ltok cievnych stien a silnmu nahromadeniu (agregcii ) trombocytov, ich prilnutm na vlkna pokodenho cievneho tkaniva, tvorbou trombocytovej ztky , sa uzatvra poranen miesto. Tohto sa vak d dosiahnu len u mench ciev. Za tmito vodnmi dvoma stupami , trvajcimi 1-3 min., nastupuje sekundrna hemostza, vlastn zranie krvi (hemokoagulcia), prebiehajca v priebehu 5-7 minta trvajca a do zahojenia poranenia. Hemokoagulcia je zloit proces, z ktorho najdleitejie s dve fzy: V prvej z protrombnu vznik trombn, ktor v druhej fze riadi premenu fibrinognu na fibrn, ktor ako fibrnov koagult upevuje primrne vzniknut trombocytov ztku. Zranie krvi je riaden dvoma systmami, a to vonkajm (extravaskulrnym, exognnym) systmom, pri ktorom je protrombn tkanivovou trombokinzou a almi faktormi menen na zranie vyvolvajci trombn, a na fyziologicky vznamnej vntorn (intravaskulrny , endognny) systm, pri ktorom je proces riaden trombokinzami krvi spolu s almi krvnmi faktormi zrania. U obidvoch systmov s aktivovan zracie faktory iastone obsiahnut v plazme a v sre, iastone v trombocytoch. Vetky okrem faktoru IV., ktor s Ca++, s povahy protenov. Proces zrania zahajuje trombokinza ( tromboplastn faktor III). Obr. Schma procesu zrania krvi

242

Podobne ako zranie krvi i opan proces t.j. rozpanie fibrnu ( fibrinolza )je riaden enzymaticky Fibrn tiepiaci enzm (plazmn) vznik z plazminognu. Obr: proces fibrinolzy Znen schopnos zrania a tm zven riziko ivot ohrozujceho krvcania me ma prinu v chban niektorho faktoru napr. faktoru VIII(hemoflia A) alebo IX ( hemoflia B), znenie hladiny protrombnu (hypoprotrombinmia), fibrinognu (hypofibrinogenmia), alebo naruench trombocytoch. Noapak ak je hemokoagulcia patologicky zven alebo dlhotrvajca, vznikaj v cievach krvn zrazeniny tromby, ktor mu cievny systm uzatvori v mieste tvorby (trombza) alebo v inom mieste emblia.

1. Koaguluncia 1.1.Krvn faktory zrania trobin (glykoproten), fibrinogn(polypeptid), koagulan faktory Pri deficite koagulan faktorov najastejie VII, VIII, IX alebo XIII, ako je tomu u dedinch hemoflii A a B, alebo vyvolanch toxickmi vplyvmi, choroba peene a krvi, podvaj sa okrem erstvej krvi alebo plazmi tie z humnnej plazmi izolovan chbajce faktory Prpravky: faktor VIII sa u ns vyrba ako ANTIHEMOFILICK GLOBULN FIBRINOGN je glykoprotein, pri jeho chban (afibrinogenmia), deficitu (pri poklese pod 100mg/ 100 ml stavy hypofibrinogenmie) alebo nedostatonej funkcii (dysfibrinogenmia) sa podva v plazme izolovan humnny fibrinogn. TROMBN - je polypeptid, tvoren dvoma peptidyckmi reazcami A (49 AMK) a B (259 AMK) spolu zviazanmi disulfidickmi mstkami. Podva sa v prpadoch hypoprotrombinmie, pri operciach na spomalenie krvacnia, pri krvcan z GIT je mon trombn podva aj p.o. 1.2 Skupina vitamnov K Najastejie poruchy znenej zravlivosti krvi s vyvolan deficitom vitamnu K Rastlinn vitamn K1-fytomenadion ivony vitamn K2- farnochinon 2-metylnaftochinon vitamn K3-menadion- ako zkladn fragment obidvoch prirodzennch vitamnov, i ke nem postrann isoprenoidn reazec, m aktivitu zachovan , rovnako ako jeho redukciou zskan 2-metylnaftohydrochinon (menadiol, vitamin K4) ako tak alebo vo forme rozpustnch esterovs vhodnmi kyselinami (menadiol- difosft). Aktivitu vitamnu K , i ke niiu , maj i derivty menadiolu alebomenadionu, oznaovan ako vitamny K5 a K7,u ktorch sa v organizme predpoklad metabolick premena na menadiol, resp. menadion.

243

FYTOMENADION, 2-metyl-3-fenyl-1,4-naftochinon Je v tukoch rozpustn vitamn , vyskytuje sa v zelench rastlinch ako trans-isomr, pripravuje sa synteticky (syntetick je zmes obidvoch izomrov s prevahou prirodzenho trans- isomru, na ktor je viazan aktivita. V organizme je metabolizovan oxidatvnym odbravanm v postrannom fytylovom reazci. Vzhadom nato, e v organizme innosou revnch baktrii ( E. coli) vznik farnochinon, ktor za fyziologickch podmienok iastone kryje jeho potrebu, objavuj sa stavy hypovitaminzy K iba pri naruen jeho tvorby napr. dlhodobm podvanm ATB alebo chemoterapeutik, hlavne vak pri jeho nedostatonom vstrebvan z GIT v dsledku nedostatonej sekrcie le, ktorch prtomnos je pre vstrebvanie nutn. V takomto prpade je treba spolu s nm podva aj lov kyseliny alebo ich soli MENADIOL Je tvorsodn so difosforenho esteru menadiolu. Je dobre v GIT vstrebvan aj bez prtomnosti le.
O CH3 R O R R H 2 CH3 FY T OMENADION 5 FARNOCHINON O ONa O P ONa CH3

2.

S ltky, ktor zniuj normlnu alebo patologicky zven zranlivos krvi. Jedna z najstarch antikoagulane innch zlenn je hirudn , polypeptid stnych liaz pijavice Hirudo medicinalis. Pre nkladnos izolcie vak nem praktick vznam. Zvltne postavenie medzi ltkami zniujcimi zranlivos krvi zaujma ankrod, glykoproteinov enzm, izolovan z jedu malajskej zmije Agkistrodon rhodostoma, ktor v krvi rchlejie odbrava fibrinogn, ne organizmus je schopn ho syntetizova Ankrod premiea fibrinogen na fibrn ahko podliehajci fibrinolze. Poda mechanizmu inku sa Ak delia: 2.1.Priame antikoguluncia - blokuj faktory koagulcie, HEPARN (vo forme sodnej soli v SL 4 ako Heparinum natricum) produkovan rnymi bunkami a bazofilnmi granulocytmi hlavne v peenia a pcach. H, vysoko sulfonovan pravotoiv mukopolysacharid, je chemicky nejednotn ltka . Molekulov hmotnos sa uvdza v rozmedz 6 000 a 20 000, pri om Ak aktivita sa prisudzuje frakcim nad 7 000. Zkladnmi stavebnmi jednotkami H s dva disacharidy, zloen z kyseln hexurnovch (indurnov a glukurnov) spojenmi 1,4-vzbami na glukosamine, vetky v pyranoidnej forme. V disacharidovej jednotke kyselina alfa- L indurnav alfa- D glukosamin je kyselina sulfonovan na hydroxyle C-2 a glukosamin na hydroxylu C-6, rovnako ako na aminoskupine. Naopak v druhom disacharide kys. beta-d-glukurnov gluksamin je gluksamn na hydroxile C-6 sulfnovan a na aminoskupine predovetkm acetylovan. Obr. Stavebn jednotky H

R= MENADION H

ONa O P ONa O MENADIOL -DIFOSFT

Antikoagulancia(Ak)

244

Jednotliv frakcie H sa lia potom uvedench stavebnch jednotiek a ich vzjomnm rozmiestnenm. Rovnako poet sulfoskupn a ich rozmiestnenie je premenliv. H sa zskava vlune izolciou zo zvieracch orgnov. V: - reazov usporiadanie zachovanie uritej hmotnosti( okolo 9 000 s innejie ne frakcie okolo 20 000) zachovanie uritho potu sulfoskupn, Mech inku: viazanm na lyznov zbytok antitrombnu III- vznk inhibin komplex predovetkm trombnu. Okrem toho H podporuje tie nezmavos cievnej steny, inhibuje zhlukovanie trombocytov a aktivuje fibrinolzu. Vlastnosti: Vysok stupe sulfoncie je prinou silnej kyslosti H, ktor za fyziologickch podmienok je vo forme polyanionu. V terapii sa pouva mierne hygroskopick sodn so, menej sa pouva vpenat so- menj inn. Met.: V organizme je H odbravan heparinzou najm v peeni na oblikami vyluovan fragmenty (uroheparn), vykazujce len parcilnu Ak aktivitu ANTIDOTA HEPARNU S silne bzick zleniny. S H vytvraj neinn komplexy alebo asocity Z bzickch farbv tolniumchlorid alebo protamin Protamin- silne bzick proten s vysokm arginnu, zskava sa zo spermatu rb , najastejie z lososov, pouva sa vo forme sulftu alebo chloridu
CH3 CH3 S+ N NH2 ClCH3

obsahom

T OL NIUMCHL ORID

HEPARINOIDY S zle znan a maj mal terapeutick rku, preto ich terapeutick uplatnenie je obmedzen. S menej Ak aktvne ako H, okrem toho pravdepodobne psobia aj mierne fibrinolyticky a u stavov hyperlipidmie aj antilipemicky. Pouvaj sa loklne vo forme mast u trombz, zpalu l, vronov a pod. Heparnov aktivita bola njden u poly-hemisulftu rznych polysacharidov, napr. xylanu (pentzanu), dextrnu, kyseln polygalakturnivch aich esterov, alej chitnu a pod. Ak inn s i totlne syntetick zleniny typu polysulfonovanch syntetickch polymrov, napr. polyvinylalkohol. Z tchto ltok sa v terapii pouvaj mukopolysacharid-polyhemisulft, pentosanpolyhemisulft sodn, z totlne syntetickch derivtov sodn so polymru ethansulfonov kyseliny U ns pouvan je polysyntetick S-heparinoid. 2.2.Nepriame antikoguluncia blokuj biosyntzu faktorov hemokoagulcie Mechanizmus inku: je zaloen na kompetitvnej inhibcii vitamnu K, take dochdza k blokovaniu syntzy protrombnu a faktoru VII, IX, a X v peeni a to pravdepodobne tak, e vznikaj neinn ananlgy bez karboxylovch skupn na glutmovch fragmentoch , ktor s potrebn pre vznik vzby medzi faktormi, vpenatmi inmi a fosfolipidmi.

245

Ich vhodou je monos perorlneho i parenterlneho podania, relatvne dlhodob psobenie, pozvoln pokles Quickova asu a dobr znanlivos. inok nastupuje s oneskorenm. 2.2.1 Kumarny (etylbiskumacett)

(plesniv komonica melilotus albus dikumarol)


ETY LBISK UMACETT O O O O CH2 OH

DIKUMAROL O O OO CH2 OH

OH COOC 2H5

OH

V: 1/ pre A je dleit 4-hydroxykumarnov zoskupenie s nesubstituovanm benznovm kruhom a voln OH na C-4 je dleit 2/ A kles odstrnenm spojovacieho metylnovho mostka, rovnako ako jeho nahradenie dlhm polymethylnovm reazcom alebo substitciou alkylom, priom aktivita kles, ako sa s jeho narastanm zvyuje lipofilita 3/ symetria nie je nutn, pretoe inn s aj derivty, u ktorch druh 4-hydroxykumarin je nahraden lipofilnejm substituentom, napr. krtkym alkylom (etylom, acetonylom) a fenylom, ktor me by substituovan(fenprokumon, warfarn, acenokumarol, kumachlor). 4/ A kles zavedenm kyrboxylu na metylnov skupinu, esterifikciou vznikaj antikoagulane inn estery(ethylbiskumacett) Zatia o dikumarol i ethylbiskumacetat, u ktorch inok relatvne rchlo nastupuje, ale aj odoznieva, patria medzi tzv. krtkodob Ak, s derivty 4-hydroxykumarinu s lipofilnou substitciou na C-3 tzv. dlhodob Ak Tbl. Antikoagulane inn 4-hydroxykumariny Vlastnosti: enolick hydroxyl nenastenho laktnovho kruhu udeluje 4-hydroxykumarinu kysl charakter, Pri p.o. aplikcii s zvona ale celkom vstrebvan a vo vysokom percente viazan na plazmatick bielkoviny, o je prinou liekovch interakcii Kumarny s vhodn pre dlhodob terapiu patologickch stavov ako s tromboembolizmus, opakovan infarkt myokardu, profylaxia trombz aj. 2.2.2. Indandiony (klorindion)

O Cl O KLORINDION

V:1/ A zvyuje substitcia v p-polohe halognmi, trifluormethylom, Methoxylom

246

2/ A je viazan na 2-fenyl-1,3-indandiony( 2-alkylanalgys slabo inn).


(Pvodne sa predpokladalo aj nezbytnis pohyblivho vodka na C-2, umoujceho ketoenol-tautomriu zkladnho 1,3indanidonu. Platnosvak zpochybnilo zistenie Ak aktivity 2,2-disubstituovanho oxazidionu )

Neiadce vedajie inky, predovetkm toxicitaa dlhodob Ak efekt, prakticky vyradili 1,3indandiony z terapeutickej praxe s vnimkou klorindionu. Tbl. 3. Antiagregancia Zniuj zranlivos krvi inhibciou agregcie trombocytov. K zveniu prinavosti a zhlukovaniu krvnch dotiiek dochdza pri pokoden ciev alebo endotelu poranenm alebo patologickmi zmenami vyvolanmi artriosklerzou, ischemickmi chorobami a pod. Okrem epoprostenolu(prostacykln, PGI2) a syntetickho tiklopidnu bola schopnos inhibova agregciu zisten aj u kyseliny acetylsalicylovej, sulfinpyrazonu, a dipyridamolu.
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOV

ASK- je inhibtorom COX, ktor riadi premenu kyseliny arachidonovej na endoperoxidy ako prekurzory tromboxnu A2. Pouva sa na profylaxiu u perifrnej ischmie pacientov s trombocytzou a spontnnou agregciou dotiiek Met: oxidatvne hydroxylcie (acyloxid ide na OH)

Vyl aj nezmenen

SULFINPYRAZON-1,2-difenyl-4-(2-fenylsulfinylethyl)-3,5pyrazolidindion N SOCH2CH2 Je znme urikosurikum, ako arterilne antitrombotikum inkuje O SULFINPIRAZON podobnm mechanizmom ako ASK. inok sa prisudzuje redukciou vznikajcemu sulfidickmu metabolitu
O N

V u nesteroidnch
N N N CH2CH2OH N CH CH OH 2 2

antiflogistk

HOCH2CH2 N DIPYRIDAMOL N N N HOCH2CH2 Je koronrne vasodilatans, inkuje aj DIPY RIDAMOL antiagregane. Inhibuje aktivitu cAMP-fosfodiesterzy v dotikch, Jeho inok potencuje ASK Derivt dipyridamolu mopidamol brzd adhezivitu dotiiek na zhubn bunky, ktor sa zd by urujcim procesom vzniku metastz.

4.

Fibrnolytik (plazmn, urokinza, streptokinza)

Psobenm na fibrinolytick systm rozpaj u vzniknut krvn zrazeninu Plazminogn je jednoreazovm monomerickm protenom typu beta globulnu cca. 840 aminokyseln s hmotnosou 80 90 tis., men sa roztiepenm vntornej arginn valnovej

247

vzby na plazmn (fybrinolyzn), ktor je tvoren dvomi reazcami molekl spojenmi spolu disulfidickm mostkom. Plazmn je ako aktvny enzm, proteolyticky tep fibrn trombu na jednoduchie fibrinopeptidy Veobecne je prijat hypotza, e plazminogn sa absorbuje na fibrn u behom tvorby trombu v dostatonom mnostve, aby za fyziologickch podmienok difziou cirkulujcich aktivtorov do trombu dolo k aktivci premeny absorbovanho plazminognu na plazmn, ktor hydrolyzuje fibrn na rozpustn tiepne produkty. Plazmn sa rchlo dezaktivuje, je vhodn len pre loklnu aplikciu. Syntetick lieiv s fibrinolytickm inkom: Antiflogistik fenemty (kyselina niflumov), kyselina nikotnov, p aminobenzoov Antidiabetik biguanidy (metformn, fenformn) Antivirotik (moroxydn) Anabolick steroidy ethylestrenol, stanozolol, furazabol, iadna z tchto zlenn sa ako fybrinolitikum sa nepresadila pre neiadce vedajie prejavy. Jedinmi v terapii pouvanmi fibrinolytikami zostvaj preto v sastnosti stle len prrodn ltky charakteru enzmov. Fibrinolyticky inn su proteolytick enzmi trypsn alebo brinolza, z plesne Aspergillus oryzae izolovan proteza. inkuj vak nepecificky dva sa prednos pecificky inkujcim fibrinolytikm, ktormi s urokinza a streptokinza, ktor aktivuj premenu plazminognu na plazmn nielen v krvi ale aj v trombe. Mechanizmus inku: urokinza aktivuje plazminogn priamo, streptokinza psob nepriamo tak, e vytvra inn komplex s plazmnom alebo plazminognom, ktor je potom aktivtorom plazminognu. In fibrilolytik okrem tkanivovch plazminognovch aktivtorov, poznme ete pro urokinza (prekurzor urokinzy) a acyl enzmy (acylovan plazminogn streptokinzov komplexy. UROKINZA Je v moi ivochov obsiahnut beta globuln. Nepsob antignne, vroba je nkladn, jej podvanie je vhodn zvl u pcnych embli. STREPTOKINZA Je extracelurny produkt, vznikajci pri raste beta hemolytickho streptokoka typu a. Je protenov enzm o hmotnosti cca 47 tis., zskan rznymi izolanmi postupmi. Neiadce inky: toxicita, pyrogenita. Je najpouvanejm fibrinolytikom, mus sa podva parenterlne a to u erstvm venznych trombz, aktnych a recidivujcich pcnych rovnako ako i aktnych perifrnych arterilnych embli, alej u erstvho infarktu myokardu. 5. Antifibrinolytik Zven fibrinolza sprevdza niektor chorobn stavy, kedy plazmn tiepi nielen fibrn, ale aj fibrinogn, take jeho nedostatok vyvolva zven krvcavos. Pri stavoch patologicky zvenej fibrinolzy rovnako ako k regulci terapeutickej fibrinolzy sa podvaj antifibrinolytik t.j. lieiv, ktor spomalnm aktivcie plazminognu alebo plazmnu blokuj fibrinolzu a tm tiepenie fibrnu na jeho rozkladn produkty.

248

Z pc teliat vyizolovan polypeptid aprotinn vo vych dvkach sa vyznauje vraznm atifibrinolytickm efektom, zaloenm na blokde tvroby a psobenia plazmnu. Aplikuje sa parenterlne. Aktivita bola preukzan u niekokch truturne blzkych syntetickm aminokarboxylovm zleninm, ktor vykazuj priestorov podobnos s lysnom (kyselina 2,6 diaminohexanov) kyselina aminokaprnov, kyselina 4 aminometylcyklohexylkarboxylov, vyskytuje sa v dvoch izomroch z ktorch nositeom inku je trans izomr kyselina tranexmov, kyselina p aminometylbenzoov ako medziprodukt prpravy kyseliny tranexmovej je rovnako inn. Spolonm trukturlnym rysom tchto troch kyseln je zachovanie pribline rovnakej vzdialenosti (cca. 0,7 nm) medzi bzickou aminoskupinou a karboxylom. KYSELINA AMINOKAPRNOV kyselina epsilon aminokaprnov (6 aminohexnov) H2NCH2CH2CH2CH2CH2COOH Je kompetitvny inhibtor aktivcie plazminognu z nekompetetvnou inhibciou plazmnu. Podva sa u krvciania v dsledku zvenej fibrinolzy, alebo ako antidotum pri predvkovan streptokinzou. KYSELINA p- AMINOMETYLBENZOOV A KYSEKLINA TRANEXMOV Kyseliena tranexmov s ekvivalentne usporiadanmi substituentami je pribline 5 10 krt silnejia ne kyselina aminokaprov.
COOH

CH2NH2 KY S. p-AMNOMET Y L BENZOOV

6. Loklne hemostatik Ako loklne psobiace hemostatik (hemostyptik) inkuj niektor zleniny trojmocnch prvkov Fe a Al. Z prrodnch ltok fibrn a trombn, ktor stimuluje v mieste aplikcie rchlu premenu fibrinognu na fibrn, a niektor vysokomolekulrne polymry ako s estery kyseliny polygalakturnovej, oxidovan celulza, mikrokrytalick kolagn alebo elatina. Na princpe loklnej vazokonstrikcie zastavenia povrchovho krvcania napomhaj syntetick zleniny trukturlne blzke epinefrnu, ako je oxidan produkt tohto neuromeditoru adrenaln, alebo karbazochrm, o je semikarbaznom adrenochrmu, jednho z produktov metabolizmu epinefrnu.
OH OH

COCH2NHCH3 ANDRENALON

249

LAXATVA (A06) - s to lieiv, ktor fyziklnymi mechanizmami alebo priamym psobenm na steny revnho traktu podporuj vyprzdovanie revnho obsahu , pouvaj sa pri zpche = obstipcii - rozliujeme zpchu primrnu (porucha evakucie v oblasti anorektlnej junkcie) a symptomatick (sprevdza in ochorenie). Podvanie laxatv je indikovan predovetkm u nhle vzniklej zpchy, pri bolestivej defekcii a pred rznymi diagnostickmi zkrokmi. - hlavnm cieom terapie zpchy je odstrnenie priny (porucha neurologick, endokrinologick, metabolick). Podvanie laxatv, predstavuje iba symptomatick liebu, nem by dlhodob, pretoe laxatva mu vyvola poruchy vodnej a elektrolytovej rovnovhy. Strata sodnch inov me sekundrne vies k hyperaldosteronizmu (organizmus sa brni stratm NaCl a vody). inok aldosternu je vak sprevdzan zvenm renlnej exkrcie KCl. Straty K+ stolicou a moom ved k deplcii a poklesu srovej hladiny K+, a tm ku kardiovaskulrnym poruchm, ale i k zneniu svalovho tonusu revnej peristaltiky. Pacient tento stav povauje za obstipciu a optovne uva laxatvum bludn kruh.

250

Rozdelenie z hadiska mechanizmu psobenia: A) Mechanicky a fyziklnochemicky psobiace laxatva lubrikancia, ltky zmkujce stolicu ako mazadl zlepuj klzkos a tm i prechod zvykov potravy revnm traktom tekut parafn, nevstrebaten prrodn slizy bobtnajce ltky defekan reflex vyvolvaj schopnosou prija vodu a zvi svoj objem a vystupovanm tlaku na revn steny polysacharidy osmolaxatva revn obsah zrieuj viazanm osmoticky ekvivalentnho mnostva vody salinick prehadl, polyoly, oligosacharidy detergenty silnou povrchovou aktivitou uahuj prienik vody do stuhnutho revnho obsahu a tm ho zmkuj dokust sodn
B) Chemicky inkujce laxatva

kontaktn laxatva priamou stimulciou sliznice zvyuj sekrciu tekutn do revnho priestoru m zmkuj jeho obsah antraglykozidy, syntetick prehadl difenylmetnovho typu.Ich inok vhodne dopluje zven revn peristaltika. Aktivciou peristaltiky vyvolva defekan reflex i rektlna aplikcia ltok uvoujcich CO2 (napr. NaHCO3+NaH2PO4 LECICARBON supp.)

Spsoby podania laxatv: perorlne vina laxatv rektlne apky (Suppositoria glycerini), oistn klyzma = klystr Laxatva s dostupn v jednozlokovch alebo viaczlokovch prpravkoch, ktor s uprednostovan, pretoe kombincia laxatv so vzjomne sa dopajcimi inkami umouje nimi dvkami minimalizova vedajie neiadce prejavy. Prpadn ke potlaj spazmolytik, u atonickch obstipci sa doporuuje podva cholinergik, ktor revn peristaltiku zvyuj. Klasifikcia laxatv z hadiska chem. truktry: 1. alifatick uhovodky tekut parafn 2. soli anorganickch a organickch kyseln sran sodn, sran horenat, hydrognfosforean a dihydrognfosforean sodn, vnan sodno-draseln 3. fytolaxatva a ich derivty kataraktik - podofyln, ivice, kyselina ricinolov polyoly a oligosacharidy glycerol, manitol, sorbitol, laktza, laktulza, laktitol, makrogoly polysacharidy rastlinn slizy, celulza, metylcelulza, karboxymetylcelulza antraglykozidy sennozidy, rheinozidy, glukofrangulny, alon 4. syntetick laxatva difenylmetnov derivty fenolftalen, difesatin, bisakodyl, pikosran sodn laxatva inch truktr dantron, dokust sodn 1. Ltky zmkujce stolicu Lieivo: tekut parafn (SL 4 - Paraffinum liquidum)

251

M: s to ltky, ktor po prechode do hrubho reva zmkuj jeho obsah, zvyuj jeho klzkos a na sliznici vytvraj povlak uahujci defekciu. Zmkeniu stolice napomha tie do GIT vyluovan l, ktor s parfnom vytvra emulziu a zadranm vody zvuje revn obsah, m urchuje peristaltiku. Je to mierne laxans, nevstrebva sa. Pri p.o. podan brni vstrebvaniu ltok rozpustnch v tukoch (vitamny), preto pri dlhodobom podvan me vyvola hypovitaminzu. Pri vyej jednorzovej dvke vyvolva ke brucha, pri chronickej aplikcii sa me vstreba a uklada v peeni.

2. Bobtnajce ltky objemov laxatva Najlepm preventvnym a terapeutickm prostriedkom zpchy je strava bohat na vlkninu. Efekt ltok zvujcich revn obsah a zmkujcich stolicu nastva behom 1-3 dn. M: ako objemov laxatva psobia niektor prrodn i syntetick polymry charakteru polysacharidov. Tieto nie s v GIT trakte enzymaticky odbravan, nezmenen prechdzaj do hrubho reva, tu prijmaj vodu, napuiavaj a tm zmkuj stolicu. K defekcii sasne prispieva zvenm objemom stimulovan peristaltika. Kee nedochdza k ich vstrebvaniu psobia obdobne ako prirodzen vlknina. Podmienkou ich inku je dostaton prvod tekutn. Pri nedostatonom prjme tekutn a zen riev mu hlienovite hust ltky vyvola nepriechodnos riev ileus. Patria sem slizy polysacharidy zloen zo sacharidov a urnovch kyseln, izolovan z drog extrakciou vodou. Lieiv: - anov semeno (Semen lini) - skorocelov semeno (Semen psylli, psyllium) - agar-agar u obsolentn - tragant stvrdl sliz Z inch polysacharidov laxatvne inkuje: celulza, metylcelulza a karboxymetylcelulza 3. Salinick laxatva soli anorganickch a organickch kyseln Soli anorganickch a organickch kyseln tzv. salinick prehadl s najstarou skupinou osmolaxatv. S nimi najm sodn a horenat soli kyseliny srovej a fosforenej. M: soli tvoren sulftovm alebo fosforenm aninom a horenatm katinom s v GIT iba nepatrne vstrebvan, v hrubom reve osmoticky viau vodu, zrieuj a tm zmkuj jeho obsah. Musia sa vdy podva s dostatonm mnostvom vody. Mali by sa podva v izotonickch roztokoch, ktor pomerne rchlo (za 2-4h) vyvolaj defekciu, zatia o u hypertonickch rozotokov inok nastupuje opozdene (za 10-12h) po prebehnut izotonizcie odobratm vody z okolia. Salinick prehadl s podvan vo forme minerlnych vd (aratica), alebo ako kombinovan prpravky. Lieiv: sran sodn tzv. Glauberova so, sran horenat, hydrogenfosforean sodn, dihydrognfosforean sodn, vnan draselno sodn tzv. Seignettova so (u obsolentn)

252

4. Osmotick laxatva M: tieto ltky obdobne ako salinick laxatva psobia osmolaxatvne. Nevstrebvaj sa, preto sa po p.o. podan hromadia v hrubom reve, kde osmoticky viau vodu, zrieuj revn obsah a psobia laxatvne. Ak s podan i.v. psobia ako osmodiuretik. Lieiv: glycerol pre rchle vstrebvanie a metabolick odbravanie sa neme podva perorlne, ale iba rektlne. Je to etrn laxatvum, ktorho psobenie sa vysvetuje jeho hygroskopickosou a drdivm psobenm na sliznicu konenka. laktza disacharid tiepen revnou laktzou na glukzu a galaktzu, ktor s kvasnmi procesmi v reve odbravan na kysl produkty, ktor okysuj stolicu, preto je vyuvan pri intoxikcii amoniakom. Ako laxatvum sa u nevyuva. laktulza nevstrebaten syntetick disacharid v hrubom reve enzymaticky tiepen na kyselinu mlienu, ktor zniuje pH revnho obsahu, m zvyuje revn sekrciu a tm aj motilitu. Vyuva sa i pri intoxikcii amoniakom a ako hepatoprotektvum. makrogoly (makrogol 4000) pouva sa p.o. alebo rektlne (klyzma) k vyprzdneniu hrubho reva pri prprave pacienta na endoskopiu alebo chirurgick zkrok. 5. Detergenty Lieivo: dokust sodn psob ako povrchovo aktvna ltka, ktor podporuje hromadenie vody v revnom trakte, uahuj jej prienik do stolice, m ju zmkuj a uahuj tak vyprzdnenie riev. Zvyajne je zlokou kombinovanch prpravkov na rektlnu aplikciu. 6. Kontaktn (stimulan) laxatv M: Laxatvny inok sa vysvetuje dvomi mechanizmami: 1. blokdou resorpcie elektrolytov (najm Na+) a vody inhibciou Na/K-ATP-zy revnho epitelu a stimulciou prieniku elektrolytov a vody do revnho priestoru 2. zosilnenm peristaltiky priamym drdenm hladkho svalstva riev a zvenm objemom Takto inok maj antraglykozidy a difenylmetnov derivty. Po perorlnom podan sa inok dostavuje po 6 a viac hodinch, preto sa tieto lieiv podvaj veer pred spanm. Nedoporuuje sa dlhodob pouvanie (maximlne 7 dn!). Antraglykozidy - spracovan v asti farmakognzia!!! Difenylmetnov derivty - ich vvoj bol zahjen nhodnm objavenm laxatvneho inku fenolftalenu, ktor bol pouit k oznaovaniu umelch vn pre ahiu identifikciu V: - podmienkou inku je bis-(4-hydroxyfenyl)metnov zvyok naviazan na aromatick (fenolftalol) alebo heterocyklick kruh (bisakodyl, pikosran sodn) - aktivita zostva zachovan aj ke je tento fragment prostrednctvom metylnovho uhlku napojen na rzne heterobicyklick systmy (fenolftalen) - predpokladom inku s von fenolick skupiny, resp. blokovan ahko tiepitenmi esterovmi vzbami Lieiv: fenolftalen, bisakodyl, pikosran sodn, oxyfenisatin, difenisatin 253

Metabolizmus: fenolftalen nezmenen, menej ako sulftov konjugt bisakodylenzymaticky tiepen na hydroxymetabolit, ktor je vyluovan ako glukuronid Farmakognzia: Ako fytolaxatva sa vyuvaj 3 skupiny prrodnch ltok: drogy s obsahom slizov drogy s obsahom antraglykozidov in drogy

drogy s obsahom slizov - Agar Gelidium (Gelidiaceae) - usuen sliz zskan z ervench rias eade Gelidiaceae OL: agar = zmes polysacharidov so zlokami agarzou (70 %) /linerny polymr zloen z jednotiek -D-galaktzy a 3,6-anhydro--L-galaktzy/ a agaropektnom (30 %) /agarza esterifikovan v polohe 6 kyselinou srovou, prtomn s tie viazan kyseliny urnov) - Tragacantha Astragallus (Fabaceae) - stvrdnut sliz niektorch rodov druhu Astragallus OL: tragant = zmes polysacharidov so zlokami bassorn (60 %) /nerozpustn, vo vode napuiavajca zloka/ a tragakantn (40 %) /vo vode rozpustn zloka/. Stavebn jednotky: arabinza, xylza, galaktza, kyselina galaktournov, kyselina glukurnov - Semen lini Linum usitatissimum (Linaceae) OL: sliz zloen z D-galaktzy, D-xylzy, L-ramnzy a kyseliny D-galakturnovej - Semen plantaginis Plantago lanceolata (Plantaginaceae) - Semen plantaginis ovatae Plantago ovata / psyllium (Plantaginaceae) OL: sliz zloen z D-xylzy, L-arabinzy, kyseliny D-galakturnovej horiny, iridoidy - aukubn Prpravky: Salvat th, Agiolax gran., Metamucil plv. drogy s obsahom antraglykozidov

Antrachinny s ltky, ktorch zkladn skelet vznik cyklizciou polyketozlenn. Po chemickej strnke s to derivty antracnu. V: - spolon je zkladn truktra 1,8-dihydroxyantrn - aglykny sa lia substitciou na C3, C6, C10 antracnovho cyklu - cukorn zloky glukza, ramnza, arabinza s viazan na hydroxyly C8, u antrachinnov a diantrnov mu by i na C6 a u antrnon aj na uhlk C10. Biosyntza antraglykozidov 2 typy: a) biosyntza cez polyketidy

254

Biosyntzu zahajuje acettov jednotka, alie C2 jednotky, ktor sa napjaj poskytuj malonylov jednotky (7x). Vznik acetogenn, ktor cyklizuje na antrn, ktor sa alej oxiduje na prslun antrachinn, alebo poskytuje diantrn.

b) biosyntza cez kyselinu ikimov kys. ikimov + C3-zlenina-->1,4-naftochinn + aktvny izoprn-->antrachinnov derivt

Vskyt v rastlinch: - v oxidovanej forme antrachinny - v redukovanej forme antrny, antranoly, antrahydrochinny, oxantrny - v dimrnej forme diantrny

255

Mu by: -von = aglykny, viazan = glykozidy Redukovan formy drdia sliznicu, vyvolvaj dvenie, boles brucha a krvav hnaky, skladovanm sa OL redukovan formy oxiduj na antrachinny, ktor maj optimlny laxatvny inok.

- Alo Alo ferox (Liliaceae) SL1 OL: alon = barbalon glukopyranozid aloeemodnu (aglykn-antrn) Pouitie: spoahliv laxatvum (inok po 8-12h) pouvan pri aktnych obstipciach, nie je nvykov, vyie dvky vyvolvaj prekrvenie panvovej oblasti preto je kontraindikovan v gravidite a pri mentrucii. erstv ava z listov sa v udovom lieitestve vyuva na zaplen a hnisav rany a popleniny. - Folium/Fructus sennaeCassia senna / angustifloia (Caesalpiniaceae) SL1, SL4 OL: diantrnov glykozidy (asi 3,5 %) sennozidy A, B, C, D, ( sennozidy A,B s homodiantrny s aglyknom renom, sennozidy C, D s heterodiantrny zloen s renu a aloeemodnu), sliz, flavonoidy Pouitie: laxatvum u aktnych obstipci Prpravky: sennov aj, Regulax gran., Sennagran gran., Sennapur tbl, Eucarbon tbl. - Frangulae cortex Frangula alnus (Rhamnaceae) SL1, SL4 OL: zmes antrachinnov (8 %) najm glukofranguln A,B (v erstvej droge ako redukovan antrny)iastonou hydrolzou poskytuj franguln A,B, plnou hydrolzou frangulaemodn Pouitie: siln laxatvum inn v hrubom reve, najinnejie s glukofranguln A,B. Redukovan formy (antrny) maj drdiv inok na sliznicu, maj tie emetick inok nutn je ich oxidcia t.j. suenie 1h pri 100C, do zsoby 1rok pri oby. t. Prpravky: Species laxantes, Sennagran gran.

256

- Rhamni purshianae cortex Rhamnus purshiana (Rhamnaceae) OL: 6-10 % antrachinnov = O-glykozidy (10-20%, t.j. frangula-emodn-9-O-glukozid), ale i C-glykozidy (80-90 %, t.j. kaskarozidy glykozidy typu alonu) Pouitie: ako Frangulae cortex

Rhei radix Rheum palmatum (Polygonaceae) SL4 OL: - reotannoglykozidy5-10 % (obsah trieslovn galotannnov glukogaln, katechngallt) - reoantraglykozidy3-12 % (obsah antrachinnov chryzofanol, ren, alo-emodn, frangula-emodn a ich glykozidy) Pouitie: - triesloviny (reotannoglykozidy) maj adstringentn inok => droga sa pri nzkych dvkach (0,1 0,2 g) vyuva ako adstringens a stomachikum - antrachinny (reoantraglykozidy) maj laxatvny inok => droga sa pri vych dvkach (1 2 g) vyuva ako laxatvum Prpravky: laxanci (ako dra), Species cholagogae - Rhei rhapontici radix Rheum rhaponticum (Polygonaceae) OL: antrachinny s prtomn v malom mnostve, prtomn je stilbnov derivt raponticn, ktor m estrognne inky, preto sa droga ako laxans nevyuva - Chrysarobinum Andira araroba (Fabaceae) OL: chryzofanol-antrn droga sa pre vysok obsah redukovanch foriem vntorne ako laxatvum nepouva, pouva sa ako dermatologikum pri psorize in drogy - ivice inkovali po celej dke trviaceho traktu, ich inok bol sprevdzan kovitmi bolesami, krvavmi hnakami, dnes s u obsolentn - Resina jalapae Exogonium purga (Convulvulaceae) OL: konvolvuln vysokomolekulrna ltka zloen z oligosacharidu glykozidicky viazanho na hydroxylov skupinu (C12) kyseliny 3,12-dihydroxypalmitovej. as vonch hydroxylovch skupn cukrov je esterifikovan kyselinami valrovou, tiglnovou, exogonovou. - Resina podophylli, Podophyllinum Podophyllum peltatum (Podophyllaceae) OL: lignny podofylotoxn, ,-pelatn a ich glykozidy - Oleum ricini Ricinus communis (Euphorbiaceae) OL: 80% TAG, najm kyseliny ricinolejovej, toxalbumn ricn

257

Za laxatvny inok zodpovedn kyselina ricinolov stimuluje sekrciu vody do revnho priestoru a povzbudzuje peristaltiku tenkho reva. Je to nvykov laxatvum. Pri lieebnom pouit sa Oleum ricini prelieva horcou vodou, na odstrnenie toxalbumnu ricnu. Species laxantes = prehacia ajovina Frangulae cortex Foeniculi froctus Tiliae flos Sambuci flos 400 g 100 g 200 g 200 g

PRPRAVKY: FENOLAX tbl. bisakodyl REGULAX Sennae folium, Sennae angustifoliae fructus ovocn zklad: figy, slivky sorbitol

Ltky ovplyvujce hemokoagulciu, fibriolzu a nhradky plazmy 1. Antikoagulanci Heparn 258 hovdzie pca

Heplarinoidy Dikumarol Hirudn 2. Trombolytik a fibrinolytik Streptokinza, streptodornza Frakcie hadieho jedu 3. Hemostatik Trombn, fibrn, fibrinogn Vitamn K1 Protamn Styptogn (nepecifick) Herba bursae pastoris Ergometrn Hydrastn - loklne Tann a alie triesloviny

sulfnovan kroby a pektn Melilotus officinalis Hirudo sp. betahemolytick streptokoky Grubenotter trk malajsk udsk plazma erstv zelenina mlie lososov a sleov Arachis hypogaea Capsella bursa pastoris Secale cornutum Hydrastis canadensis Galla, drogy s obsahom trieslovn

WARFARIN orion 3 mg tbl. 5 mg. tbl. S: warfarinum nartricum IS: antikoagulans, CH: perorlne inn antikoagulant, derivt dikumatrolu, antagonizuje syntzu koaugulanch faktorov zvislch na vitamne K. Prednosou je, e vyrovnva hladinu umoujcu dobr, dlhodobo stabilizovan kontrolu protrombnovho komplexu. Je nutn pota s oneskorencm nstupom inku t.j. k urgentnej terpii. FU: 99 % viae sa na bielkoviny I: profylaxia a lieba tromboembolickch chorb (najm embolizcie do pcneho systmu pri hlbokej ilovej tombze), riziko embolizcie pri fibrilici predsieni, aktnom IM, rekonvalescenci IM z vvojom aneuryzmatu, po impltci chlopovej nhrady. HEPARIN gel, ung, ing. S: heparinum natricum IS: antikoagulans CH: je prrodn mukopolysacharid, efekt je podminen vzbou na AT III, nem fibrinolitick aktivitu, I: profylaxia a terapia vetkm foriem trombz a tromboemblie akejkovek lokalizcie v ilovom a tepennom systme, diseminovan intravaskulrna koagulopatia, IM, v priebehu dialzy, laboratrne a transfzne ely.

M Y O R E L A X A N C I A (M03)
1. FARMAKOLGIA
259

S to ltky, ktor uvouj spazmy priene pruhovanch (kostrovch) svalov. Mu psobi viacermi mechanizmamy: 1. Na neuromuskulrnej platnike Je to na perifrii a nachdzaj sa tu Nm receptory receptorovo riaden Na-kanly. Tieto kanly aktivuje a otvra Ach, nastane depolarizcia a otvoria sa alie napovo riaden Cakanly a djde ku kontrakcii. Tu psobia perifrne myorelaxanci. Na platniku tie psob botulotoxn a hork, ktor brnia vyplavovaniu Ach z nervovho zakonenia. Hemicholinium brni prjmu cholnu do nervovho zakonenia a tm aj syntze Ach. 2. V oblasti CNS a miechy Uplatuje sa tu tlm polysynaptickch reflexov (na rovni polysynaptickch receptorov, v kocke aj monosynaptickch). Ovplyvnme tm tonus, ale nie schopnos kontrahova motorick aktivitu. Takto psobia centrlne myorelaxanci. 3. V bunkch kostrovho svalstva Tu psob dantrolen inhibciou uvoovania Ca2+ zo sarkoplazmatickho retikula. V perifrii blokuje tvorbu tepla vo svaloch, pouva sa pri malgnej hypertermii.

Perifrne myorelaxancia (kurareformn)


S ltky, ktor brnia inku Ach uvonenho z motorickho nervu na nervosvalov platniku a volaj sa poda povho jedu - kurareformn (kuramimetika). inkuj len na perifrii a neprestupuj do CNS (kvartrna truktra) inkuj najskr na najjemnejie svaly ruky a tvre a postupuj smerom do stredu tela a k brnici, m nastva udusenie pri plnom vedom. Relaxuj priene pruhovan svaly vrtane dchacch (brnica, hrtan, hlasivky), nepostihuj vak vetky prie. pruh. svaly rovnomerne. Nepsobia na hladk svaly (bronchy, GIT, maternica). Pouvaj sa injekne : - v anesteziolgii na myorelaxciu v priebehu opercie - pri trachelnej intubcii (ruia laryngospazmy pri opercii, resuscitcii) - na svalov relaxciu pri rznych konoch Delia sa do 2 skupn: 1. Kompetetvne/nedepolarizujce/Pachykurarov Kompetetvne sa viau na Nm receptory na nervosvalovej platnike, m zabrauj inku Ach. Vzba je krtkodob , brnia vzniku fyziologickej depolarizcie strata svalovho tonusu. Pre urit truktrnu podobnos s ganglioplegikami maj aj iaston ganglioplegick inok. Existuje antidtum - krtkodob IACHE (neostigmn) s atropnom ved k dostatonmu nahromadeniu endognneho Ach, aby vytesnil myorelaxania z ich vzby na Nm receptor. inok trv 12-30min. inky: a, na kostrov svalstvo: ochabovanie svalstva sa zana ako vek nava, zaenie pohybov onch g a uvacch svalov. Paralza postupuje od hlavy na konatiny a potom na trup. Po relaxcii brunch svalov nastva relaxcia brnice a interkostlnych svalov. 260

b, uvoovanie histamnu (niekt.ltky z tejto skupiny): bronchospazmus, hypotenzia a nadmern bronchilna sekrcia a slinenie. Delia sa na : A. Steroidn - tubokurarn (nepouva sa) - alkuronium - vekuronium - pankuronium - pipekuronium - rokuronium B. Nesteroidn - atrakurium - cisatrakurium - mivakurium 2. Nekompetetvne/depolarizujce/Leptokurarov Tieto nekompetetvne vytesuj Ach z vzby na receptor a navodzuj nefyziologicky dlh depolarizciu bunkov membrna u neprijma alie impulzy, strata tonusu. Viau sa dlhodobo. Najskr prde k zklbom a nekoordinovanm pohybom (kvli depolarizcii), neskr k relaxcii (v dsledku oneskorenej repolarizcie). Nepoznme antidtum, len riaden dchanie. Ich inok trv 3-5min. Patr sem - suxametnium (sukcinylcholn) - dekametnium Perifrne myorelaxancia mono deli aj poda dky inku : 1. ultrakrtko psobiace - suxametnium (sukcinylcholn) 2. krtko psobiace - vekuronium (NORCURON) atrakurium (u pac. s pokodenm obliiek al. peene!) cisatrakurium (NIMBEX) mivakurium (MIVACRON) 3. stredne dlho psobiace - alkuronium 4. dlhodobo psobiace - pankuronium (PAVULON) pipekuronium (ARDURAN) tubokurarn Najdleitejie neiadce inky perif. myorelaxanci s . 1. zvenie hladiny K+ - sukcinylcholn 2. malgna hypertermia sukcinylcholn hlavne pri kombincii s halotanom 3. uvoovanie histamnu z mastocytov a tm znenie TK, bronchospazmus, hypersalivcia atrakurium (tubokurarn) 4. zvenie srdcovej frekvencie (blokdou M receptora) a zvenie TK (aktivciou sympatiku) pankuronium

Centrlne myorelaxanci
Zvyuj tlm polysynaptickch reflexov rznymi mechanizmami, napr. ovplyvnenm GABA receptora. Psobia v CNS a mieche a relaxuj priene pruhovan svaly na perifrii. Pozor na ich tlmiace inky.

261

Pouvaj sa perorlne pri - poraneniach miechy, svalov, kbov, kost (na uahenie repozcie a imobilizcie) vertebrognnych syndrmoch, artrzach roztrsenej sklerze spastickch bolestiach chrbta po encefalitde a myelitde na uahenie pohybovej rehabilitcie Patria sem - baklofen (aktivuje GABAB receptor, sprostredkujci blokdu a stimulciu motorickch nervov, zniuje uvoovanie excitanch neurotransmiterov) - tolperizon - mefenoxalon - karisiprodol - guajfenezn (anxiolytikum, expektorans-sekretomotorikum) - tetrazepam (benzodiazepny inhibuj aferentn atimulciu mot. neur. uahenm presynaptickej inhibcie vplyvom GABA pri jej vzbe na GABA r.) - diazepam - tizanidn (inhibuje hl. na mienej rovni) - orfenadrin (psob inhibine na rovni retikulrnej formcie) - thiokolchikosid (relaxuje aj maternicu) - procyklidin a chlorfenoxamin (anticholinergika-spazmolytika, antiparkinsonika) Perifrne (hl. suxametnium, dekametnium, menej tubokurarn, gallamn) aj centrlne (hl. diazepam) myorelaxanci sa pouvaj vo veterinrej farmakolgii.

baklofen
Baklofen je centrln myorelaxans. Pesn mechanismus inku baklofenu nen dosud znm. Baklofen inhibuje monosynaptick i polysynaptick reflexy na rovni mchy, snad hyperpolarizac zakonen aferentnch nerv, akoli se me projevit a pispvat ke klinickm inkm i jeho psoben na supraspinlnch mstech. Akoli je baklofen analogem GABA, neexistuje jednoznan dkaz, e psoben na GABA systm se podl na jeho klinickch incch. Baklofen ovlivuje spasticitu a reflexn spazmy kosternho svalstva svm inkem na mn rovni, kde jako GABA-B agonista inhibuje mono- i polysynaptick reflexy. Patrn i sniuje uvolovn excitanch aminokyselin na tto rovni. Krom inku antispastickho m i inek antinociceptivn. Neovlivuje nervosvalov penos I: Lba spastickch stav kosternho svalstva rznho pvodu, pedevm pi roztrouen sklerze a pi dalch onemocnnch nebo porannch mchy a dle pi onemocnnch nebo porannch mozku. D: Ppravek lze podvat dosplm a dtem starm ne 12 let. Lba se obvykle zahajuje dvkou 5 mg 3krt denn. Kad dl dvka se pot zvyuje ve tdennch intervalech o 5 mg a do dosaen maximln denn dvky 60-75 mg. Toto dvkovac schma zajiuje dobrou toleranci ppravku.

262

Tablety se uvaj bhem jdla nebo s trochou mlka. IT: Kombinace s jinmi psychotropnmi ltkami i alkoholem me akcentovat tlum. V kombinaci s tricyklickmi antidepresivy me dojt k potenciaci inku a vzniku svalov hypotonie. Pi lb antihypertenzivy me dojt k vraznjmu poklesu krevnho tlaku. Pi souasn lb s levodopou a karbidopou u parkinsonik byly popsny zmatenost, agitovanost a halucinace. Opatrnost je rovn nutn pi podvn baklofenu pacientm s vedovou chorobou aludku nebo dvanctnku (i v anamnze), pacientm s respiran insuficienc a dle pi jeho podvn pacientm s chorobami jater, u nich maj bt monitorovny jatern testy. Souasn uvn baklofenu a ltek s tlumivm psobenm na CNS nebo inhibitor MAO (vetn furazolidonu, selegilinu a prokarbazinu) me zeslit tlumiv psoben baklofenu na CNS a jeho hypotenzivn inek. Doporuuje se opatrnost a mlo by bt sneno dvkovn jedn nebo obou ltek. Souasn povn alkoholu a uvn baklofenu zvyuje tlumiv psoben obou ltek na CNS. Souasn uvn baklofenu a antihypertenziv me zvit riziko hypotenze. Me bt nutn prava dvek antihypertenziva. Protoe baklofen me zvit hladinu glukzy v krvi, pi jeho souasnm uvn s perorlnmi antidiabetiky nebo s inzulnem a po ukonen jejich souasnho uvn me bt nutn prava dvkovn tchto ltek a nebo baklofenu. Souasn uvn baklofenu a tricyklickch antidepresiv me vst ke zvraznn snen svalovho tonu a proto se pi souasnm podvn tchto ltek doporuuje opatrnost. NU: Pi nhlm vysazen baklofenu se vyskytly halucinace a zchvaty ke. S vjimkou pacient se zvanmi nedoucmi inky m bt proto ped vysazenm baklofenu jeho dvkovn pomalu sniovno. Vzhledem k tlumivmu psoben baklofenu na CNS, me ppravek snit pozornost a schopnost zen motorovch vozidel a ovldn stroj. O vykonvn tchto innost rozhodne lka individuln. Nejastj je pechodn ospalost (u 10-63% pacient). Predvkovanie: Specifick antidotum nen znmo. Je-li pacient pi vdom okamit vyprzdnn aludku vyvolnm zvracen a nslednm vplachem aludku. U pacient v bezvdom se zvracen nevyvolv a ped vplachem aludku je nutn provst endotracheln intubaci.

thiocolchicosidum
IS: S: CH:

COLTRAMYL por. tbl. nob. Centrln myorelaxans. Thiocolchicosidum 4 mg v 1 tablet. Myorelaxans s inkem na svalstvo kostern, ale i viscerln (zejmna dlohu). Selektivn GABA agonista s glycinomimetickm inkem psob na vce rznch 263

F:

I:

N: D:

rovnch CNS, co vysvtluje jeho efekt u svalovch kontraktur a spazm rznho pvodu - ovlivuje reflexn kontraktury u traumatickch stav, revmatickch i vertebrogennch onemocnn i spasticitu centrlnho pvodu. Nesniuje vraznji voln hybnost a nevznik riziko respiranho tlumu, nebo neovlivuje dchac svalstvo. Myorelaxan inek nastupuje cca za 30-40 minut po perorlnm podn a trv vtinou mn jak 24 hodin. Vzhledem ke kumulativnmu inku prepartu pi opakovanm podn petrvv tento i nkolik dn po ukonen lby. Bolestiv spazmy pi vertebrogennch onemocnnch, posttraumatickch loklnch spazmech a reflexnch kontrakturch, revmatickch onemocnnch, pi spasticit centrlnho pvodu. K usnadnn pohybov rehabilitace. V gynekologii dysmenorea. Alergick kon reakce. Zdka nevolnost, stavy excitace i naopak somnolence. Poten denn dvka pro dospl jsou 4 tablety. Dvku lze zvit kad 2 dny cca o polovinu a do dosaen doucho inku i dvojnsobku, vjimen trojnsobku vodn dvky. Pi dlouhodobm podvn 2-3 tablety denn.

mephenoxalonum
DIMEXOL (R) Mephenoxalonum 200 mg v 1 tablet. 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Mefenoxalon sniuje tonus pn pruhovanho kosternho svalstva tm, e inhibuje polysynaptick reflexn mechanizmy, kter zpsobuj zven napt. M jen velice slab centrln anxiolytick inky. I: Bolestiv spazmy kosternho svalstva nejrznjho pvodu: - u vertebrogennch syndrom; - neurogenn (nap. spasticita po encefalitid a myelitid); - pi frakturch, artrzch a artritidch; - k usnadnn pohybov rehabilitace a fyzikln lby. Dimexol mohou uvat dospl, mladistv a dti od 6 let. Dvkovn a zpsob podn Dospl Obvykl dvkovac schma pro dospl je 200-400 mg (1-2 tablety) 3x denn. V zvanch ppadech je mon denn dvku zvit na 1600-2000 mg (8-10 tablet), kter se podv rozdlen ve 3-4 dlch dvkch. Mladistv Obvykl dvka pro dospvajc ve vku 15-18 let je 200 mg (1 tableta) 3x denn. Dti Dtem ve vku 6-15 let se obvykle podv 100-200 mg (1/2-1 tableta) 3x denn. Dimexol se podv krtkodob, po dobu akutnch obt. Vt st denn dvky me bt podna na noc. Intervaly mezi jednotlivmi dvkami by mly bt nejmn 6 hodin. Dimexol se podv s jdlem. Tableta se me tak rozdrtit a podat smchan s vodou nebo s mlkem. 4.3. Kontraindikace Znm pecitlivlost na mefenoxalon nebo nkterou pomocnou ltku, myasthenia gravis, myasthenick syndrom, intoxikace alkoholem, t porucha jatern funkce.

264

4.5. Interakce Ppravek me zesilovat tlumiv inek sedativ, hypnotik, anxiolytik, neuroleptik, analgetik a alkoholu. Ppravek me nepzniv ovlivnit innost vyadujc zvenou pozornost, motorickou koordinaci a rychl rozhodovn (nap. zen motorovch vozidel, ovldn stroj, prce ve vkch apod.). 4.8. Nedouc inky navnost, ospalost, vzcn ataxie, nauzea, pyrosis, cefalea.

tolperison
S: B: IS: CH:

I:

KI: N:

IT: D:

MYDOCALM 150 por. tbl. ent. Tolperisoni hydrochloridum 150 mg v 1 enterosolventn tablet. 30 enterosolventnch tablet. Centrln myorelaxans. Tolperison ovlivuje spasticitu a reflexn spazmy kosternho svalstva svm inkem na rovni retikulrn formace mozkovho kmene. Tlum i polysynaptick reflexy na rovni mn. Dle m i adjuvantn vazodilatan inek na periferii, pzniv ovlivuje cvn spazmy. Bolestiv spazmy a kontraktury rznho pvodu (neurologick, revmatick, traumatick). Usnadnn pohybov rehabilitace. Spasticita centrln pi neurologickch onemocnnch. Myasthenia gravis, kojen, pecitlivlost na tolperison, relativn thotenstv, zvlt 1. trimestr. U denn dvky do 300 mg se nedouc inky prakticky neobjevuj. Pi vych dvkch se zdka me objevit svdiv exantm, tlak v aludku, ospalost i celkov svalov slabost. Po snen dvky tyto obte vtinou ustoup. Vjimen alergick reakce a anafylaktick ok. Nejsou popsny interakce s benzodiazepiny, nesteroidnmi antirevmatiky i analgetiky. U dosplch ve vtin ppad 2-3krt denn 150 mg, lze ppadn zvit a na 4krt 150 mg denn. U dt od 2 msc do 6 let se doporuuje denn dvka 5-10 mg/kg, rozdlen na nkolik dlch dvek, u dt 6-14 let 2-4 mg/kg. Po dosaen efektu se denn dvky postupn sn.

tetrazepamum
S: CH:

MYOLASTAN por. tbl. flm. Tetrazepamum 50 mg v 1 potahovan tablet. 1,4-benzodiazepinov derivt s afinitou k centrlnm i perifernm benzodiazepinovm receptorm. Facilituje presynaptickou GABA-ergn inhibici na rovni spinln i supraspinln. Myorelaxan inek nastupuje ji pi dvkch vrazn nich ne nastoup inek sedativn, m dle rovn slab inek anxiolytick, hypnotick a antikonvulzivn.

265

I:

IT: UP:

D:

Bolestiv spazmy pi vertebrogennch onemocnnch, posttraumatickch loklnch spazmech a reflexnch kontrakturch, revmatickch onemocnnch, pi spasticit centrlnho pvodu. K usnadnn pohybov rehabilitace. Tetrazepam potencuje inky alkoholu a jinch ltek tlumcch CNS. Cisaprid zvyuje pechodn inek benzodiazepin zvenm jejich absorpce z GIT. Dlouhodob a nekontrolovan uvn me vyvolat lkovou zvislost. Vysazen ppravku po dlouhodobm uvn vyaduje postupnou redukci dvek (vy riziko u pacient s abzem v anamnze, a to i v rodinn, a u pacient souasn uvajcch jin tlumiv lky CNS i alkohol). Pi nhlm vysazen se mohou objevit bolesti hlavy, myalgie, halucinace, kee, zmatenost a tes. Ppravek me ovlivnit pozornost nutnou k zen motorovch vozidel i obsluze stroj. Doporuuje se zahjit lbu poten denn dvkou 25-50 mg na noc a postupn zvit na 50-100 mg denn, u hospitalizovanch pacient je mono zat dvkou 50 mg na noc a zvyovat na 150 mg denn. U dt se doporuuje pouze vjimen podn, maximln dvka je 4 mg/kg/den. U starch pacient se doporuuje dvku snit a na polovinu dvky pro dospl.

chlorzoxazonum
PARAFLEX por. tbl. nob. S: Chlorzoxazonum 250 mg v 1 tablet. B: 20 tablet. IS: Centrln myorelaxans. CH: Myorelaxans ovlivujc reflexn spasmy svalov i centrln spasticitu svm inkem na mn rovni. I: Bolestiv spazmy a kontraktury kosternho svalstva rznho pvodu (revmatolgick, neurologick, traumatick). IT: Alkohol potencuje tlumiv inek chlorzoxazonu. UP: Pi lb me dojt ke snen pozornosti a ovlivnn zen motorovch vozidel a obsluhu stroj. D: Dosplm 3krt denn 1-2 tablety, u dt nutno dvkovn upravit. ZP: Uvat po jdle. PARAFON por. cps. dur. Chlorzoxazonum 250 mg, Paracetamolum 300 mg v 1 tobolce.

S:

carisoprodolum
SCUTAMIL C por. tbl. flm. S: Carisoprodolum 150 mg, Paracetamolum 100 mg v 1 potahovan tablet. B: 20 potahovanch tablet. IS: Centrln myorelaxans, analgetikum, antipyretikum. CH: Kombinace myorelaxans s lehkm trankvilizanm inkem a analgetika/antipyretika je vhodn k ovlivnn bolestivch spazm a kontraktur kosternho svalstva. Karisoprodol inhibuje polysynaptick reflexy na rovni mn i subkortikln, uvoluje tak tonus kosternho svalstva bez vraznjho ovlivnn voln hybnosti i autonomnch funkc. Neovlivuje veden v perifernch nervech I: Bolestiv spazmy a kontraktury kosternho svalstva rznho pvodu (revmatologick, neurologick, traumatick). K usnadnn pohybov rehabilitace. KI: Akutn intoxikace alkoholem, hypnotiky, analgetiky i neuroleptiky. Alergie na meprobamat. Tk renln insuficience. 266

IT: UP:

Relativn: thotenstv, zejmna 1. trimestr, kojen. Souasn uvn alkoholu interferuje s metabolismem v jtrech a me zpomalit vyluovn obou ltek. Opatrnosti je teba pi jaternm onemocnn. Me ovlivnit pozornost pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj. Bhem lby nept alkohol. Dospl 3-4 tablety denn ve vce dlch dvkch a s vt dvkou na noc. Dti 1-3 tablety denn dle vku. Dvkovn nutno individuln upravit.

D:

tizanidin
SIRDALUD (R) 2 mg SIRDALUD (R) 4 mg inn ltka: Tizanidini hydrochloridum 2,288 mg nebo 4,576 mg v dvce odpovdajc 2 mg nebo 4 mg tizanidinu v 1 tablet. Sirdalud je centrln psobc relaxans kosternho svalstva; hlavn msto jeho inku je v me, kde stimulac presynaptickch alfa2 receptor inhibuje uvolovn excitanch aminokyselin, kter stimuluj N-methyl-D-asparttov (NMDA) receptory. Penos polysynaptickch signl na interneuronln mn rovni, kter jsou odpovdn za nadmrn svalov tonus je inhibovn a svalov tonus snen. Krom tchto myorelaxanch vlastnost m Sirdalud jet mrn, centrln analgetick inek. Sirdalud se dobe sn a psob jak proti akutnm bolestivm svalovm spazmm, tak proti chronick spasticit mnho a mozkovho pvodu. Sniuje odpor proti pasivnm pohybm, zmruje spazmy i klonick kee a zlepuje voln svalovou slu. ATC kd: M03BX02 - centrln myorelaxans 4.1. Indikace Bolestiv svalov spazmy - pi statickch nebo funknch poruchch ptee (cervikln a lumbln syndromy); - po operacch, nap. pro vhez meziobratlov plotnky nebo pro osteoartrzu kyle. Spasticita pi neurologickch poruchch - roztrouen sklerza, chronick myelopatie, degenerativn onemocnn mchy, cvn mozkov phoda, mozkov obrna. 4.2. Dvkovn a zpsob podn Zmrnn bolestivch svalovch spazm Obvykl dvka je 2 a 4 mg (jednu tabletu 2 mg nebo 4 mg) tikrt denn. V tkch ppadech je mon podat navc jednu tabletu na noc. Spasticita pi neurologickch poruchch Dvkovn je teba pizpsobit individuln poteb nemocnho. Poten dvka pro dosplho, rozdlen do 3 dlch dvek, nem pekroit 6 mg. Dvku je mon postupn zvyovat vdy v intervalu 3 a 7 dn o 2-4 mg. Optimln terapeutick odpovdi se obvykle doshne denn dvkou mezi 12 a 24 mg ve 3 nebo 4 dvkch podanch ve stejnch asovch odstupech. Denn dvka 36 mg nesm bt pekroena. 4.5. Interakce Pi souasnm podvn s antihypertenzivy vetn diuretik me bt Sirdalud nkdy pinou hypotenze a bradykardie. Alkohol, sedativa a dal ltky tlumc CNS mohou zeslit tlumiv inek Sirdaludu. 267

Lk me psobit ospalost, a proto by pacienti, kte jej uvaj, nemli vykonvat innosti vyadujc soustednost, dit motorov vozidla nebo obsluhovat stroje.

orphenadrin
IS: S: CH:

IT:

UP:

D:

DOLPASSE inf. sol. Myorelaxans. Metamizolum natricum 2 g, Orphenadrini citras 30 mg ve 250 ml infuznho roztoku. Kombinace analgetika a myorelaxans. Orphenadrin psob inhibin na rovni retikulrn formace a sniuje patologicky zven tonus svalov. Ovlivuje tak spazmus a kontraktury kosternho svalstva. Metamizol, zejmna vak jeho metabolity, maj analgetick, spazmolytick a antipyretick inek. Vzhledem k ovlivnn motility stevn orphenadrinem me dojt ke zmn vstebvn jinch lk. Me bt akcentovn inek jinch anticholinergik i sympatomimetik. Pi souasnm podvn s cyclosporiny me dojt k poklesu jejich hladiny v sru. Potencuje se navzjem s alkoholem. Opatrnost zejmna u starch pacient (monost vzniku dezorientace a zmatenosti). Opatrn nutno rovn u pacient s tachykardi, hypotenz, hypovolemi. Nutno kontrolovat krevn tlak. erven zabarven moi miz po ukonen lby. Pi podvn je vrazn ovlivna koncentrace, nesm se podvat u osob dcch motorov vozidla i obsluhujcch stroje. 1-2krt denn 1 infuzi. U starch pacient pout ni dvku.

3.FARMACEUTICK CHMIA
Ltky ktor znenm tonusu kostrovho svalstva vyvolvaj svalovou relaxciu, neskr pln ochabnutie svalstva a neschopnos jeho kontrakcie. Kvartrne amniov soli. Rozdeujeme na perifrne a centrlne. (Ach antagonizuje aj atropn na postganglionrnych muskarnovch receptoroch parasympatiku, ganglioplegik na nikotnovch receptoroch parasympatiku a sympatiku). Pozor na podanie IACHE pri suxametniu, pretoe sa zablokuje jeho odbravanie.

Myorelaxancia perifrne:

1. Nedepolarizujce (kompetitvne) (tubokurarn, alkuroniumchlorid, pankuroniumbromid, vekuroniumchlorid, piperoniumbromid, gallamin, atrakuriumbesilt)


CH3 O HO O N H CH2 CH3 CH3

2Cl H N CH3 CH2 H OH O

OCH 3

Vzah truktry a inku androstanovch myorelaxanci: 1. pre A je nutn prtomnos dvoch N v polohch 2 a 16 v polohe 16 N kvartrny,2N me by kvartrny aj tercirny 2.modifikcia bzickho zoskupenia treba prtomnos duskatch heterocyklov piperidn (pankuronium, vekuronium), piperazn (pipekuronium), zmena za dietylamino zoskupenie psob dysterapeuticky 3. pre A je nutn acetoxy skupina v polohe 17, jej zmydelnenm sa inok zniuje Met: vyl nezmenen Tubokurarin (z chondrodendron)
N CH 2CH CH 2 N CH

H OCH2 CH

268
H 2C CH 2CH N

CH N

CH CH 2OH 2Cl

Alkuroniumchlorid (ak namiesto CH-CH=CH, CH, potom to je toxiferin 1 C-toxiferin) Met : ako tubokurarn Pankuroniumbromid
OCOCH3

Vekuroniumbromid
OCOCH 3 Br N C H3 COO N CH 3

2 Br
N H 3C C H3 COO H

N CH 3

Met: vyl nezmenen ale tiepi sa na desacetylderivty 3 a 17

OCO CH3 H 3 C2 N H3 C Br N H N N CH3 CH3

Met: desacetylderivty 3, 17 a 3+17 s iastone inn, eliminuje sa aj nezmenen Pipekuroniumbromid Met : tie hydrolza na desacetylderivty

CH 3 COO

CH 3O CH 3O N CH 2CH2 CO O (C H2 )5 OC OCH 2 CH2 N CH 3 H3 C

CH 3O CH 3O CH 2 2 CH 3O CH 3O CH 3O CH 3O SO3

CH 2

Atrakuriumbesilt V. 1. Okrem substitcie metoxylom v 8 izochonolinolu a 5 benzylu na laudanozilovom skelete psobia obmeny

dysterapeuticky 2. aktivita stpa s prdlujcim sa interoniovm reazcom, max. je pri 14 atmoch (najvhodnej je atrakuriumbesilt) Met: hydrolytick tiepenie na hydroxy a karboxy metabolit, a neenzymaticky Hofmanovm odbravanm na laudanozn a monoakrylt prloha, o nie je zvisl na innosti peene a obliiek, pre tto pecifick degradciu psob kratie.

2.

Depolarizujce (nekompetitvne) (dekametoniumjodid,


suxametoniumjodid)

N( CH3 ) 3 (CH 2 )1 0 2I N ( CH3 ) 3

269

Dekametoniumjodid (ako penta


CH2COOCH2 CH2N(CH3)3 CH2COOCH2 CH2N(CH3)3 2I

antidtum ganglioplegik a hexametnium + umel dchanie)

Suxametoniumjodid V : 1.A rastie s dkou reazca od penta a hexametnia, o s ganglioplegik a po dekametnium, alm predlovanm A kles. 2.A sa zachov ak v spojovacom polymetylnovom reazci s metylnov jednotky iastone nahraden dvojvzbovmi izostrnymi skupinami ako NH-, -CO-, -O-, pokia vzjomn vzdialenos oboch amniovch skupn zostva zachovan Ultrakrtke svalov relaxcie Met suxametnia : hydrolyzovan na jednej esterovej vzbe na sukcinyl-monocholin a choln, potom aj na druhej vzbe na kys. jantrov a choln, nie je antidtum riaden dchanie + transfzia

Myorelaxancia centrlne (myotonolytika)


1.

Derivty glycerolu a propndiolu (guajfenezin,

meprobamt, karisoprodol) V glycerolterov: 1. A sa nemen ke je metyl nahraden metoxylom (guajfenezn) na benzne 2. primrnu OH mono vhodne blokova karbamtovou vzbou (spomauje sa degradcia), V propndiolkarbamtov :A sa zvyuje ke jeden z karbamtovch duskov substituovan nim alkylom (karisoprodol)
OH OCH2 CHCH2OH CH3O

Guajfenesin Met: odbrava sa oxidatvne na prslunou kyselinu , alebo OH ide do polohy 4, tiepenie

CH3 CH3 CH2CH2

CH2 OCONH R CH2 OCCONH2

terickho metoxylu R= -CH(CH3)2 Karisoprodol R=H Meprobamt 2.


Cl

Heterocyklick zleniny (chlormezanon, mefenoxalon,


chloroxazon, dantrolen, tizanidin)

Chlrmezanon A sa nemen nhradou 4-nitrofenylu za 3,4-dichlrfenyl (klodanolon) N CH3 Met: tiepenie amidickej vzby na prsl. kys. propinov, tie nastva O totlna detrukcia heterocyklu za vzniku chlorbenzoyl-N-metylamnu a pchlrbenzaldehydu z ktorho po oxid vznik kyselina 4- chlorhippurov - prloha
O S O

Mefenoxalon
OCH 2 CH 3 O O O NH

Dantrolen Met: odbravanie fenolickej zleniny


O2 N O CH N N1
5

O NH O

270

Met :nezmen,oxid hydroxylovan na metylnovej skupine v polohe 5 hydantoinu za vzniku hydroxydantrolenu, redukcia nitroskupiny na aminodantrolen.
N S Cl NH N N H N

Tizanidin Met: vyl. Nezmenen, len mlo ide oxidcia imidazolnu a aromatickho kruhu

3. Zleniny rznych truktr (baklofen, tolperison) Niektor aromaticky (najastejie fenylmi) substituovan aminoalkoholy, aminoketny, aminokyseliny a bzick tery. Z kyseln s to der. GABA kompetetvne blokuj transaminzy, ktor odbravaj GABU (baklofen). inkuj tie antiparkinsonik difenylprpanolamnovho typu (trihexfenidyl, procyklidin). Benzhydryltery (orfenadrin), bzicky substituovan propiofenn (tolperizon).

Baklofen
Cl CH CH2COOH CH2NH2

Tolperison Met: oxidatvne desaminovan na k. 4hydroxy-3-(p-chlorfenyl)maslov Eliminovan nezmenen


COCHCH2 N CH3

CH3

3. FARMAKOGNZIA
ALKALOIDY TYPU KURARE Curare Kurare Je to zahusten vodn extrakt rozlinch rastlinnch ast druhov rodu Strychnos z eade Loganiaceae a rastlinnch druhov rodu Chondrodendron, Anomospermum, Telitoxicum ... z eade Menispermaceae. Extrakt sa zskava varom, alebo hrubou perkolciou a zahusuje sa nad ohom, alebo na slnku. Jednotliv druhu sa najskr oznaovali poda ndob, do ktorch sa dvali (kalebasov, tubo kurare, hrncov).Delme ich teraz poda botanickho pvodu rastln (ako je uveden niie). Curare je oznaenie pre pov jedy, tieto sa nevtstrebvaj GIT traktom konzumenta. Pouvaj sa ako myorelaxanci v chirurgii a niekedy pri tetane. Curare Loganiaceae Obsahuje dimrne indolov alkaloidy ako C toxifern (odvoden od tryprofnu), kurarny, monomrov strychnnov ie karbolnov alkaloidy. Nachdza sa v Strychnos toxifera / castelnaei / crevauxii Loganiaceae Alkuronium chlorid napr. ALLOFERN inj. Curare Menispermaceae

271

(+) Tubokurarn dimrny benzylizochinolnov skelet (odvoden od tyroznu - vznik intermolekulrnym spojenm benzylizochinolnovch alkaloidov difenylterovmi mostkmi), tercirne amny izochondrodendrndimetylter, (-)-kurn, (+)-chondrokurn, (+)izochondrodendrn Nachdza sa v Chondrodendron tomentosum / platyphyllum / candicans Menispermaceae Tubocuronium dichloratum napr. TUBARINE inj., TUBOCURARIN inj.

Musk pohlavn hormny Androgeny Endognny musk pohlavn hormn (Ho) je testostern, vytvran v Intersticilnych Leydygovch bunkch varlat. Vntorn sekrcia testosternu (T) je stymulovan hypofyzrnym LH (luteinizan Ho), ktorho uvonovanie je riaden hypotalamickm Ho GnRH (gonadoreln) so sptnovzobnch mechanizmom.

272

V cieovch orgnoch prebieha redukcia na andrognne inn dyhydrotestostern a extrognny metabolit. Vsledn efekt je dan ovplyvnenm ako andrognnych, tak estrognnych receptorov. Androgny umouj rozvoj sekundrnych pohlavnch znakov, zvyuj libido, vaskularizciu koe, mierne zvyuje retenciu Na a vody, maj anabolick inky. Derivty T pre klinick pouitie Metylderivty T sa pouvaj i peros a netlmia sekrciu ganadotropnu (17 alfa metyl meteotestostern, mesterolon). Terapeutick sa mu poui u hypogonadizme, oneskorenej puberte, u ien pri postmenopauzlnej osteoporze, mestatasujcej rakovine prsnka a u mastodnie, ako anabolik. Estery T pre depotn i.m. aplikciu (testostern propiont izobutyrt), esterzami sa v organizme uvoln vlastn T, zvyujcou sa lypofylytou maj estery tendenciu ostva v depoch a preto sa predluje doba inku. Testostern undekanot p.o. Stymulcia spermatogenzy pri nedostatku ganadotropnu (FSH, LH) moe by dosiahnut podanm: HMG (Humnny menopauzlny gonadotropn) zskan z mou ien v menopauze bohat na FSH. HCG (Humnny choriogadotropn) z mou tehotnch ien obsahuje LH Anabolick steroidy s syntetick steroidy blzke andrognnym, ktor maj zvraznen anabolick inok. Pouvaj sa u stavov so zvenm rozpadom bielkovn, v rekonvalescencii po operciach, pri popleninch, pri zlom hojen rn (nandrolon). Antiandrogeny Blokuj inky andrognne, tlmia syntzu andrognov a sekrciu gonadotropnu (psob ako gestagn) Cyprotern kompetitvny antagonista T, pouva sa na znenie libida u hypersexuality, karcinmu prostaty, u ien na liebu vyrilizanch prejavov, antikoncepn inok. Medzi nestreoidn antiandrogny patr flutamid, nilutamid, bikalutamid. Podvaj sa u bertz praecox, k normalizci chovania sexulnych deviantov a spolu s estrognmi u akn a hirsutizme. Finasterid je kompetitvny inhibtor udskej 5 alfa reduktzy typu II, enzma, ktor premiea T na DHT pouva sa u bengnej hyperplzii prostaty, s cielom zmeni jej rozmery a tak uahi mikciu. Obr. ensk pohlavn hormny (PHO) Dospievanie vajka a ovulcia, produkcia extrognov a gestagnov. Dozrievanie vajka a ovulcia a s tm spojen syntza enskch pohlavnch HO s procehy riaden hypofyzrnymi vonadotropnmi FSH a LH. V prvej polovici mentruanho cyklu stymuluje FSH rast a dozrievanie vajka vo folikuloch, ktor reaguj zrchlujcou sa syntzou estradiolu. Estradiol stymuluje proliferciu endometria a zvyuje pernabilitu cerviklneho hlienu pre spermie. Ke koncentrcia extradiolu dosiahne v krvi predom nastaven hodnotu,

273

sptnovzobn mechanizmus adenohypofze inhibuje uvoovanie aj FSH ... to je folikulrna fza ovarilnho cyklu. Po ovulcii sa v priebehu niekokch hodn vyvynie z tercilneho folikulu lt teliesko (corpus luteum), ktor potom v odpovedi na stymulciu LH zane produkova prohestern. Ten potom spa sekren fzu mentruanho cyklu a zniuje permeabilitu cerviklneho hlienu. Neprasknut folykuly pod vplyvom FSH alej uvouj estradiol. Po dvoch tdoch kles produkcia progesternu a estradiolu a to vedie odleniu sekrenej vrstvy endometria (mentruan krvcanie) PHO, t.j. estrogny a gestagny (progestny), s zodpovedn za sekundrne pohlavn znaky a vyvolvaj cyklick zmeny spojen s ovulciou, hraj tie vznamn lohu pri tehotenstve. Pouvaj sa pre svoje farmakologick inky ako antikoncepn ltky a v dermatolgii. Okrem indikcii v gynekolgi sa pouvaj ako hormonlna substitun lieba (HRT), u ien predovetkm po klimaktriu. Estrogny Prirodzenm HO ovarilnych folikulov je estradiol, ktor sa v peeni oxiduje na estrn a hydratuje na estriol. Ich inky sprostredkovan cytoplazmatickmi estrognnymi receptormi. Vetky tri produkty sa konjuguj a ako ltky vo vode rozpustn sa eliminuj advinami. Terapeuticky sa estrogeny pouvaj v substitunej liebe pri poruenej funkcii ovri, k zastaveniu laktcie u ndorov prostaty a ako zloky antikoncepnch prpravkov. astou indikciou je osteoporza. Medzi neiadce inky patr nauzea, zvracanie, hnaka, retencia vody, bolesti prsnkov, hlavy, zmeny na estrogn v dependentnch orgnoch a i. Estrogny sa najastejie podvaj orlne, ale u lipofilnch ltok s mon aplikcie i vo forme nplast a mast. Prirodzenm HO folikulov je estradiol. Syntetick estery estradiolu maj dlhiu dobu psobenia (estradioly dipropionas, estradioly benzoas a estradioly valeras). alm prirodzenm estrognom, ktor mlo ovplyvuje endometriu a m dlhodobejie psobenie je estriol (Patr tzv. slab, alebo zbrzden estrogny), pouvaj sa i konjugovan estrogny, ktor maj relatvne slab inky a pouvaj sa u vpadovch javov v menopauze. Mestranol sa pouva k p.o. substitcii ovarilnych Ho. Z alch derivtov ethethinil estradiol, stylbestroli (diethylstylbestrolum) a jeho ester s kyselinou fosforenou fosfestrol, pouva sa pri terapi karcinmu prostaty. Gestagny Progesteron je prirodzenm gestagnom, ktor je vytvran v corpus luteum v priebehu mentruanho cyklu a v priebehu tehotenstva v placente. Ovplyvuje druh polovicu ovulanho cyklu a priebeh gravidity. Psob prostrednctvom pecilnych steroidnch receptorov. Hlavnm metabolitom progesternu je pregnndyol, ktor sa konjuguje a eliminuje. Terapeuticky mono gestagny vyui v substitci chvajceho progesternu u amenorey, k osdstrneniu predmentruanej tenzie, pri hroziacom potrate, k liebe endometrizy, a niektorch ndorov, s sasou antikocepnch prpravkov a HRT. Pouvaj sa progestern a jeho analgy: progestern, hydroxyprogestern, medroxyprogestern, gestonorn, dytdydrogestern, cyprotern acett. Alej sa pouvaj derivty 19 nortestosternu allylestrenol, lynesterol a predovetkm norethystern a tibolon, ktor maj kombinovan aktivitu estrognov, gestagnnu a andrognnu. Nomegestrolacett m 2,5 x vyiu afinitu progesternovm receptorom, nem iadnu andrognnu anabolick estrognnu, gluko-aminrlnokortikoidn aktivitu. M vraznu

274

antistrognnu aktivitu. Podva sa pri symptmoch spsobench nedostatkom progesternu najm v perimenopauze. Allylestrenol je progestn s malou aktivitou estrognov, nem aktivitu estrognu ani andrognnu. Gestagnnu aktivitu o nieo niiu ako prirodzen progestern. Pouva sa u hroziaceho alebo habitulneho potratu. Cyprotern acett je kompatitvny antiandrogn, ktor predodvetkm inhibuje vzbu 5 alfa dyhydrotestosternu na jeho cytozolov receptor. Okrem toho m i inok anigonadotropn a m vrazn inok gestagnny. Vyuva sa pri liebe karcinmu prostaty, pri hirsutizme a zvenom mazotoku u ien, ako gestagn spsobuje u ien sekren premenu endometrie. Pripravky s gestagnmi Depotn prpravky pre i. m. injekcie, s kapront, 17 alfa hydroxyprogestern a acett medroxiprogestern. Prpravky pre p.o. podanie s derivty 17 alfa ethiniltestosternu = ethysternu, alebo acettu 17 alfa fydroxiprogesternu (cyproternacett). V sasnej dobe sa tuduj inky estrognov s parcilnou agonistickou aktivitou na estrognnych receptoroch (raloxifen, tamoxifen) pri lieen osteoporzy pri menopauze, vytesnuj estrogny z vzby na receptor, zniuj plazmatick koncetrciu lipidov, a ako antagonisty estrognov sa uplatuj v prevencii karcinmu prsnka. Raloxifn je oproti tamoxifnu antagonistov na estrognnych receptrorv v maternici. Obr. Antikoncepn ltky (Al) Ako perorlne antikoncepn ltky pouvame estrogny, alebo gestagny alebo ich kombincie, o je v sastnosti najbenejie. Hlavnm kritriom pre hodnotenie jednotlivch metd enskej antikocepcie, je innos a tolerancia, okrem steroidnej kontracepcie sa pouvaj aj spericdne ltky a aplikcia vntromaternicovho telieska, ktor brni nidci vajka v endometriu. Mechanizmus psobenia kontraceptv, ktorho cieom je zabrni oplodneniu vajka, spova v blokde ovulcie tlmom produkcie hypofyzrnych gonadotropnov vplyvom negatvnej sptnej vzby. Podvanm exognnych estrognov v prvej polovici mentruanho cyklu potla produkciu FSH. Stymulcia tercilneho folykulu FSH je znen, dsledkom oho neme folikul dors, k ovulcii nedochdza. V skutonosti s regulan mozgov centr klaman zvenmi koncentrciami extrognov v krvi, ktor sygnalizuj normlny rast folikulov a teda niiu potrebu stimulcie FSH ( FSH - tvorby ovriovho folikulu - LH zabrnenie ovulci). alm mechanizmom je ovplyvnenie serviklneho hlienu, endometria vajcovodov, ktor brnia priechodu a nidcie vajka. Kontracepn innos je zaruen psobenm gestagnov, estrogny zaisuj predovetkm pravidelnos mentruanho cyklu. Pouvan dvky maj by mal, ale spoahliv. Plat zsada: toko, koko je nutn, tak mlo, koko je mon. Preto vvoj smeruje od tzv. monofzickch cez bifzick k trifzickm prepartom, u ktorch sa v rznych fzach mentruanho cyklu podvaj rozlin dvky estrognov a gestrognov. Prpravky obsahujce kombinciu estrognov a gestrognov Vo vetkch pouvanch antikoncepnch prpravkoch sa od 1. da mentruanho cyklu a do 21., 24. da podva kombincia estrognov a destagnov, okrem u monofzickho

275

typu sa u dvoj a troj fzickch prpravkov men v priebehu cyklu pomer pouvanch dvok u obidvoch komponentov. Po tomto obdob 4 7 dn prestvka v aplikci ltok. Tzv. sekvenn prpravky napodobuj fyziologick priebeh E a progesternu. U stymulanch prpravkov s naopak po cel dobu uvan kombincie E a G. Rchla aplikcia G prispieva inhibcii nadradench centier v CNS, brni normlnej prolifercii endometria, zmenuje jeho pohotovos k prijatiu vajka a zniuje prepustnos cerviklneho hlienu pre spermie. Posledn dva inky brnia otehotneniu. Vo vetkch prpadoch je po vysaden prvodu Ho vyvolan krvcanie z absencie. Obr. Najpouvanejie estrogny: ethinylestradiol, v starch prpravkoch bol podvan predovetkm mestranol. Gestagny 1. Endognne G progestern, - 17 alfa - hydroxyprogestern ... nepouvaj sa v HA 2. Pregnlny medroxypregestern acett ... ako antiandrognny - cyprotern acett vyuva sa antiandrognne psobenie u ien s akn 3. Estrlny noretistern m slab estrognnu a aniandrognnu aktivitu - noretistern acett 4. Gonny (derivty 19 nortestosternu, 13 etylgonnu) - levonorgestrel m aktvny metabolit norgestrel - m nielen andrognnu aktivitu, ale aj slab estrognnu aktivitu - desogestrol - gestodn mal andrognna aktivita - norgestrimt - dienogest Starie prpravky antiandrognna aktivita relatvne vysok neiadce inky, aterognny efekt - LDL, HDL Novie prpravky bezpenejie (desogestrel, noregestrimt, gestodn), nemenia alebo zlepuj lipidick profil Prpravky jednofzov rovnak dvka E a G - neodra liplidick pomery - dvojfzov G v druhej polovici cyklu stpa, E rovnak - trojfzov - men sa koncentrcia G aj E (najviac v strede cyklu) Drospirenon je novo zaveden G, uvanm v kombinovanov jednofzickom kontracepnom prpravku (YADINE). Ide o ltku trukturlne podobn spironolaktnu, okrem gestagnneho inku psob antiandrognne a antiminerlokortikoidne, m vedie k zrueniu estrognom podmienenej retencie Na. Psob pozitvne na prementruan syndrm, me zapbrni zveniu telesnej hmotnosti a alm prznakom spojench z retenciu tekutn. Vytvra vhodn lipidov profil so zvenou hodnotou HDL. Antiandrognnu aktivitu mono vyui v dermatolgi, k redukcii prejavov akn a k zneniu tvorby konho mazu. Neiadce inky zven riziko trombz a embli (ovplyvnenie zranlivosti estrognmi riziko nie je vek, zvyuje ho fajenie). Porucha tolerancie glukzy, me sa manifestova diabetes. Me sa vyskytn hypertenzia, retencia vody, cholestza, benign ndor peene, nauzea, bolesti v hrudnku, naptie prsnkov, zmeny telesnej hmotnosti, deprresvne nlady, poruchy libida, aldon obtiae, bolesti hlavy nepriazniv ovplyvnenie spektra plazmatickch lipidov. Pri zlyhan steroidnej kontracepcie hroz riziko vzniku vrodench vvojovch vd plodu.

276

Interakcie zlyhanie HA - pri podan induktorov peeovch enzmov: rifanpicn, griseofulvn, fenogarbitl, fenytoin, karbamazepn, alkohol, - pri zmene revnej flry: irokospektrlne ATB, ampiciln Priazniv inky pravidelnos mentruanho cyklu, odstrnenie dysmenorey, znenie vskytu ovriovch cst, bengnych ochoren prsnka, tumor maternice, autoimnne ochorenia ttnej azy, vskyt reumatoidnej artitdy, vskyt osteoporzy Chirurgick vkony Mal ni Vie a na dolnch konatinch - prerui 4 tdne pred operciou Urgentn profilaxia tromboembolickch komplikci nzkomolekulrnym heparnom Prpravky obsahujce iba gestagny Tento typ prpravkov sa pouva vtedy, ke je podvanie E kontraindikovan. Maj vyie % antikoncepnho zlyhania ne prpravky kombinovan. Pouvaj sa pri riziku tromboembolizcie, fajen, diabete, a laktci. Nepretrit uvanie nzkych dvok G me tie zabrni otehotneniu. Ovulcia vinou nie je potlaen a inok spova v zmench vyvolanch G v cerviklnom kanli a v endometriu. Prpravky pre p.o. podanie - lynestrenol, noretistern Parenterlne medroprogestern acett Implantt levonorgestrel Prpravky pre postkoitlnu antikoncepciu - je mon poui bu jednofzov kombinovan prpravok, alebo prpravok obsahujci len progestn. Pilulka po znamen to aplikciu E a G vo vysokch dvkach, a to do 12 24 hodn, ale najneskr do 72 hodn po koite. Nasleduje mentruan krvcanie, o znemonuje nidciu oplodnenho vajka (normlne 7 de po oplodnen). - mifepriston - zabrauje nidci, je to natagonista receptorov pre progestern i pre glukokortikoidy. Tto ltka poskytuje monos neivazvnej metdy vyvolania potratu v asnch tdiach tehotenstva (Postinor lieivo levonorgestrel 0,75 mg do 48 hodn) - RU 846 Spermicdne kotraceptva ide o doplnkov metdu, ktor sama o sebe neposkytuje dostaton ochranu proti otehotneniu. Pouva sa v kombinci s antikoncepnm pesarom pred pohlavnm stykom. Ako inn zloka sa pouva nonoxinol, ktor je derivtom spermicdne innho fenoxypolyehtoxyetanolu. Ltky s antiestorgnnymi a antigestagnnymi inkami Antiestrogny ltky tejto skupiny tlmia infibin inky estrognu na hyopofzu a ved tak k zvenmu vyluovaniu gonadotropnu. Stymuluj ovulciu a zvyuj fertilitu ien, pouvaj sa klomifen, tamoxifen a roloxifen. Antigestagny - mifepriston je kompetitvnym antagonistom na progesternovch receptroch. Pri podan na zaiatku tehotenstva vedie k narueniu deciduy a abortu.

277

N05C Hypnotik sedatva,DORMICUM, ZOPICLON, SANOSAN


Spnok Stav, kedy je obmedzen kontakt s okolitm svetom a dochdza pritom k obnove duevnch a fyzickch sl. Je to plne reverzibiln stav, z ktorho me by organizmus kedykovek prebuden. nie je to- Bezvedomie

278

Je fyziologick opak bdelosti, stav zmenenho vedomia. V priebehu spnku vznikaj v mozgu typick, rytmick prejavy aktivity, ktor je mon registrova elektroencefalograficky (EEG). Poznme 3 zkladn funkn stavy organizmu: - bdelos - REM spnok (25 %) -REM spnok Spnkov cykly 1. Pomal pokojn spnok nonREM (4 tdi) - obnova fyzickch sl 2. Rchly aktivovan spnok REM - obnova psychickch sl a ukladanie pam. stp Obr. Fza 1. nonREM Klinick/EEG ahk spnok/pomal vlny, nzka volt, desynchronizcia zznamu ahk spnok/spnkov vretienko,delta vlny hlbok,osvieujci spnok/ pomal vlny, vysok volt hlbok,osvieujci spnok/ pomal vlny,vysok volt Obnova fyzickch sl Pravdepodob.funkcia % spnku 5

2. nonREM 3. nonREM 4. nonREm 5. REM

45 15

obnova fyzickch sl, vyluovanie STH 10

rchle pohyby o,paradoxn obnova innosti mozgu, 25 spnok/desynchronizcia konsolidcia pamti, zznamu uenie

Fza REM sa vyznauje EEG aktivitou podobnou bdelmu stavu, rchlymi pohybmi o, ivmi snami a prleitosnmi zklbmi jednotlivch svalovch skupn pri inak atonickom kostrovom svalstve. Za normlnych okolnost nastva REM fza jedine po predchdzajcej NREM fzy. asn preruovanie nonho spnku vedie k skrteniu podielu REM (normlne 25 % celkovej doby spnku), o spsobuje tak zven drdivos a neklud v priebehu da. Deficit REM spnku sa bene vyrovnva v nasledujcich nociach s neruenm spnkom. Denn rytmus, spnok - bdenie Fyziologick mechanizmy regulujce rytmus spnok bdenie nie s ete dokonale objasnen. Je znme, e histaminergn, cholinergn, glutamtergn a adrenoergn neurny s v priebehu bdenia aktvnejie ne v priebehu NREM fzy spnku. Prostrednctvom svojich ascendentnch talamopetlnych projekci tieto neurny drdia talamokortiklne mechanizmy a ihibuj GABA-ergn neurny. V priebehu spnku sa zniuje mnostvo podnetov prichdzajcich z mozgovho kmea, o vedie k zneniu tamalokortiklnej aktivity

279

a k potlaeniu inhibcie GABA-neurnov. Podstatou cirkadilnych zmien spnkovej pohotovosti s posun rovnovhy v aktivite excitanch a inhibinch skupn neurnov. To spsobuje, e spnkov pohotovos je nzka rno, zvyuje sa od poludnia, potom op kles a svoje maximum konene dosahuje pred polnocou. Diagnostika spnku elektroencefalogram (EEG) - elektrookulogram (EOG) - elektromyogram (EMG)

Poruchy spnku
Z hadiska kvality - kvantity 1. Parasomn Poruchy prebdzania spnkov opilos - somnambulizmus - nmesanos - pavor nocturnus non des Poruchy prechodu medzi spnkom a bdenm somnilgia hovorenie zo sna - rytmick pohyby konatn Poruchy viazan na REM spnok non des - spnkov obrna - poruchy erekcie In parasomnie bruxizmus krpanie zubami - enurzis nocturna - pomoovanie - ronchopatia chrpanie - syndrm nhleho mrtia dojiat 2. Dyssomnia Vyvolan vntornmi prinami: psychofyziologick insomnia Pseudoinsomnia Narkolepsia denn spavos, zchvatovit nhle upadnutie Do spnku (15 min), brliv sny Spnkov apnoick syndrm porucha cirkadilnej rytmicity- asov psma Vyvolan vonkajmi prinami : Zl spnkov hygiena Ruiv vplyvy okolia Prechodn poruchy spnku,nespavos zaprinen psychotropnmi ltkami Insomnia(hyposomnia)- nespavos: -poruchy zaspvania -plytk spnok -predasn zobdzanie Insominia z hadiska trvania: - prechodn - tde - krtkodob mesiac - chronick mesiac

280

3. Poruchy spnku pri inch ochoreniach - duevn ochorenia psychzy, poruchy nlady, alkoholizmus - neurologick poruchy demencie, parkinzonizmus a eplilepsie - somatick ochorenia astma, spav nemoc ... Priny nespavosti: a) Endognne somatognne - boles - svrbenie - poruchy srdcovho rytmu - gastroezofagelny reflux - psychick - emcie emon stres naruuje rovnovhu v prospech exitanch vplyvov - depresie - psychzy

b) Exognne

- farmakognne - stimulncia - aktivujve antideplresva - incizvne neuroleptik - diuretik - xantny - kortikoidy - in hluk, svetlo, pach

Lieenie porch spnku


Farmakoterapeutick postupy s indikovan, iba v prpadoch, kedy kauzlna terapia zlyhala. Lekr sa najskr sna nemedikamentzne liei.

Hypnotik
Ltky, ktor navodzujl stav podobn fyzilogickmu spnku. Pouvaj sa na odstrnenie nespavosti (insomnie, hyposomnie) sedatva (anxiolytik) s ltky, ktor nenavodzuj spnok ale ukluduj, zbavia ho strachu, alebo odstrnia r uiv vplyvy. Zaradenie hypnotk: Psychofarmak 1. ovplyvujce stav vedomia a) kvalitu nootropik a kognitva - delirogny b) kvantitu - stimulanci - hypnotik 2. afektivitu - ovplyvuj anxiolitik (buspiron) 3. integrciu inky hypnotk sedatv: tlm CNS a poda funknej skupiny i anxiolyticky, spnok, anestzia, protikov inky, svalov relaxcia, inky na dychov a obehov funkcie. Sedatva hypnotik psobia na priebeh normlneho spnku nasledovne: 281

1. 2. 3. 4.

Skracuje sa latencia nstupu spnku Predluje sa trvanie NREM spnku Skracuje sa trvanie REM spnku Skracuje sa trvanie SWS spnok s pomalmi vlnami (slow-wave-sleep)

Skoro vetky hypnotik skracuj spnkov REM fzu. Ke sa podvaj hypnotik niekoko za sebou nasledujcich dn, podiel medzi spnkovmi fzami sa normalizuje i pri alom uvan lieiva. Pri vysaden hypnotika nastva protiregulcia, podiel REM fzy sa zvuje a k normalizci dochdza a za mnoho dn. Pretoe REM fza je sprevdzan ivmi snami, pociuje sa spnok s prli vekmi REM podielom ako mlo zotavujci. Pokus o vysadenie hypnotika potom me vyvola dojem, e pre lep spnok je hypnotikum potrebn, o podporuje vvoj liekovej zvislosti. Rozdelenie hypnotk 1. Genercia (19 stor. za. 20 stor.) mlo pecifick inok - bromidy (NaBr,KBr,bromisoval) - barbiturty - chloralhydrt 2. Genercia (60.-80. roky 20 stor.) specifick neselektvny inok na benzodiazep. Receptory - nitrazepam, flunitrazepam - midazolam, triazolam 3. Genercia (90.roky 20 stor.) selektvny inok na 1 - benzodiazep recept. - zopikln (pyrazolny) - zolpidem (imidazopyridny) Obr.

Benzodizepny (BZD)
BZD s liekom voby pri nespavosti. Okrem hypnosedatvneho psobenia maj i inky antianxizne, myorelaxan a antikonvultvne. Ako hypnotik s vhodn predovetkm tie ltky, ktor sa rchlo absorbuj z trviaceho traktu a ktor sa tie rchlo eliminuj z organizmu. GABA m inhibin psobenie na postsynabtickch membrnach. BZD zosiluje psobenie GABA a maj preto vetky inky, ktor s vyvolan tmito neurotranzmitermi. Uahuj nasadanie GABA na ich receptor, im sa otvor chloridov kanl a nastva hyperpolarizcia. Nitrazepam je dlhodobo inn hypnotikum (Hy) pri nonom a predasnom rannom prebdzan. Pre svoj myorelaxan inok je najvhodnej tam, kde je spnok ruen bolesou, pri zvenom svalovom napt. Flunitrazepam je stredne dlho psobiace Hy s rchlym nstupom inku, uva sa pri obtianom zaspvan. Injekn plrpravok je mon poui pri premedikcii pred celkovou anestziou. Flurazepam je stredne dlho inn Hy. Obe ltky maj aktvne metabolity, a preto pri opakovanom podan me djs ku kumulcii innej ltky, Midazolam - s vemi krtkym inkom pri saenom zaspvan a prebdzan v priebehu noci, alebo k premedikci pred celkovou anestziou a k tzv. sedci pri krtkodobch diagnostickch a terapeutickch vkonoch, asto v kombinci s loklnou anestziou.

282

Triazolam je siln Hy s krtkym inkom. Jeho uitie prina vek riziko anterogrdnej amnzie. Cinolazepam m miorelaxan inky a me vyvola poruchy pamti. Na rozdiel od barbiturtov BZD pri perorlnom podan nevyvolvaj celkov anestziu, neinhibuj generalozovan aktivitu mozgu (dychov depresia je skoro nemon) a neovplyvuj vegetatvne funkcie, ako krvn tlak, srdcov frekvenciu alebo telesn teplotu. I v tedy ke pacient uije BZD z dlhou dobou inku, prebdza sa za 6 - 8 hodn, pretoe rno prevauje excitan aktivita nad stom fyziologickej i farmakologickej inhibcie. Poas da sa vak inok BZD me demaskova, ak pacient uije in aie sedatvum napr. etanol, djde k synergyzmu.

Ltky z podobnmi vlastnosami


Ide o ltky, ktor sa truktulrne lia od BZD, ale tie psobia na GABA Cl kanlov komplex. Ich psobenie je hypnoticky selektvnejie a patria medzi krtkodob netoxick Hy. Dva sa im prednos. Patr sem: zolplidem a zopiklon. Skracuj dobu zaspvania, zniuj poet nonch prebdzan a predluj spnok. Preto s in dikovan u vetkch druhov nespavosti. Kontraindikcie s precitlivelos na liek, myastnia grvis a respiran poruchy.

Barbiturty (Ba)
Ba s derivty kyseliny barbitrovej. Maj hypnosedatvne inky. V tejto indikci sa dnes prakticky nepouvaj. Niektor derivty mono poui ako celkov anestetik a antiepileptik. Hlavnm nebezpeenstvom je vznik chronickch otrv a ltkovej zvislosti. Hlavnmi prznakmi s: bezvedomie, tlm dychovho centra a kardiovaskulrne zlyhanie. Nemaj pecifickho antagonistu. Delenie barbiturovch Hy je poda dky psobenia. U vetkch Ba je zvislos na dvke. Mal dvky psobia sedatvne, vie hypnoticky a vek narkoticky. Niektor ltky sa pouvaj k utlmeniu kov a fenobarbital ako antipileptikum. Ba indukuj mikrozomlne metabolizujce enzmy.

Ostatn nebarbiturtov hypnotik


Do tejto skupiny je mon zaradi ltky s rozdielnou chemickou truktrou i rozdielnymi inkami. Glutetimid a metachalon nemaj vhodu oproti Ba. Paraldehyd a chloraldehydrt maj tie len historick cenu. Bromisoval m iba sedatvny inok. Antihistaminik doxylamin Anitidepresva a niektor neuroleptik levopromazm Klometiazol ma sedatvny a antikonvulzvny inok. Je vhodn pre delirantnch stavov (delrium tremens) pri abstinennom syndrme pri chronickom abzu alkoholu.

Hypnotik a sedatva rastlinnho pvodu


S mlo toxick, nevznik u nich liekov zvislos a s obvykle sasou kmbinovanch prepartov. Sedatvny inok maj extrakty Valeriana officinalis, Humulus lupulus, Crateagus oxyacantha, Passiflora icarnata)

Pouitie hypnotk
Na liebu nespavosti: 1. problm so zaspvanm midazolam (Dormicum), triazolam (Halcion), zolpidem (Stilnox, Hypnogen) zopikln (imovane) 2. plytk spnok non prebdzanie zolpidem (stilnox,hypnogen), zopikln (imovane)

283

3. predasn zobdzanie - zolpidem (stilnox,hypnogen), zopikln (imovane), nitrazepam (nitrazepam), flunitrazepam (rohypnol)

Pozor u hypnotk
Neiadce inky - barbiturty tlm dychu, nvyk, naranie REM fzy spnku - BZD tlm rezidulna ospalos, iaston respiran supresia, nvyk, svalov slabos, pradoxn excitcia (pri vetkch hypnotikch) - zopikln hork chu v stach Interakcie alkohol aktne pouitie spomalenie inku hy Chronick pouvanie urchlenie Metabolizmu - lieky tlmivo ovplyvujce CNS - barbiturty, fenyton induk. peeovch enzmov Kontraindikcie - myasthenia gravis, resperan insuficiencia, gravidita laktcia, abzus alkoholu Lieba intoxikcie - Ba udiavanie ivotnch funkcii - BZD podanie flumazenilu antagonista BZD receptorov Nhle vysadenie riziko rebound fen. - rebund insomnia - epilepltick zchvaty - iv sny Podva max. 2 -4 tdne Kedy nepodva: - ak pacient trp sychickou poruchou - ak s prtomn somatick faktory ruiace spnok - pacient je alkoholikom - pacient uva lieky, ktor interaguj s hypnotikami - pacient je star a v dsledku cerebrlnej sklerzy me reagova exctane - pacient m znen schopnos biotransformova Hy a jeho zamestnanie vyaduje zven pozornos Zver: Hypnotik s indikovan v prpade, kedy: - nie je mon kauzlna lieba - ete nezabrala kauzlna lieba - sa jedn o liebu krtkodobej poruchy spnku (2 4 tdne) - sa jedn o zvan poruchu spnku U iadneho hy sa nesmie prehliadnu monos zneutia pre sebevraedn ely. Pretoe predvkovanie BZD ohrouje ivot len vtedy, ke sa pod BZD sasne s nejakou inou centrlne tlmivou ltkou ( napr. s etanolom), a pretoe naviac je mon intoxikciu lieit antagonistami BZD, m sa im dva prednos pred vetkmi hy, zvl pred dnes u obsolentnmi Ba.

284

M01 NESTEROIDN ANTIFLOGISTIK


DEFINCIA: Nesteroidn antiflogistik (NSA) s lieiv pouvan v terapii zpalu, pri reumatickch ochoreniach, pri miernych a stredne silnch bolestiach a pri patologicky zvenej telesnej teplote. Osobitn skupinu protizpalovch ltok tvoria antiuratik.

ZPAL
Zpal je loklna reakcia cievneho a spojivovho tkaniva na kodliv podrdenie vntornho (autonmna reakcia) alebo vonkajieho pvodu (mikroorganizmy, fyziklne priny,...). Takto pokoden bunky uvouj algognne meditory- histamn, serotonn, kinny ale hlavne prostaglandny, ktor uruj al priebeh zpalu. Niektor z tchto meditorov

285

spsobuj perifrnou vazodilatciou prekrvenie, zaervenanie, pocit tepla v postihnutom tkanive a sasne zven permeabilitu kapilr, o vedie k niku plazmy do intersticilneho priestoru a vzniku opuchov. Prejavmi zpalu s: zaervenanie (rubor) opuch (tumor) horka (calor) boles (dolor) Zpal prebieha v troch fzach: 1.aktna prechodn fza je charakterizovan vazodilatciou a zvenou kapilrnou priepustnosou 2.subaktna oneskoren fza charakterizovan infiltrciou tkanv leukocytmi a fagocytmi 3.chronick proliferatvna fza vedca k tkanivovej degenercii a fibrze

VLASTNOSTI NESTERODINCH ANTIFLOGISTK:


analgetick- spsoben inhibciou tvorby prostanoidov, nie ovplyvovanm receptorov pre boles (prostanoidy senzitizuj receptory na bolestiv podnety) antiflogistick a antireumatick antipyretick blokdou tvorby prostanoidov v hypotalam. oblasti (centrlne psobenie) kysl charakter dobr rozpustnos v tukoch siln vzba na plazmatick bielkoviny blokda syntzy prostaglandnov a tromboxnov => antikoagulan inok

NEIADCE INKY LIEBY ANTIFLOGISTIKAMI:


GIT- dyspepsia, erzia, ulcus, krvcanie, perforcia, hepatopatia obliky- znenie perfzie, znenie glomerulrnej filtrcie, retencia sodka a vody (inhibciou inku antidiuretickho hormnu) edmy, renlne zlyhanie, hyperkalimia kostn dre- toxikoderma CNS- nava, insomnia hypersenzitvne stavy prehbenie bronchokonstrikcie- salicylov astma (u pacientov s astmou, nosovmi polypmi. Pravdepodobne pre nedostatok bronchodilatanho prostaglandnu a pre zven tvorbu leukotrinov) Prejavuje sa rinitdiou, hypotenziu, astmou a okom. KONTRAINDIKCIE: hemoragick diatzy, vredov choroba, dna, astma bronchiale Podvaj sa v monoterapii, prpadne s analgetikami-antipyretikami, alebo ltkami, ktor zvyuj ich inok (napr. s kofenom)

MECHANIZMUS INKU:
Blokda tvorby prostaglandnov zsahom do procesu uvoovania kyseliny arachidnovej a to: blokdou fosfolipzy A2 => glukokortikoidy blokdou cyklooxygenzy COX => nesteroidn antiflogistik.

286

glukokortikoidy

membrnov fosfolipidy PLA2 kyselina arachidnov NSA COX + radikly LIPOOXYGENZA endoperoxid PGG2 leukotriny redukcia PGH2 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 boles, edm, bunen exsudt tvorba zpalu

Stupe aktivity COX je uren koncentrciou kyslkovch a peroxidovch radiklov, ktor s vo zvenej miere uvoovan v zpalovom tkanive pri redukcii PGG2 na PGH2. TXA2 - stimultor agregcie trombocytov, PGI2 - inhibtor agregcie trombocytov. PGE2- m dlhodob hyperalgetick efekt LOHA COX1 a COX2: fyziologick stimul trombocyty endotel aldka obliky zpalov stimul makrofgy a in bunky

COX1 kontitun
(chrni GIT) TX2 PGI2 PGE2

COX2 indukovaten
(vznik a hromad sa pri zpale) protezy PG2 in zpal.meditory

fyziologick inok zpal vedajie inky NSA protizpalov efekt NSA Vina antiflogistk inhibuje oba typy COX, m vznikaj neiadce inky. Inhibcia COX me by reverzibiln alebo ireverzibiln. Koxiby selektvne inhibuj iba COX2, m vznik men poet neiadcich inkov, hlavne na GIT a obliky. Niektor antiflogistik vychytvaj von kyslkov radikly.

ROZDELENIE ANTIFLOGISTK Z CHEMICKHO A FARMAKOLOGICKHO HADISKA:

287

A, DERIVTY ENOLOVCH ZLENN 1. Pyrazolny (3,5-pyrazolydndiony)


Vzah truktry a inku 1) prtomnos oboch fenylov je vhodn, ale nie nutn 2) dysterapeuticky psob akkovek substitcia aromatickch kruhov, vnimkou je metabolick oxidcia fenylbutazonu za vzniku oxyfenbutazonu 3) aktivitu neruia polrne skupiny (CO, SO) v polohe 3 postrannho alkylu, ani prtomnos dvojitej vzby 4) disubstitcia v polohe 4 aktivitu fenylbutazonu ru, teda beta-karbonylov usporiadanie je podmienkou inku Pre neiadce inky: pokodenie sliznice aldka, retenciu sol a vody a tlmiv inok na kostn dre (poruchy krvotvorby, agranulocytza) sa mlo pouvaj Pre antiflogistick inky sa krtkodobo pouvaj pri reumatoidnej artritde, zpaloch l a dne, alebo v zloench analgeticko-antipyretickch prpravkoch.

Fenylbutazon
Met: oxidatvnou hydroxylciou vznikaj dva metabolity: v para polohe fenylu antiflogistik oxyfenbutazon a omega-1-oxidciou gama-hydroxyfenylbutazon (slab antireumatikum ale s vraznou urikosurickou aktivitou) Oba metabolity s eliminovan ako konjugty. -pre N sa pouva pri aktnych stavoch reumatickej horky, chronickej polyartritdy, tromboflebitdach a aktnych zchvatoch dny

O C4 H 9 H

N O

Oxyfenbutazon
Met: z organizmu je vyluovan ako O-glukuronid.
O C4 H9 H O N N OH

Kebuzon (ketofenylbutazon)
Met: oxidatvnou hydroxylciou vznik p-hydroxykebuzon a redukciou karbonylovej skupiny kebuzonu aj p-hydroxykebuzonu odpovedajce sekundrne alkoholy. -sastne podvan fenobarbital metabolizmus indukuje,paracetamol brzd. -antiflogistikum, antireumatikum, urikosurikum Met: oxidatvnou hydroxylciou na neinn p-hydroxytribuzon, sastne redukciou karbonylu na sekundrnu alkoholick skupinu. -monodemetylcia alebo hydroxylcia na methinovej skupine pyrazolidinu. -pouva sa aj ako loklne antiflogistikum vo forme mast, glov
O

O CH3COCH2CH2 H

N O

Tribuzon

CH3 CH3CCOCH2CH2 CH3

Azapropazon
anlgetikum-antipyretikum, antiuratikum, antiflogistikum 288

M: blokda COX a vychytvanie vonch radiklov -nevyvolva agranulocytzu

Lonazolak Aminofenazom, Propyfenazon- analgetik-antipyretik

2.

Oxikamy

2.

Vzah truktry a inku: 1.podmienkou zachovania aktivity je tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidov zoskupenie s metylom na N v polohe 2 a vhodnm duskatm heterocyklom na karbamidickom dusku benzn v polohe 5 a 6 me by nahraden tiofnom -maj dlh polas elimincie aplikcia raz denne -zosilen antiflogistick inok

Piroxikam
O S O N CH3 N CONH OH

Met: -oxidatvna hydroxylcia na 5`-hydroxypiroxikam -dehydratcia na tetracyklick metabolit -tiepenie amidickej vzby, dekarboxylcia a zenie kruhu -pouva sa pri bolestivch a zpalovch ochoreniach pohybovho apartu

Tenoxikam

Meloxikam -selektvnej inok na COX2, m teda menej neiadcich inkov


-pouva sa u osteoartrzy a reumatickch chorb

B, DERIVTY KARBOXYLOVCH KYSELN


1. Derivty kys. salicylovej
Vzah truktry a inku, vlastnosti kyseliny salicylovej a acetylsalicylovej popsan v otzke Analgetik-antipyretik

Kyselina salicylov
COOH OH KY S. SAL ICY LOV

Kyselina acetylsalicylov
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOV

289

Kyselina gentisov
-pri reumatickch ochoreniach
COOH OH HO

Salicylan sodn
-pri reumatickej horke
COON a+ OH

Diflunisal
COOH OH F F

Met.: metabolicky je stly, v moi je vyluovan nezmenen, prevan as vo forme ester a ter-glukuronidov -m vyiu lipofilitu a preto m unnejie protrahovan psobenie -nepsob antipyreticky (zl prienik do CNS)

Salicylamin Cholinsalicylt Lysinsalicylt Dipyrocetyl

Salazosulfapyridn
sulfnamidov chemoterapeutikum chronickch zpalovch ochoren tenkho a hrubho reva -prolieivo, ktor sa v hrubom reve redukciou tiepi na sulfapyridin a kyselinu 5aminosalicylov (mesalazain), ktor inhibuje syntzu prostaglandnov a leukotrinov a vychytva von kyslkov radikly

2. Fenamty (N-fenylantranilty)
Vzah truktry a inku: 1) zachovanie benznovho kruhu kys. antranilovej je vhodne ale nie nutn 2) pre aktivitu je potrebn substitcia m-polohy anilnovho radiklu metylom, chlrom alebo trifluormetylom 3) aktivitu neru skr zvyuje aia substitcia rovnakho charakteru v polohch 2 alebo 2 a 6 anilnovho fragmentu, najastejie chlrom alebo metylom Mechanizmus inku: blokda COX, iaston vychytvanie vonch kyslkovch radiklov

Kyselina mefenmov prevauje u nej analgetick inok


290

Kyselina tolfenmov
COOH NH CH 3 Cl

Met:10 % je eliminovanch moom, oxidatvna hydroxylcia metylu za vzniku kys.-hydroxy-tolfenamovej, ktor je alej oxidovan na dikarboxylov metabolit -oxidatvna hydroxylcia aniln. fragmentu v polohe 4 a 5 -prevlda antiflogistick inok

Kys.flufenamov
COOH NH CF3

Met: oxidatvna hydroxylcia na oboch benznovch kruhoch na 5hydroxy, 4`-hydroxy a 5,4`-dihydroxyflufenmov kyseliny, ktor s vyluovan ako glukuronidy moom -prevlda antiflogistick inok -pre dobr prienik koou sa pouva ako vonkajie antireumatikum a antiartritikum

Etofenamt
COOCH2 CH2 OCH 2CH 2OH NH CF3

Met: po vstreban koou hydrolytick tiepenie na kys. flufenmov a t sa alej metabolizuje -perkutnne antiflogistikum a antuireumatikum

3. Kys. Aryloctov (acetty)


Vzah truktry a inku: 1. substuitciou kyseliny fenyloctovej v p-polohe alkylom alebo alkoxylom sa zvi antiflogistick aktivita. Pre neiadce inky sa okrem alklofenaku neuplatnili. 2. benznov kruh nie je pre aktivitu nutn, mon nhrada heterocyklami

3.1. Derivty kyseliny fenyloctovej Diklofenak


CH2COOH Cl NH Cl

Met: oxidatvna hydroxylcia na arom. jadre kys. fenyloctovej na 5-hydroxydiklofenak, alebo na anilnovom fragmente na 3`-hydroxy, 4`-hydroxy a 4`,5-dihydroxydiklofenak. Metabolity sa vyluuj moom a lou. -pouva sa u zpalovch a degeneratvnych ochoren vetkch druhov -vyia innos ako indometacn, pretoe blokuje COX aj koncentrciu kys. arachidnovej v leukocytoch -pouitie pri aktnych stavoch aj dlhodobo (symptomatick lieba reumatickch ochoren)

Lonazolak
-lipofilita lonazolaku je vystupovan tak e vo forme aninu sa hromad 291
Cl

N HOOCCH2

v lipofilnch tkanivch Met: oxidatvna hydroxylcia fenylu na N1 za vzniku p- hydroxylonazolaku - antiflogistikum, antiuratikum

Alklofenak Fenklofenak

3.2. Derivty kyseliny indoloctovej Indometacn


Met: desmetylcia na inn O-desmetylindometacn a neinn desbenzoyl- a des-benzoyl-O-desmetylindometacn, vyluovan ako Cl CO glukuronidy N CH3 -siln inhibtor COX antiflogistikum, analgetikum-antipyretikum -pre N a interakcie sa pouva len v uritch indikcich: reumatick CH2COOH ochorenia zpalovho a degeneratvneho charakteru, aktna dna -blokuje syntzu mukopolysacharidov, o vedie k degeneratvnym zme nm chrupavky -zniuje antihypertenzvny inok diuretk, oslabuje hypotenzvne inky beta-bloktorov, inhibtorov angiotenzn-konvertujceho enzmu

CH3O

Tropesin
CO N CH 3O Cl CH 3 COOH CH 2CO OC H2CH

Met: tiepi sa na kyselinu tropov a indometacn -niia gastrointestinlna toxicita pri zachovan antiflogistickej a antiartritickej innosti

Tolmetin- me sa podva aj deom Etodolak Sulindak- prolieivo, m polovin innos indometacnu a tm aj niie neiadce inky

4.

Kys. Arylpropionov (propionty) profeny

Vzah truktry a inku: 1. benznov jadro ibuprofenu mono rzne substituova lipofilitu zvyujcimi substituentmi v m- a p- polohe: alkylom, fenylom, fenoxylom, aryloxylom 2. aktivitu neru v 3.a 4.polohe napojen druh arom.kruh alebo heterocyklick zoskupenie 3. arom. kruh nie je podmienkou inku 4. S-konfigurcia je innejia ako R-konfigurcia (chirlny C2 2-arylpropinovho zoskupenia) -menej neiadcich inkov

292

M: inhibcia COX a migrciu a funkciu leukocytov

Ibuprofen
CH3 CH COO H

CH2 CH CH3 CH3

Met: vyluovan ako glukuronid moom oxidatvna hydroxylcia metylovej skupiny izobutylu na alkoholy a na kyselinu -niie dvky- antiflogistikum (bolestiv zpalov a degeneratvne reumatick ochorenia) -vyie dvky- analgetikum u dysmenorey a bolesti zubov, antipyretikum

Flurbiprofen
CH 3 CH COOH F

-pouva inky

Met: oxidatvna hydroxylcia na fenyle v polohe 4, ktor iastone prechdza na metylter a hydroxylcia v polohe 3, metabolity s vyluovan ako konjugty sa pri reumatickch ochoreniach a dne, m aj antipyretick

Pirprofen
Met: oxidcia na pyrolov metabolit alebo na epoxid a diol, ktor s vyluovan ako konjugty -odburvan na kyselinu 2-(4-amino-3-chlorfenyl)propinov, ktor je eliminovan ako acetylderivt -analgetikum, antiflogistikum u zplaovch degeneratvnych foriem reumatizmu, neuralgi, neuritd

Naproxen
CH 3 CH COOH CH 3

Met: vyluovan nezmenen moom ako konjugt -tiepenie metoxylovej skupiny na desmetyl-naproxen -dlh biologick polas aplikcia 2x denne -m pouitie aj pri migrne

CH3CHCOOH

Kyselina tiaprofenov
Met: -oxidatvna hydroxylcia na p-hydroxytiaprofen -redukcia na ketoskupine na sekundrny alkohol -metabolity s vyluovan ako glukuronidy -siln inhibtor COX a dotiiek, antiflogistikum, analgetikum s kratm inkom -ochrann inok na kbne chrupavky

Cl N Pirprofen
CO S CH 3 CH COOH

Ketoprofen

293

C, SELEKTVNE INHIBTORY COX- 2


1. Alkanony Nabumeton- prolieivo, ktor je v peeni biotransformovan na inn kyselinu 6metoxy-2-naftyloctov

2. Sulfonanilidy Nimesulid (metansulfoanilid)


- m zosilen protizpalov psobenie -blokuje COX-2 a zrove je lapaom kyslkovch radiklov -zniuje uvoovanie enzmov z neutrofilov, ktor pokodzuj spojivov tkanivo a chrupavku

Celecoxib

-symptomatick lieba zpalu a bolesti pri osteoartrze, reumatoidnej artritde -najselektvnej inhibtor COX2

Farmakologick vlastnosti COX-2 inhibtorov: -analgetick a antiflogistick inok je na rovni klasickch NSA -absencia antiagreganho inku -vznamne ni vskyt gastrotoxickch a nefrotoxickch inkov -lepia tolerancia PRPRAVKY: Kebuzon: SUPPOSITORIUM KEBUZONI Piroxikam: HOTEMIN, REUMADOR, FLAMEXIN, PRO-ROXICAM Meloxikam: MELOXAN, MOVALIS Indometacin: ELMETACIN, INDOBENE, INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE supp. Diklofenak: VERAL, VERAL75 RETARD, VOLTAREN, VOLTAREN EMULGEL, DIC LOBENE, DICLOFENAC, DOOLMINA, FLECTOR EP, INFLAMAC, ARTHROTEC Ibuprofen: BRUFALGIN, BRUFEN, IBALGIN, NUROFEN, MODAFEN, PANAFEN, DO LGIT, IBU-HEPA, IBUFEIN, ADVIL Naproxen: NAPSYN, NALGESIN S, NALGESIN FORTE, ALEVE Flurbiprofen: FLUGALIN, FLUGALIN RETARD Ketoprofen: FASTUM, KEPROBENE, KETONAL, PRONTOKET, PROFENID Nimesulid: AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED, NIMESIL Nabumeton: RELIFEX Celecoxib: CELEBREX

REUMATICK OCHORENIA
1.Ochorenia pokodzujce kby degeneratvne ochorenia- osteoartritda zpalov ochorenia- reumatick artritda ankylozujca spondylitda dna Stillova choroba, Reiterov syndrm, systmov lupus erytematozus 294

reumatick polymyalgie, psoriatrick artritda 2.Ochorenia nepokodzujce kby tenisov lake zmrznut rameno (v dsledku zpalu je kb nepohybliv) bursitda (postihuje rameno, koleno, ptu ako nsledok traumatickho zsahu)

OSTEOARTRITDA
-degeneratvne nezpalov ochorenie, najastejia porucha kbov -postihuje kbov chrupavku aj kos pod chrupavkou -vznik ako nsledok nepomeru medzi procesom degradcie a obnovy, kles poet chondrocytov (buniek chrupavky ) a men sa zloenie sinovilnej tekutiny(pln funkciu lubrifikantu). Vznik opuch, zmenuje sa trbina medzi kosami, a nastane jej strata, vznik kalcifiktov s nslednm trenm kosti o kos, mon a znehybnenie kbu -postihuje muov aj eny pribline rovnako -prejavy: bolesti kbov, hlavne rno (rann stuhlos) a pri dlhom seden opuch kbov znen funkcia kbov celkov zdravotn stav je dobr Terapia: 1.nefarmakologick- pohybov aktivita, termoterapia, elektrotermoterapia, kpen a rehabilitan terapia 2.farmakologick -dopanie zloiek chrupavky, ktor sa uvaj dlhodobo: glukozamn sulft chondroitn sulft kyselina hyalurnov -analgetik, nesteroidn antiflogistik

ANKYLOZUJCA SPONDYLITDA
-chronick zpalov ochorenie postihujce stavce chrbtice -vyskytuje sa 5x astejie u muova ako u ien -prejavy: rann stuhlos strata pohybu chrbtice

REUMATOIDN ARTRITDA
-zpalov ochorenie kbov -postihuje vetky vekov skupiny, astejie eny -multifaktorilne ochorenie s genetickou predispozciou, ktor je podmienen aj autoimunitnmi pochodmi. Synovilna membrna sa zapli, zhrubne. Synovilna tekutina zane prestupova extravazlne, zvi sa jej objem v kbe, je vodnat a kaln a nepln funkciu lubrifikantu. Pre zven objem vznik edm, opuch a deformcia. Zniuje sa hybnos kbu, nastva kalcifikcia kbu, trval deformcia a nefunknos. -zana jednm kbom a postihuje aj ostatn -prejavy: bolestivos kbov citlivos kbov na dotyk tepl kby edmy 295

znen hybnos, rann stuhlos bytok svalovej hmoty a sily, bytok hmotnosti zven telesn teplota, nava, slabos Diagnostika reumatoidnej artritdy: -rann stuhlos trvajca aspo jednu hodinu a trv 6 tdov -postihuje aspo 3 kby a je sprevdzan opuchom -symetrick opuch -tvorba podkonch uzlkov -rntgenologick zmeny -pozitvny reumatoidn faktor -v patogenze zohrvaj dleit lohu T-lymfocyty, ktor s aktivovan neznmymi patognmi, o vedie k imunologickm zmenm Terapia: antiflogistik- tablety, krmy, masti, gly, spreje, nplaste inky NSA: zmiernenie intenzvnej kbovej bolesti skrtenie rannej stuhlosti loklny stup artritdy zlepenie kbovej funkcie optimalizcia kvality ivota -ned sa vyliei, skr symptomatick lieba bolesti

DNA (Arthritis uratica)


-familirne metabolick ochorenie, vyskytujce sa prevane u muov -spsoben nepomerom medzi produkciou a vyluovanm kyseliny moovej. Je zven produkcia a znen vyluovanie kyseliny moovej, hypreurikmia. Zvyuje sa koncentrcia kyseliny moovej v plazme nad hranicu rozpustnosti, zane vypadva vo forme krytlov. Urtov krytly s fagocytovan granulocytmi, infiltruje sa nimi tkanivo, urt sodn sa uklad do kbov, chrupaviek, obliiek, vznik zpal. Po latentnom tdiu sa dostavia aktne zchvaty (spsoben ukladanm urtov do kbov) s opuchom a bolestivosou kbov, ktor prechdzaj na chronick deformujcu dnav artropatiu. A, primrna- geneticky podmienen- zven tvorba kys. moovej z endognnych zdrojov B, sekundrna- zven rozpad nukleoprotenov alebo znen vyluovanie kyseliny moovej pri zlyhan obliiek -prejavy: hyperurikmia opuch servenanie bolestivos kbov na dotyk -zvyajne v jednom kbe nohy alebo lenku Terapia- ANTIURATIK+ dita

1.terapia zchvatu- s cieom potlai boles

CH3O NHCOCH3 CH3O CH3O O OCH3

Kolchicin [prpravky COLCHICUM DISPERT, COLCHICUM AUTUMNALE]


-tropnov alkaloid zo semien Colchicum autumnale -brni fagocytze urtovch krytlov 296

-zniuje bolestivos a zpal ak sa pod poas prvch 12-24 hod -terapia maximlne 3 dni a preruuje sa ihne po nstupe inku -neiadcim inkom je hnaka

nesteroidn antiflogistik- fenylbutazon, kebuzon, ibuprofen, indometacin, diklofenak -blokuj syntzui prostaglandnov, inhibuj fagocytzu urtovch krytlov leukocytmi, maj aj urikosurick inok -podvame ich maximlne 3-5 dn glukokortikoidy

2.prevencia medzi zchvatmi- predchdza zchvatu a dlhodobo zni hladinu kys.


moovej a tm zabrni degeneratvnym kbnym zmenm

Urikosurik
-organick kyseliny ktor zvyuj renlne vyluovanie alebo blokuj tubulrne vstrebvanie kys. moovej (inhibuj v proximlnom tubule transport inch organickch ltok, brnia resorpcii kys. moovej kompetciou o transportn proten) -dve odlin urikosurik mu antagonizova svoj inok navzjom -terapia je dlhodob a zana sa s ou 2-3 tdne po zchvate -aby sa zabrnilo tvorbe moovch kameov, treba zaisti diurzu, alkalizova mo a zahji terapiu nimi dvkami urikosurk -kyselinu acetylsalicylov ako analgetikum nepodvame, pretoe me inhibova sekrciu kys. moovej -vzhadom k zvenmu vyluovaniu kys. moovej, meme na zaiatku terapie rta s provokciou aktneho zchvatu

Probenecid
COOH

SO N 2

C3H7 C3H7

-blokuje tubulrnu resorpciu kys. moovej v oblikch, m zvyuje jej vyluovanie moom Met: eliminuje sa ako glukuronid a oxidatvna desalkylcia -pouitie pri chronickej dnavej artritde

Benzbromaron
O CH2CH3 CO Br

Br
OH

-blokuje tubulrnu resorpciu kys. moovej v oblikch a zvyuje jej vyluovanie Met: 50% sa vyluuje v nezmenenej forme, mono- a di-debromcia, vyluovanie metabolitov vo forme glukuronidov -u primrnej hyperurikmie a dny -me sa kombinova s allopurinolom, sulfinpyrazon -salicylty zniuj jeho inky

Sulfinpyrazon
-zvyuje vyluovanie kys. moovej , m antiagregan inok (blokda tvorby tromboxnov)

297

-jeho inky s aditvne s probenecidom

Urikostatik- blokuj tvorbu kys. moovej

Allopurinol [prpravok MILURIT]


OH N N N NH

M: Inhibcia xantin oxidzy blokda premeny hypoxantnu a xantnu na kys. moov met: oxidativna hydroxylcia na inn 6-hydroxyallopurinol (oxipurinol) -urikosurik zniuj jeho inok -nevedie k tvorbe moovch kameov

TERAPIA REUMATICKCH OCHOREN: 1.nenarkotick analgetik 2.antireumatik I. rdu- nesteroidn antiflogistik 3.antireumatik II. rdu = chorobu modifikujce antireumatick lieiv
( pouvan ke NSA nezaberaj) -ich inok nastupuje po dlhej dobe (niekoko mesiacov podvania) a po ich vysaden sa prznaky vrtia -najastejie pouvan antireumatik -symptomatick lieiv asto s toxickmi inkami, ktor mono zni kombinciou mench dvok dvoch lieiv Der. zlata -po ich podan mizn zpalov uzlky, zlepuje sa stav v mimokbnej oblasti, tlmia boles, spomauj progresiu zpalu, potlaj imunitn odpove (inhibcia zrenia a funkcie mononuklernych fagocytov) -terapeutick efekt sa dosiahne a po niekokomesanom podvan, ke sa v kbe nahromadia v dostatonej koncentrcii -po preruen ich podvania dochdza optovne k zhoreniu stavu -aplikuj sa hlavne parenterlne, auranorfin aj perorlne -maj vea neiadcich inkov, pre ktor je terapia asovo obmedzen: dermatitda, trombocytopnia, proteinria, stomatitda, pigmentcie, kovov chu, GIT problmy(po perorlnych)

Aurothiojablnan sodn
A uS CHCOO CH2COO

Auranorfin
OC OCH3

CH2OCOCH3 O SA u

2 Na

CH3COO

OCOCH3

-pouitie v poiatonom tdiu aktvnej progresvnej polyartritdy Aurathioglukza Aurathiomalt sodn

chlorochin- antimalarikum, pouvan u miernejch foriem, N: degenercia retiny D-penicilamin- inok aj N porovnaten s derivtmi zlata
298

imunomodultory cyklosporn A, levamizol imunosupresva- cyklofosfamid, metotrext (najastejie pouvan), azatioprin [IMURAN] sulfasalzin- salicyltov derivt sulfapyridinu, v hrubom reve sa tiepi a uvouje anti flogistoick aminosalicylt

4.antireumatik III: rdu kortiksteroidy 5.ltky na loklne pouitie -derivanci (etofenamt- ETOGEL, RHEUMON, TRAUMON) 6.analgeticky inn ltky inch terapeut. skupn- myorelaxanci, neuroleptik, anxyolytik 7.antiartrotik- tkanivov extrakty(Reumolon, Arteparon)

FARMAKOGNZIA
Vonkajie antiflogistik- hyperemik -loklnym podrdenm v mieste aplikcie vyvolvaj zven prekrvenie, ktor urchuje vyplavenie kodlivch splodn a patologickch produktov ltkovej vmeny z postihnutho miesta. Hyperemizujcm efektom v mieste aplikcie zmieruj zpalov procesy.
-Perorlne antiflogistik, ktor dobre prenikaj koou: kebuzon, tribuzon, ibuprofen, diklofenak, etofenamt Hyperemik sa asto kombinuj s tmito antiflogistikami, kde psob hyperemikum ako adjuvans, ktor urchli nstup inku a vstrebanie antiflogistika. Indikcie: reumatick kbne problmy, neuralgie, neuritdy, myalgie,... 1) anorganick zleniny: jd, jodid draseln, hydroxid amnny 2)ltky rastlinnho a ivoneho pvodu: ivone jedy- had, vel heparinoidy, hirudn, heparn rastlinn ltky: extrakty rastln, hlavne silinch drog terick oleje- Ol. levandulae, menthae piperitae, eucalypti, pini, thymi gfor, mentol, thymol, cineol (eukalyptol), terpin, alfa-terpinol borneol, kapsaicin metylsalicylt, 2-hydroxyetylsalicylt estery kys. nikotnovej- lipofilnejie koou lahie penetrujce: metyl- a hexylnikotint, benzylnikotint
CO OCH3 OH

Metylsalicylt -vonkaj derivans u kbovho a svalovho reumatizmu

CH 3 O CH 3 C CH 3

Gfor Met: oxidcia na hydroxy- a oxy-derivty vyluovan ako glukuronidy -pouva sa ako liehov roztok, opodelok a v kozmetike

PRRODN ANTIFLOGISTIK:

299

Derivty kyseliny salicylovej- Salix sp. -spomnan v otzke analgetik-antipyretik Aescn: Hippocastani semen, Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae Obsahuje: triterpnov saponny- escn, ktor je zmesou nehemolyzujceho kryptoescnu a hemolyzujceho -escnu -flavonov glykozidy- bi- a triozidy kvercetnu a kempferolu, katechn -krob, proteny, olej, kumarn eskuln Pouitie: normalizcia patologicky zvenej permeability krvnch ciev a tkanv, t.j. tvorby edmov, na normalizciu patologicky zvenho tonusu vn- venofarmakum. Pri varixoch, ulcus cruris, hemoroidoch, -antiflogistick a antiexsudatvny inok -prpravky: YELLON gel., cps., ANAVENOL, REPARIL gel., drg., inj.,CYCLOVEN drg., VENITAN crm Chamazuln, bisabolol, bisabololoxidy A, B, C, Oleum et flos chamomillae, Matricaria recutita, Asteraceae (SL 4, flos aj v SL 1) Silica obsahuje 15% chamazulnu (monocyklick seskviterpn)- vznik z bisabololu 10-25% -bisabolol 10-25% -bisabololoxid A, B polyny, farnezn, kumarnov derivty (herniarn), flavonoidy (apigenn, lu teoln, kvercitrn), slizy Pouitie: spazmolytick(inok bisabololu a bisabololoxidu), antiflogistick (prejav chamazulnu), karminatvny, stomachick inok -vo forme zparu, extraktu, tinktry pri revnch a aldonch akostiach, koch a zpaloch -externe do kpeov, na vplachy, omvanie -prpravky CONTRASPAN gtt., CYNAROSAN gtt., BABYNOS gtt. ako karminatva Millefolii herba (flos), Achillea millefolium, Asteracea (SL 4, herba aj v SL 1) Silica obsahuje: proazulny, pinny (25%), karyofyln, proazulnov guajanolidy, polyny, -triesloviny tannovho typu, fenolov kyseliny, triterpny, steroly, duskat ltky, kumarny a minerlne soli Pouitie: antiflogistikum, karminatvum, spazmolytikum, stomachikum, cholagogum, aromatick amarum -zvonka na obklady, vplachy, kpele Glycyrizn- Radix liqiuiritiae, Glycyrrhiza glabra, Fabaceae (SL 4, SL 1) Obsahuje: 2-15% triterpnovch saponnov- hlavnou obsahovou ltkou je glykozid glycyrizn, o je vemi sladko chutiaca amniov alebo vpenn so kyseliny glycyrizno vej, roztiepenm glykozidu sladk chu mizne -alie saponny- kyselina glabrnov, likviricigenn a izolikviricigenn (zodpovedn za lt zafarbenie) -flavnov derivty (likviricn), ltky typu estrognovch steroid.hormnov, horina glycyramn Pouitie:-expektorans so sekretolytickmi a sekretomotorickmi inkami - inky bakteriostatick a antivirzne zabezpeen kyselinou glycyriznovou -diuretick, spazmolytick, antiflogistick vlastnosti -pri vredovej chorobe aldka, gastritde, trviacich akostiach, profylaktikum vredovej choroby -korigens chuti 300

-deoxykortiksternu podobn psobenie sa vyuva pri liebe reumatickch ochoren- artritdach, Addisonovej chorobe, zpalovch ochoreniach -nie je vhodn pri ochoreniach peene, vysokom krvnom tlaku a nedostatku draslka v tele (vyplavuje ho) -prpravky IPECARIN gtt., BETULAN Arnicae flos, Arnica montana, Asteraceae Obsahuje: saponny arnidiol a faradiol Pouitie: antiflogistikum, antireumatikum Salviae foilum (herba), Salvia officinalis, Lamiaceae (folium a tinktra v SL 1) Obsahuje: silica obsahujca tujn a alie monoterpny, a mal mnostva seskviterpnov -triesloviny, flavonoidy, triterpny (kyselina oleanolov a jej derivty), horiny diterpnovho charakteru (pikrosalvn), tiamn, kyselina nikotnov Pouitie: antiflogistikum pri zpaloch v stnej dutine, hltana, pri gingivitdach, stomatitde -pri nadvan, poruchch trvenia, zpaloch sliznice trviaceho traktu, pri hnakch -antihidrotikum pri neiadcom poten -v kozmetike- zubn pasty, mydl, ampny, ... -Oleum salviae v prpravku FLORSALMIN Balsamum peruvianum, Myroxylon balsamum, Fabaceae (SL 1) Obsahuje: cinamen- zmes esterov kys. koricovej a benzoovej s benzylalkoholom, -ivicov ltky- ester kys. koricovej a perurezitanolovej, von kys. koricov -pre pach charakteristick -nerolidol Pouitie: externe ako dezinficiens, mierne derivans, podporuje granulciu Na hojenie omrzln, dekubity, proti svrabu Principia e Oleo maydis- Zea mays, Poaceae (Mayidis oleum rafinatum v SL 1) -kukurin olej obsahuje vitamn F, olej tvoria glyceroly kys. olejovej, linolovej, linolnovej Hyperici herba, Hypericum perforatum, Hypericaceae (SL 4, SL 1) Obsahuje: diantrny- hypericn (1%) a jeho derivty -silica, flavnov glykozidy (rutn, hyperozid, kvercetn), katechnov triesloviny (10%), kyselina chlorognov Pouitie: antidiaroikum, hemostatikum, adstringens (pre obsah trielsovn) Sedatvum, stomachikum, laxatvum (antidepresvne inky vaka hyperfornu, ktor inhibuje sptn vychytvanie serotonnu, dopamnu, noradrenalnu, GABA v synapsich) Hypericn spsobuje slabo euforizujci inok Diantrny spsobuj fototodynamick psobenie

301

NEUROLEPTIK ( N05A) Neuroleptik = antipsychotik = vek trankvilizry -ltky, ktor s schopn pri dlhodobom podvan potla psychotick symptmy, najm bludy halucincie u schizofrnie, schizoafektvnych psychz a maniodepresvnych psychz. -psychzy ak psychick poruchy charakterizovan chorobne zmenenm vnmanm , prevanm, interpretciou reality; poruchami orientcie, pamti a konania (psychomotorick nekud a agresivita / apatia, uzavretos) -okrem toho maj aj alie pouitie ako antiemetik, antihistaminik a vyuvaj sa aj v neuroleptanalgzii Psychotick prznaky: - pozitvne: halucincie, bludy, agresivita, agitovanos - negatvne: autizmus, emon oplotenos, strata zujmov, nedostatok vle 302

- afektvne: depresia, zkos, mnia a ich zmiean formy - kognitvne: naruenie spracovania informci, koncentrcie, reovch schopnost Rozdelenie psychz: - organick (somatognne) poruchy vznikaj v dsledku pokodenia mozgu (1 telesn choroba, toxick vplyvy, chirurgick zkrok) - funkn (endognne) nemaj znmu prinu, v dsl.uritch predispozci napr. genetickch faktorov Prina vzniku psychz: - nadmern aktivita dopaminergnho systmu =>zven hladina dopamnu - u psychotickch pacientov bvaj zmnoen D2 receptory Rozdelenie antipsychotk: 1.genercia neuroleptik ovplyvuj iba pozitvne prznaky psychz, po uit vznik tzv. neuroleptick syndrm,vea N a) sedatvne blokda D,,M,H,5-HT receptorov, psobia proti psychomotorickmu nekudu -fenotiazny chlrpromazn, levomepromazn, tioridazn, periciazn -tioxantny chlrprotixn, klopentixol b) incizvne blokda D2 receptorov, psobia proti halucincim a bludom -fenotiazny perfenazn, flufenazn, prochlrperazn, triflurperazn -tioxantny flupentixol -butyrfenny a difenylbutylamny haloperidol, droperidol, penfluridol, pimozid 2.genercia atypick antipsychotik potlaj aj alie prznaky psychz,bez N typickch pre 1.gen. (neurolept.syndrm) a) selektvni antagonisti D2/D3 receptorov benzamidy: sulpirid, amisulpirid, tiaprid b) SDA serotoninergn a dopaminergn antagonisti blokda 5-HT2, D2/D3 receptorov -benzizoxazoly risperidon -benzizotiazoly ziprasidon -imidazolidinny sertindol c) MARTA multireceptorov antagonisti blokda M,D2,H1,5-HT2 receptorov -dibenzodiazepny klozapn -fenobenzodiazepny - olanzapn Mechanizmus inku antipsychotk: -psobenie sa vysvetuje blokdou dopamnovch receptorov (najm D2) v rznych oblastiach CNS -iadca je blokda: - v mezolimbickej oblasti = tlmenie pozitvnych psychotickch prznakov - v chemorecepnej zne pre zvracanie = antiemetick inok -neiaduca je blokda: - v bazlnych ganglich, corpus striatum = vznik extrapyramdovch prznakov - v hypotalamus a hypofza = zven sekrcia prolaktnu - v prefrontlnom kortexe = hypoaktivita D-rec.vedie k negatvnym psychotickm

303

prznakom (na tlmenie negatvnych prznakov maj priazniv vplyv tzv. atypick neuroleptik blokujce 5-HT2 receptory) - blokda alch receptorov: - tlm vigility,sedcia, pokles TK, tlm termoregulcie (N) -M tlm vigility,sedcia, sucho v stach -H1 tlm vigility,sedcia, zven apett -5-HT odstrnenie negatvnych prznakov, znenie strachu, anxiolza Neuroleptik 1.gen. inok: na pozitvne psychotick prznaky , alej: antiemetick inok a antihistamnov inok N: - neuroleptick syndrm dochdza k obmedzeniu aktivity, ale spinlne reflexy s zachovan; zvltny stav ukudnenia, znen pohyblivos so zachovanm reflexov, ospalos, znen vigilita, znenie iniciatvy a zujmu o okolie, tlm emci, postupn stup agitovanosti a agresivity, znenie naliehavosti bludov a halucinci, parkinsonov syndrm, mylienkov pochody (schopnos riei matematick lohy) s zachovan -ortostatick hypotenzia, tachykardia, hyperprolaktinmia gynekomastia a galaktorhea (=>pseudogravidita), malgny hypertermick syndrm (podva sa dantrolen), ikterus (cholestza, hyperbilirubinmia, peeov lzie), dermatitdy, fotosenzitivita, zven pohotovos k epileptickm zchvatom nsledkom znenia prahu pre ke, sucho v stach, prrastok hmotnosti Atypick antipsychotik 2.gen: - najpriaznivej klinick profil inok: na pozitvne, negatvne, afektvne, prp.aj kognitvne prznaky,asto s inn aj u rezistentnch foriem schizofrnie - selektvne blokuj D receptory v mezolimbickej oblasti =>mlo N Sel.antag D rec. bez katalepsie a extrapyramidlnych prznakov, N: hyperprolaktinmia SDA bez anticholinergnch a antihistamnovch inkov, N: hyperprolaktinmia MARTA spoahliv psobenie, nevyvolvaj hyperprolaktinmiu!, N: anticholinergn,adrenolytick, antihistamnov inky (zvenie telesnej hmotnosti), myelotoxicita (klozapn) Rozdelenie z hadiska chemickej truktry: 1. Tricyklick neuroleptik: a) derivty fenotiaznu promazn, chlrpromazn, levomepromazn, prochlrperazn, triflurperazn, perfenazn,flufenazn, flufenazndekanot, tioridazn, periciazn b) derivty 6,6,6-tricyklov azafenotiazny a tioxantny chlrprotixn, klopentixol, zuklopentixol, flupentixol/dekanot/ c) derivty 6,7,6-tricyklov dibenzotiepny a dibenzodiazepny klorotepin, oxyprotepin, loxapin, klozapin, klotiapin

304

2. Butyrfenny a difenylbutylamny a) butyrfenny haloperidol, triflurperidol, droperidol, melperon b difenylbutylamny penfluridol, fluspiriln, pimozid 3. Ortopramidy sulpirid, amisulpirid, tiaprid 4. In truktry risperidon, molindon, sertindol 1. Tricyklick neuroleptik a) Derivty fenotiaznu
R3
CH2-CH-CH2-N N S
<1> <2> <3> <4>

R
R2

Vzah truktry a inku: - podmienkou pre zachovanie A je trojuhlkat reazec medzi duskom fenotiaznu a postrannou bzickou aminoskupinou, ktor me tvori as heterocyklu, alebo me by substituovan na prostrednom uhlku metylom (L-izomr) - A zvyuje bzick dusk viazan do heterocyklu, sasne sa zniuje sedatvne psobenie - inok zvyuje substitcia v polohe 2 (R2) fenotiaznu elektroneg. skupinou a to v porad H< Cl < CH3O < CH3CO < CF3, prp. CN, CH3S, CH3SO2, substitcia tmito substituentami v inch polohch zniuje a ru aktivitu -substicia v polohe 1 aktivitu vrazne zniuje v dsledku brnenia interakcii medzi polrnym substituentom v polohe 2 a protnom kvarterizovanej bzickej aminoskupiny -esterifikciou OH skupiny fenaznov vznikaj derivty s protrahovanm inkom (depotn injekn podvanie vo forme lipofilnch esterov kyseliny deknovej) Metabolizmus promaznov:

oxidcia na postrannom bzickom dusku, N a S fenotiaznovho skeletu a benznovch kruhoch: 1. S oxidcia vznik sulfoxid a sulfn 2. N demetylcia vznik mono a di demetylovan derivt 3. N desalkylcia vznik N-oxid 4. hydroxylcia vznikaj hydroxymetabolity vyluovan ako O-glukuronidy

Metabolizmus peraznov a fenaznov:

305

- podobn biotransformanm cestm promaznovej rady : N-desalkylcia, S-oxidcia, oxidatvna hydroxylcia aromatickch kruhov, avak N-oxidcia prebieha na oboch duskoch piperaznu. Hydroxymetabolity s vyluovan ako glukuronidy. - u fenaznov prednostne vznikaj veda S-oxidu N-dealkyl- a hydroxymetabolity - tioridazn oxidcia na oboch srach na mono- a di- sulfoxidy a mono- a di- sulfny b) Derivty 6,6,6, - tricyklov: Azafenotiazny a tioxantny Azafenotiazny Tioxantny

Vzah truktry a inku: - azafenotiazny substitcia elektronegatvnym substituentom aktivitu azafenotiaznov zniuje - tioxantny trojuhlkat bzick reazec viazan v polohe 9 umouje vznik cis-trans izomrov, aktvne s iba cis izomry z dvodu zachovania interakcie medzi protnom kvartrnejaminoskupiny a substituentom s vonm elektrnovm prom v polohe 2. Zruenie izomrie hydrogenciou = znenie a zruenie neuroleptickej aktivity - elektronegatvny substituent v polohe 2 zvyuje aktivitu - podmienkou inku je zachovanie trojuhlkatho spojovacieho reazca - monosti obmeny postrannej bzickej aminoskupiny Metabolizmus: - 4 hlavn biotransforman procesy: - S-oxidcia na sulfoxidy, N-demetylcia, N-oxidcia a oxidatvna hydroxylcia aromatickch kruhov. Vyluovanie vo forme O a N glukuronidov. c) Derivty 6,7,6 tricyklov: Dibenzotiepny a dibenzodiazepny

306

Vzah truktry a inku: - vhodn je substitcia polrnym substituentom napr. Cl v polohe 8 - bzick zloka: N-metylpiperaznov resp. hydroxyalkylpiperaznov skupina mus by priamo viazan na uhlk 7- lnkovho kruhu - aktivita sa nemen ak u dibenzodiazepnov nahradme NH v polohe 5, srou, kyslkom, CH2 skupinou, ale poklesne inok O < CH2 < S < NH - klozapin vzhadom na opan orientciu Cl m niiu innos vzhadom na dvku, ide o tzv. atypick neuroleptikum selektvne blokujce D2 receptory => slabie parkinsonick prznaky, ale riziko agranulocytzy Metabolizmus: -obdobn ako u fenotiaznov a tioxantnov, t.j. najm N-demetylcia, S a N- oxidcia, oxidatvna hydroxylcia aromat.kruhov a konjugcia za vzniku glukuronidov. 2. Butyrfenny a difenylbutylamny Butyrfenny:

Difenylbutylamny:

Vzah truktry a inku:

307

- podmienkou zachovania vysokej aktivity je prtomnos flru v p-polohe butyrfennov aj difenylbutylamnov - optimlna aktivita je viazan na nerozvetven trojuhlkat reazec - nhrada ketonickej skupiny butyrfennov inou skupinou napr. terovou i tioketonickou psob dysterapeuticky. Mon je iba nhrada 4-flurmetnovm zoskupenm za vzniku difenylbutylamnov, s niou innosou, ale s dlhm inkom. - vhodn je substitcia Cl, Br v p-polohe a sasn substitcia CF3 v m-polohe fenylpiperidnovho fragmentu - mon je rozlin substitcia v polohe 4 piperidnu (OH, estery s lipofil.kyselinami = protrahovan inok) Metabolizmus:

-haloperidol: 1. oxidatvna N-desalkylcia veda sekundrneho amnu vznik kys. p-Fbenzoylpropinov a t je odbravan -oxidciou na kys. p-F-fenyloctov a t je vyluovan ako konjugt s glycnom. 2. v malej miere dochdza k redukcii karbonylovej skupiny na sekundrny alkohol 3. Ortopramidy (Benzamidy) Vzah truktry a inku: - urujcim faktorom psobenia ortopramidov je charakter substitcie najm v aromatickej asti - zkladom truktry je aromatick jadro substituovan cez charakteristick CO-NH- vzbu aminoacetlovm reazcom a s metoxy- skupinou v o-polohe, ktor je schopn tvori vodkov vzbu s vodkom aminoskupiny -substitcia rozhoduje i lieivo bude neuroleptikom alebo antiemetikom Metabolizmus: - nepatrne metabolizovan, z vej asti vyluovan nezmenen Farmakognzia: RESERPIN inj., tbl. (SL 4 - Reserpinum) antipsychotikum, ktor bolo do terapie psychz zaveden pribline v tej istej dobe ako chlorpromazin, dnes sa ako antipsychotikum vyuva iba mlo, vzhadom na existenciu innejch ltok s menmi neiadcimi inkami (predovetkm depresie). Dvkovanie v psychiatrii: 5-15 mg/de. Nepriamym sympatolytickm inkom inkom psob hypotenzvne, preto je tie pouvan v kombincii s inmi ltkami

308

ako antihypertenzvum (CRYSTEPIN drg.), dnes je menej pouvan z dvodu indukcie depresi so samovraednmi sklonmi. Mechanizmus inku: - rezerpn patr medzi nepriame sympatolytik, vemi ahko prenik do CNS a nervovch zakonen, viae sa na membrny vezikl a brni vstupu katecholamnov a serotonnu do vezikl. Vsledkom je postupn pokles a vyerpanie (deplcia) neurotransmiterov v granulch, o m za nsledok mal alebo iadne uvoovanie neurotransmiterov z granl pri vzniku aknho potencilu. Efekt rezerpnu je dan ireverzibilnm pokodenm membrn granl a inok prestane a po vmene granl za nov. Katecholamny v cytoplazme s rozkladan MAO. Nedostatok neurotransmiterov v synaptickej trbine vedie k senzibilizcii postsynaptickch receptorov. Rezerpn zskava sa z korea rastliny Rauwolfia serpentina (Rauwolfiae radix) z eade Apocynaceae. Tto rastlina obsahuje a 50 indolovch alkaloidov (2-3%), ktor mono rozdeli na : - slabo bzick tercirne indolov bzy (rezerpn, pseudorezerpn, johimbn) - tercirne indolov bzy strednej bzicity (ajmaln, izoajmaln) - siln kvartrne bzy (serpentn, serpentinn) Obsah alkaloidov kole poda proveniencie, ronho obdobia a je ovplyvnen geneticky. Rozdelenie indolovch alkaloidov: 1.jednoduch indol. alkaloidy - psilocybn r. Psilocybe (Agaricaceae) - fyzostigmn Semen calaber Physostigma venenosum (Fabaceae) - harmn, harmn, harmalol Passiflorae herba Passiflora incarnata (Passifloraceae) 2. zloen indolov alkaloidy a) zloen momoterpnov indol. alkaloidy na ich tvorbe sa okrem tryptofnu zastuje aj monoterpnov prekurzor odvoden od sekalogannu. Poda monoterpnovej zloky sa delia na : - aspidospermnov typ (vindoln, aspidospermn, quebrachamn) Vincae herba Vinca minor (Apocynaceae) Cortex quebracho Aspidosperma quebracho blanco (Apocynaceae) - yohimbnov (logannov, genciopikrnov) typ yohimbn, rezerpn; strychmn, brucn Rauwolfiae radix Rauwolfia serpentina (Apocynaceae) Yohimbae cortex - Pausinistalia yohimbae (Rubiaceae) Strychni semen Strychnos nux vomica (Loganiaceae) - iboganov typ voakangn, katharantn; chinnov alkaloidy cinchokamn, chinn Cinchonae cortex Cinchona succirubra (Rubiaceae) b) hemiterpnov alkaloidy - klavnov alkaloidy chanoklavn, agroklavn, elymoklavn - derivty kyseliny lyzergovej jednoduch amidy (ergometrn), peptidov alkaloidy (ergotamn) Secale cornutum Claviceps purpurea (Clavicipitaceae)

309

NEUROLEPTIK Tricyklick neuroleptik a) Derivty fenotiaznu


CH2-CH2-CH chlorpromazin 2 N Cl
N

CH3 CH3

CH3 N

CH3

CH2-CH-CH2 levomepromazin CH3 N O-CH3


CH3

CH2-CH2-CH2 S N S Cl

CH2-CH2-CH2 N S CF3

CH3

prochlorperazin
CH2-CH2-CH2 N S Cl N N CH2-CH2-OH

trifluorperazin
CH2-CH2-CH2 N S CF3 N N CH2-CH2-OH -O-CO-C9H19

perfenazin

flufenazin flufenazin dekanot (depotn forma umouje podva u nespolupracujcich pacientov 1x mesane)

CH3 N CH2-CH2 N S SCH3

CH2-CH2-CH2 N S

OH

C N

tioridazin

periciazin

310

b) Derivty 6,6,6-tricyklov azafenotiazny a tioxantny


CH-CH2-CH2 Cl S

CH3 CH3

CH-CH2-CH2 CF3 S

CH2-CH2-OH

chlorprotixen

flupentixol / flupentixol-dekanot

c) Derivty 6,7,6-tricyklov - dibenzotiepny a dibenzodiazepny

N
<1> <2> <3> <4>

CH3

CH2-CH2-CH2-OH

Cl S

S-CH3 S

klorotepin dekanot klozapin


N Cl N N CH3

oxyprotepin

oxyprotepin

loxapin
N

N
<1> <3>

CH3

Butyrofenny a difenylbutylamny
N H
-O-CO-C9H19
OH F CO-CH2-CH2-CH2 N

Cl

<3>

O
F CO-CH2-CH2-CH2 N

R1 R2

NH

haloperidol / haloperidol dekanot (R1=Cl, R2=H)

droperidol

311

trifluperidol (R1=H, R2=CF3)


F O
F CH-CH2-CH2-CH2 N

NH N

CO-CH2-CH2-CH2 N

CH3

melperon
F

fluspirilen
F
O

CH-CH2-CH2-CH2 N

NH

OH
F CH-CH2-CH2-CH2 N

Cl CF3

pimozid

penfluridol

Benzamidy (ortopramidy)
C2H5
OC NH-CH2 OCH3 H2N-O2S
H5C2-O2S

C2H5
OC NH-CH2 OCH3

OC

NH-CH2-CH2-N OCH3

C2H5 C2H5

NH2

H3C-O2S

NH2

sulpirid tiaprid In truktry

amisulprid

312

O N N CH3 N

N O

O CH3CH2 H3C
F

H2 C N

N H

risperidon

molindon

Alkaloidy Rauwolfia a ich analgy


H3C O

rezerpn Odlin mechanizmus inku - blokdou sptnho prjmu neurotransmiterov zo synaptickej trbiny do zsobnch vezikl dochdza k vyerpaniu ich zsob. V sasnosti u nepouvan pre monos vzniku akch depresi.

N H H O H

N H O O O O CH3 O O CH3 CH3

H3C

O H3C

PRPRAVKY:

HALOPERIDOL haloperidol RESERPIN - rezerpn

NOSOV PRPRAVKY, ANTIASTMATIK (R)


Prpravky :
Nasivin oxymetazoln (1 sympatomimetikum, dekongestvum) Berotec fenoterol (bronchodilatans, antiastmatikum)

1. Farmakolgia
Do skupiny R respiran systm patria : R01 rinologik R02 laryngologik R03 antiastmatik R05 expektoranci, mukolytik a antitusik R06 antihistaminik na celkov pouitie R07 varia-in lieky respiranho systmu

313

NOSOV PRPRAVKY Dchacia sstava sa sklad z hornch dchacch ciest (nosov dutina, hltan), a dolnch
dchacch ciest (hrtan, priedunica, prieduky, pca). Zkladnou funkciou DC je zabezpei vmenu plynov. Ochorenia hornch DC mono liei samoliebou vonopredajnmi liekmi, ochorenia dolnch DC treba konzultova s lekrom. Priny dchacch akost mono rozdeli na : ochorenia nosovej sliznice (rinitdy) a vedajch nosovch dutn (snusitdy) - ochorenia hltana a dutiny stnej - ochorenia respiranho systmu Ochorenia nosa sa vyskytuj najastejie vo vetkch vekovch kategrich, maj charakter zpalu a vyvolvajcim inidlom mu by vrusy (30), baktrie (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky), plesne, alergny, parazity, toxny, mechanick vplyvy, kombincie viacerch faktorov. Ndcha je zpal sliznice nosa, s celm radom charakteristickch prznakov. O ndche sa hovor, ak je prtomn aspo jeden z nasledujcich prznakov : - prekrvenie a zdurenie sliznice nosa - sekrcia z nosa (rhinorea) - obtrukcia nosa (upchat nos) - svrbenie a drdenie v nose (spojen s kchanm) Popri tchto prznakoch sa tie objavuje zenie DC a dychov tiese. Poda International Consenzus Report on Diagnosis and Managment of Rhinitis (Copenhage 1994) sa rinitdy delia na : 1. Alergick - seznna - Prejavuje sa zvenou sekrciou z nosa, pornm kchanm a drdenm na kchanie, vyskytuje sa v obdob maximlneho kontaktu s alergnmi, hl. rastlinnmi (trvy, peov alergny, breza previsnut, dub).Niekedy sa hovor o tzv. polinze. - celoron - M chronick priebeh, je pri nej zven obtrukcia nosa na zklade psobenia alergnov vonkajieho prostredia, ktor sa vyskytuj v priebehu celho roka (produkty roztoov, baktri, plesn, peria, srsti zvierat ...). 2. Infekn - aktna - V poiatonom tdiu je charakteristick prekrvenm sliznice nosa, plenm a bolestivosou v nose, a neskr sa objavuje sekrcia, ktor me by vodnat (vrus), alebo hnisav (baktria), me sa vyskytn aj pokodenie sliznice vedajch nosovch dutn. - chronick - Je zvyajne vrusovho, menej asto bakterilneho (vnimone mykotickho al. parazitrneho ) pvodu. Charakterizuje ju nosov obtrukcia striedavo periodicky so zvenou nosovou sekrciou. 3. Ostatn - idiopatick - Vazomotorick, s vemi vysokou nosovou sekrciou vyvolanou rozlinmi ltkami (cigaretov dym, zmeny teploty, vlhkosti, niekedy nemono uri prinu). - NARES - Non alergic rinitis with eozinofils (nealergick s eozinofilmi). - liekov - Niektor antihypertenzva (guanetidn), k. acetylsalicylov, perorlna antikoncepcia - potravinov - napr. mka 314

- emocionlna - hormonlna - v puberte, klimaktriu - atrofick Hovor sa, e nelieen ndcha trv tde a lieen 7 dn, teda mono liei toto ochorenie vonopredajnmi liekmi, no ak prznaky pretrvvaj viac ako 7-10 dn u det dokonca 2-3dni, treba to konzultova s lekrom. Ltky pouvan na liebu : 1. Sympatomimetik (dekongestva) 2. Antihistaminik 3. Antiseptik a antibiotik 4. Epitelizanci

1. Sympatomimetik
S to 1 sympatomimetik (maj afinitu aj aktivitu, psobia pomocou PLC fosfolipza C, druhm poslom je IP3-inozitoltrifosft a DAG-diacylglycerol), zniuj opuch, potlaj sekrciu hlienu a zlepuj priechodnos DC, zuuj cievy. Ak sa pouvaj viac ako 7 dn me nasta upchatie nosa po nhlom preruen lieby. Mono ich rodeli na : a. loklne nafazoln, oxymetazoln, tetrazoln, xylometazoln, fenylefrn, tramazoln b. perorlne pseudoefedrn, fenylefrn, fenylpropanolamn S indikovan na aktne infekn rinitdy, alergick, snusitdy, faryngitdy, laryngitdy a s tie vyuvan pri diagnostickch zkrokoch. Perorlne s KI pri KVS ochoreniach, eoch, gravidnch ench. KI tie plat pri precitlivelosti na lieivo, feochromocytme (ndor drene nadobliiek zistme ho zvenou hladinou k. vanilmandovej v moi), dojen, glaukme a pri uvan inhibtorov momoaminooxidzy.

2. Antihistaminik
S to ltky, ktor blokuj inky histamnu na histamnovch receptoroch. Poznme H1 (zvyuj aktivitu PLC, pouvaj sa na rzne alergie, i na alergick ndchy a na kinetzy), H2 (zvyuj aktivitu adenyltcyklzy , pouvaj sa pri ochoreniach GIT pozri antiulcerza), H3 (psobia na presynaptick receptory cez inhibciu N-typu vpnikovho kanla, zstupcom je betahistin a pouva sa proti Menirovej chorobe). Antihistaminik podan loklne zniuj svrbenie a plenie, pri ndche zniuj sekrciu a pri konjunktivitde (zpale spojiviek) zniuj ich prekrvenie. Ich inok sa zvyuje kombinciou s 1 sympatomimetikami (antazoln+nafazoln Sanorin-analergin, dimetinden+fenylefrn Vibrocil). H1 antih. mono deli poda vlastnost na : 1. genercia dobre prechdzaj do CNS, maj anticholinergn inok, psobia sedatvne, vyvolvaj psychomotorick tlm, dvaj sa viackrt denne - medzi ich N.. patr sedcia a hypnotick inok (neobsluhova stroje, neriadi auto) - antimuskarnov . (sucho v stach, tachykardia) 315

- u det je mon paradoxn stimulcia CNS - trviace problmy (nechutenstvo, nauzea, zvracanie, zpcha a hnaka) - antazoln, klemastn, dimetinden, prometiazn, bizulepn, ketotifen, azelastin, moxastin, embramin 2. genercia minimlne prechdzaj do CNS, vyvolvaj mierne a iadne sedatvne inky, maj aj protizpalov inky, metabolizuj sa v peeni (asto na aktvne metabolity) - N.. pri inhibcii CYP450 sa zvyuj hladiny a tm riziko N.. arytmognny potencil (predenie QT-intervalu)-hl. astemizol, terfenadn, menej ebastin, pri vych dvkach me hrozi riziko sedcie cetirizn - mu interagova s ltkami utlmujcimi CNS (potencovanie tlmivho .), s ltkami inhibujcimi CYP3A4(makrolidy, azolov antimykotik zvenie N..) - astemizol, terfenadn, ebastn, levokabastn, cetirizn, loratadn 3. genercia zachovali sa pozitva a odstrnili nedostatky 2. genercie nemetabolizuj sa v peeni (niie riziko interakci), maj zven selektivitu voi H1 receptorom, s nesedatvne aj pri vych dvkach, nie s kardiotoxick, spsobuj dekongesciu sliznc, s to metabolity a izomry 2. genercie - fexofenadn, levocetirizn, desloratadn

3. Antiseptik a antibiotik Lieia primrne a sekundrne bakterilne infekcie, cieom je uvoni nosov dutinu, obnovi dren vvodov vedajch nosovch dutn, psobia bakteriostaticky. Z antiseptk sa pouva kvartrna amniov so karbetopendecnium (mukoseptonex). Jedinm vonopredajnm antibiotikom je fusafungin (Bioparox) psob len loklne a m aj protizpalov inok. Z antibiotk viazanch na recept sa pouva kombincia neomycn+bacitracn (Pamycon gtt). Neomycn patr medzi aminoglykozidy (pozri otzku s nimi), bacitracn je polypeptidov atb. bacitracnovej rady, psob na G+ mikroorganizmy (dobre na pyognne streptokoky), pre znan nefrotoxicitu sa pouva iba loklne, asto v kombincii s neomycnom.

4. Epitelizanci
Maj epitalizan a regeneran inok, brnia vysuovan sliznice a zlepuj jej priechodnos. Pouvaj sa pri atrofickch a chronickch rinitdach, ako doplnkov lieba pri rinitdach, po chirurgickch zkrokoch, u ekzmoch vchodu nosa. Dexpanthenol (Bepanthen po krvcaniach v nose, tvorba chrst), k. pantotnov je sasou Co-A (zabezpeuje prenos dvojuhlkatch zvykov pri metabolizme cukrov, tukov a pri biosyntze MK, steroidov ...) hypovitaminzy sa nevyskytuj, podva sa pri atnich riev, polyneuropatich, na odstrneneie navy, pri podrdenosti, poruchch spnku ako podporn terapia pri chorobch peene, m detoxikan inky pri streptomycne, neomycne, viomycne 316

a rontgenkontrastnch ltkach, loklne na podporu epitelizcie. Prirodzene sa nachdza v kvasniciach, kapuste, pente, ryovch a obilnch otruboch. Alfa-tokoferol acett (Vitazulen, Coldastop) M nejasn funkciu (zapja sa do prenosu vodkov pri ox-red dejoch), predpoklad sa, e je bunkov antioxidans. Pouva sa pri neplodnosti, habitulnych potratoch, porch trofiky sliznc a koe, tromboflebitdach. Prirodzene sa nachdza v rastlinnch olejoch, alte a pente. Eterolea mixta (Pinosol, antiseptick, antiflogistick, antibakterilny . aj podpora epitelizcie) skr dezinficiens. Vo veterinrnej farmakolgii sa pouvaj dekongestva : Fenylpropanolamn, fenylefrn (v prpravku PRIVIN N.. tzv. privinizmus z dlhej vazokonstrikcie vznik perforcia nosovej prepky). Der. imidazolu nafazoln, xylometazoln, oxymetazoln.

ANTIASTMATIK
Astma je chronick zpalov ochorenie DC, s nslednou bronchilnou hyperaktivitou na rzne imunognne a neimunognne podnety, prejavujce sa reverzibilnm zenm prieduiek, priom stupe tejto obtrukcie sa men bu spontnne, alebo v priebehu lieby. Trp ou asi 150 000 000 ud na svete (10-15% det, 5-10% dospelch), poznme ju u viac ako 2000 rokov, pochdza z grtiny, kde znamen ako dcha. Vyskytuje sa hl. v priemyselnch krajinch.

Rizikov faktory pre jej vznik mono rozdeli .


1. zo strany pacienta genetick predispozcia, vekos rodiny, atopia (dedine zaloen sklon na vznik precitlivelosti s za u zodpovedn IgE protiltky), hyperaktivita DC, rod, rasa (hl. biely), infekcie DC, lieky, obezita 2. z vonkajieho prostredia perie, urit potraviny, prach, fajenie, pe, zvierat (ksky koe), plesne, zneisten vzduch, zmeny poasia Delme ju poda etiolgie na - alergick (roztoe, srs, perie) - nealergick (vne, pachy, dym) - vyvolan farmakologicky (beta-bloktory, aspirn) - vyvolan nmahou - vyvolan emciami - vyvolan infekciami respir. traktu (bronchitdy, snusitdy) Jej prznaky s : 1. hvzdanie pri dchan, hl. pri vdychu 2. kae (neproduktvny) 3. pocit tiesne, zvierav pocit na hrudnku 4. krtky dych 5. prodromlne prznaky pred zchvatom s svrbenie pod bradou, zl pocit medzi lopatkami, pocit strachu a zkosti 6. symptmy u det kae, piskot, dunos

317

Diagnostika astmy : 1. anamnza (sasn, minul, rodinn)


2. prznaky (sipot, kae, dchavica, preden exprium) 3. fyziklny nlez (auskutcia vyetrenie fonendoskopom) 4. funkn vyetrenie pc (meranie vrcholovej vdychovej rchlosti PEF peak expiratory flow, spirometria, zaov test) 5. kon testy 6. vyetrenie pecifickch IgE protiltok 7. biopsia

Patofyziolgia (ako vznik) astmy :


Nastva reakcia spaa antignu s imunitnm systmom organizmu, vznikaj protiltky, nastva uvoovanie meditorov zpalubronchospazmus, zven sekrcia, zpalov reakcia. Meditory zpalu, hl. histamn, spsobuj vazodilatciu, zvenie cievnej permeability, zvenie adhzie cievneho endotelu, pokodenie, zpal., edm. Nastva prsun imunokompetentnch buniek z ciev do postihnutho tkaniva (T-lymfocyty, makrofgy, eozinofily), tie s zdrojom alieho uvoovania meditorov zpalu (cytokny IL 1,4,5, leukotriny, prostaglandny aj kyslkov radikly). To vetko vedie k pokodzovaniu bronchilneho epitelu, zvyuje sa priechodnos sliznice pre alergny a tm zpalov reakcia pokrauje a pokodenie je tm horie, m je astma menej lieen. Pri zchvate sa kontrahuj svaly okolo DC tm je zhoren prechod plynov a zvyuje sa sekrcia hlienu. Delenie astmy poda zvanosti a jej terapia : 1. Interminentn astma prznaky menej ako 1 krt za tde, niekedy ju netreba liei - ak treba tak nejak bronchodilatans, beta-sympatomimetik 2. ahk perzistujca astma - zchvaty viac ako 1 krT za tde a non prznaky viac ako 2 krt za mesiac - inhalan kortikoidy , dlhodobo ps. beta- symp., imunoprfylaktik 3. Stredne zvan perzistujca astma - zchvaty kad de, znenie vdychovej frekvencie pod 80% - to ist + teofyln 4. ak perzistujca astma - trval prznaky - glukokortrikoidy aj systmovo, antagonisti leukotrinov 5. Status astmatikus - vysok dvky hydrokortiznu (250mg opakovane i.v.), infzia teofylnu (celkom 600-800 mg), 2 sympatomimetik (parenterlne), prvod
kyslka

Nefarmakologick terapia astmy : 1. odstrni spae a alergny z prostredia


2. sprvna ivotosprva 3. lieebn rehabilitcia (dychov cvienia, inhalcie) 4. klimatick lieba (more, hory) 5. prispsobenie profesie a miesta bydliska 6. pozitvny prstup pacienta (compliance, vzdelvac program kola astmy)

318

Farmakologick terapia : A. terapia zchvatu pouvaj sa bronchodilatanci uvoovae : 1. 2 sympatomimetik 2. metylxantny 3. parasympatolytikum B. profylaxia zchvatu ltky zniujce precitlivelos bronchov kontrolry astmy : 1. glukokortikoidy (inh.) 2. kromoglykany 3. antagonisti leukotrinov A. terapia 1. 2 sympatomimetik
Zvyuj hladinu cAMP. N.. menej pri inhalanch : tras, nervozita, bolesti hlavy, palpitcie, tachykardia, perifrna vazodilatcia. KI perorlnych : KVS poruchy spojen s arytmiami a hyperetnziou, pozor v gravidite. Krtkodob (na zchvat) salbutamol, fenoterol, terbutaln, orciprenaln, hexoprenaln i.v. Stredne dlhodob klenbuterol, hexoprenaln p.o. Dlhodob (prevencia a 12-24 h.) salmeterol, formeterol, prokaterol, bambuterol (prekurzor terbutalnu, inkuje min. 24 h)

2. metylxantny
Inhibuj fosfodiesterzu, enzm, ktor odbrava cAMP, teda ich podanie vedie k zveniu hladiny cAMP. Teofyln (Afolium, Euphyllin), aminofyln (dlh . teofyln+etylndiamn Aminophyllinum, Syntophyllin, Pharophyllin),oxyfyln (dlh . etofyln+teofyln).

3. parasympatlytikum (anticholinergikum)
Znuj hladinu cGMP. Pouva sa len ipratropium (Atrovent), nov je tiotropium.

B. profylaxia 1. glukokortikoidy
Vyznauj sa multifaktorilnym inkom, reaguj so pecifickmi cytoplazmatickmi receptormi, ktor po transporte do jadra menia transkripciu cieovch gnov. Inhibuj fosfolipzu A2 a tak potlaj vznik meditorov zpalu (leukotriny, prostaglandny, tromboxn ...). Inhalan sa pouvaj pri vetkch formch, maj minimlne N.. (orofaryngelne kandidzy, chrapot, kae po vstreknutiu treba sta vyplchnu, deom da napi aj), dvaj sa vo forme sprayu (s tu freny), prkovch inhaltoroch. Ich vhodou je, e sa nedostvaj do systmovej cirkulcie, ak sa aj dostan do GIT, s znien trviacimi avami. Ich efekt nastupuje a za 3-7 dn, plne sa rozvinie a po mesiaci. - budenozid, flutikazn, beklometazn, flunizolid, dexametazn, triamcinolon, mometazonfurot (zlepenie u za 24 h) 319

Systmovo psobiace sa pouvaj pri akch stavoch, maj zvan N.. (znen rezistencia voi infekcim, spomalenie hojenia rn, steroidn diabetes, hypertenzia). - prednizon, betametazn, prednizoln, dexametazn, hydrokortizn, metylprenizoln

2. kromoglykany
S to imunoprofylaktik, ktor inhibuj degranulciu rnych buniek pulmonlnych po rznych podnetoch napr. po reakcii s IgE protiltkami (pravdepodobne inhibciou vstupu vpnikovch inov do bunky). - kromolyn (Intal, Cromolyn), nedokromyl (Tiakade)

3. antagonisti leukotrinov
Blokuj tvorbu, alebo inky leukotrinov, inhibuj 5-lipooxygenzu, blokuj receptory. Antagonista leukotrinovch receptorov montelukast, zafirlukast, pranlukast, verlukast Inhibtor tvorby LT zileuton, piriprost, docebenon Oba mechanizmy tenidap Menej asto sa pouvaj antihistaminika, ktor blokuj inky histamnu (loratadn, cetirizn, ketotifn). Vo veterinrnej farmakolgii sa pouvaj bronchodilatanci : 2 sympatomimetik krtkodob (fenoterol, salbutamol, terbutaln), dlhodobo inhalan (formoterol, salmeterol), per os (cienbuterol, procaterol). Anticholinergik ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropium bromid. Metylxantny teofyln, aminofyln.

2.Farmaceutick chmia
NOSOV PRPRAVKY 1. Adrenergik (dekongestva)
Vyvolvaj inky adrenalnu a noradrenalnu stimulciou postganglionrnyh sympatickch nervov, psobia perifrne aj celkovo. Perifrne: Vazokonstrikcia Zvenie krvnho tlaku (antihypotonika, presorick amny) Zven srdcov innos a frekvencia (pozitvny chronotropn a inotropn inok) Dilatcia delohy (tokolytik) Dilatcia bronhov (bronchodilatancia) Centrlne: Stimulcia CNS (psychostimulancia, budiv amny) Znenie chuti do jedla spojena so zvenm metabolizmu a motorickou aktivitou (anobezik) O afinite adrenergik typu epinefrinu rozhoduje substitcia dusku epinefrin stimuluje vetky adrenoceptory aj alfa aj beta norepinefrin prevane alfa ovea menej beta-1, a izoprenaln oba typy beta receptorov s prevahou beta-2.

320

Hlavn aktivity vyvolan stimulciou jednotlivch receptorov poda orgnov : Srdce Alfa-1 kontraktility Beta-1>beta-2 frekvencia, kontraktilita a rchlos vedenia Hladk svalstvo a) cievy Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxcia b) maternica Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxcia c) bronchy Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxcia d) moov Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxcia mechr e) hrub revo Alfa-2 relaxcia Beta-2>beta-1 relaxcia Oko Alfa-1 kontrakcia (mydriza) Poda mechanizmu inku rozoznvame priame a nepriame 1-L-tyrozn-hydroxylza, 2 DOPA-dekarboxylza, 3 dopamin-betahydroxylza 4 fenyletanolamin-N-metyltransferza
OH OH OH OH L -DOPA CH2CHNH2 OH OH OH

1
T yrozin CH2CHNH2

DOPAMIN CH2CH2NH2

OH

OH EPINEFRIN CHCH2NHCH3 OH

NOREPINEFRIN CHCH2NH2 OH

COOH

COOH

Adrenergik sa delia na : A) ENDOADRENERGIKA


OH OH NOREPINEFRIN CHCH2NH2 OH OH OH EPINEFRIN CHCH2NHCH3 OH OCOC(CH3)3 OCOC(CH3)3 DIPIVEFRIN CHCH2NHCH3 OH OH OH DOPAMIN CH2CH2NH2

B) EXOADRENERGIKA - beta-adrenergika (antiastmatika) - alfa-adrenergika (vazokonstringencia antihypotonika) Fenyletylaminy a fenylizopropylaminy Vzah truktry a inku : 1. Pre zachovanie alfa sympatomimetickej (presorickej) A je nevyhnutn fenyletylamnov zoskupenie (predenie alebo skrtenie spojovacieho reazca A ru) a prtomnos aspo jednej OH skupiny na prvom mieste stoj OH na uhlku v susedstve aromatickho kruhu. 2. Prezorick aktivitu uruje poet a poloha fenolickch OH skupn priamu stimulciu vykazuj zleniny s dvoma OH skupinami v polohe 3 a 4 (norepinefrin) odstrnenm jednej OH z polohy 3 (hydroxyefedrin), al. 4 (fenylefrin)zniuje afinitu k receptorom,

321

ltky s tak priamimi a nepriamimi aderenergikami. Odstrnenie oboch OH vznikaj prevane nepriame adrenergik (efedrin, amfetamn), u amfetamnu alfa-agonistick A iastone obnovuje hydroxysubstitcia v polohe 3 al. 4 aromatickho kruhu (hydroxyamfetamn).Z inch substitci arom. jadra je vhodn len 2,5dimetoxysubstitcia (methoxamin). 3. Z obmien v spojovacom reazci veda najdleitejej sekundrne alkoholickej skupiny na beta-uhlku vhodn je iba zavedenie metylu na alfa-uhlk, pretoe priestorovm stienenm vznikaj derivty metabolicky stlejie voi MAO (korbadrin). 4. Pre zachovanie selektvneho inku na alfa-receptory je nevyhnutn primrna aminoskupina, jej substitciou alkylmi kles afinita k alfa-receptorom a zvyuje sa afinita k beta-receptorom. Zavedenie objemnejch substituentov typov fenylalkylamnov me vyvola zvrat alfa-agonistickho inku na alfa-antagonistick, priom substitciou vyvolan beta-agonistick efekt zostva zachovan. Zo substituovanch derivtov na dusku alfa-agonistick aktivitu m zachovan midodrin, o ktorom sa predpoklad, e z neho v organizme odtiepenm amino-acetylu vznik primrna aminick zlenina ako inn agens.
OH FENY L EFRIN CHCH2NHCH3 OH OH OH KORBADRIN CHCHNH2 OH CH3

Met: je stly voi COMT a tak je vyluovan ako suftov konjugt. Indikcie: vazokonstringens, ORL ako nazlny dekongestans pri ndche.

Pouva sa hlavne ako prsada k loklnym anestetikm na predenie inku.

OH

Pouva sa pri hypotnii.

CHCHNH2 OH CH3 MET ARAMINOL CH3O OCH3 CHCHNH2 OH CH3 OH MET OXAMIN

Indikcie udranie ,obnovenie krvnko tlaku u spinlnej a celkovej anestzie.

CH2CHNH2 CH3 HY DROXY AMFET AMIN

Mydriatikum sliznin vazokonstringens perifrne antihypotenzvum.

2-Imidazoliny Vzah truktry a inku : 1. Vazokonstrikn aktivita 2-imidazolnovho nafazolnu sa nemen ke je naftalnov bicyklus parcilne hydrogenovn (tetryzoln), alebo je nahraden inm lipofilnm arylom (xylometazoln a jeho hydroxyderivt oxymetazoln).

322

2. Ani spojovac metylnov mostk nie je podmienkou inku. A nemen jeho odstrnenie (tetryzoln) alebo nahrademie inou skupinou napr. imino (tramazoln). 3. Antihypertenzvna A je viazan na substitciu o-polohy aromatickho jadra malm substituentom, ktor brni vonmu otaniu a zaujatiu koplanrneho usporiadania molekuly. Najvhodnejia je substitcia dvoma chlrmi (klonidn), substitcia jednm chlrom, i metylom sa neosvedila. Antihypertenzn . sa nemen ak je aromatick kruh nahraden heterocyklom napr. tiofnom (tiamenidn), pyrimidnom (moxonidn). inky : na sliznicu psobia vazokonstrikne, nazlne dekongestans u ndchy, glaukom.
HO CH3 CH3 C CH3 CH3 CH2 CH3 N N T ET RY ZOLIN NH NH Cl N NH Cl KL ONIDIN NH

NH CH2 N NAFAZOL IN

OXY MET AZOL N

xylometazoln nem OH na arom. jadre

2. Antihistaminik = Antialergik
Ako alergia sa oznauj chorobn stavy a procesy ako reakcia imunitnho systmu, pri ktorch cudzie ltky povahy antignov, alebo alergnov stimuluj v organizme tvorbu pecifickch obrannch faktorov protiltok, ktorch lohou je cudzie ltky znekodni. Alergny, ktor maj povahu nielen bielkovn sa do organizmu dostvaj dchacmi cestami, GIT-om, koou, sliznicami, alebo terapeutickou aplikciou (lieiv). Reakciou antign-protiltka sa v organizme uvouj biologicky aktvne meditory hl. histamn (meditor nie neuromeditor !), a tie vyvolvaj rozlin alergick reakcie.
H HIST IDIN Met. : metylcia na dusku v polohe 1 N dekarboxylcia N HIST AMIN imidazolu na 1- N metylhistamn, ten COOH CH2CHCH2 N CH2CH2NH2 oxidatvnou deaminciou prechdza na kyselinu (1-metyl-4imidazolyl)octov. In cesta je cez deaminciu na imidazol-4-acetaldehyd, ktor je alej oxidovan na der. kys. octovej a vyluuje sa ako konjugt s ribzou. Menej prebieha premena na N-acetylhistamn a N-metylhistamn. Pouva sa ako diagnostikum aldonej sekrcie pri podozren na achlrhydriu, pri vekch N.. sa vak dva prednos betazolu (v prednke m dualistick inok aj dilatuje aj kontrahuje, pouva sa pri poruchch perif. cirkulcie, loklne pri reume a neuralgickch bolestiach, na desenzibilizciu). . H

H1- antihistaminik
Kompetitvne antagonizuj inky histamnu na H1-receptoroch. Najastejie pouvan ako antialergik odstrauj prznaky vyvolan uvonenm histamnu zo rnych buniek, bazofilov a mastocytov po alergickej reakcii vazodilatcia, zven cievna permeabilita, bronchokonstrikcia, svrbenie...Ltky I. genercie (sedatvne) maj aj vrazn antimuskarnov, iastone antiadrenergn, antidopamnov a antiserotonnov inok, prenikaj do CNS a pre svoj centrlny tlmiv inok s pouvan aj ako sedatva, hypnotik, antiemetik a antivertiginza/antikinetika. Ltky 2. genercie (nesedatvne) neprenikaj natoko do CNS, len zriedka vyvolvaj tlm a s preto vhodn ako denn antihistaminik (astemizol, akrivastatin, cetirizin, loratadin, terfenadin, ebastin). Niektor ltky (terfenadin, astemizol) vak mu vyvola ak ivot-ohrozujce

323

arytmie, pokia s podvan s ltkami inhibujcimi ich metabolizmus cez p450 (azoly, makrolidy). Veobecn truktra:
R1 R4

X
R2

N R5

X O (aminoalkyltery), N (etylndiamny),C(propylamny) R1, R2 aromatick cyklus, heterocyklus R4, R5 metyly, duskat heterocykly (pyrolidn)

R1 a R2 mu by na X viazan priamo, alebo mu by uzavret do tricyklov (fenotiazny). R3 (ten v strede) je spojovac reazec tvoren hl. dvoma uhlkmi (v prpade cyklu aj troma) Etylndiamny V: 1. Pre zachovanie A analgov fenbenzamnu je najvhodnej dvojuhlkat spojovac reazec, jeho predenm o metylnov skupinu sa inok ru. 2. Vhodn je modifikcia v lipofilnej asti nhrada fenylu 2-pyridilom (tripelenamn) al. 2-pyrimidilom (HETRAMIN) za event. sasnej p-substitcie benzylu metoxylom (mepyramin), alebo halognom (chloropyramin). A sa nemen zmenou fenylu za benzyl alebo oboch fenylov za heterocykly (methafenilen, methapyrilen), tie za halogencie, ktor A potencuje (chloropyrylen). 3. Ako solitvorn bzick skupina sa osvedila dimetylamiinoskupina, event. uzavret do pyrrolidnu (histapyrrodin).Tercilna aminoskupina je pre A nevyhnutn, jej zmenou za sekundrnu, primrnu, i kvarternizciou sa . ru a spravidla sa zvyuje anticholinergn psobenie. 4. Spojovac reazec me by modifikovan uhlk spolu so susednm duskom je uzavret do duskatho heterocyklu imidazol (antazoln). 5. A neovplyvuje zmena dimetylamnu za piperidn ako je to u 4-aminopiperidnovch derivtov thenalidnu a bamipnu. Antihistaminick A bamipnu neovplyvuje ani premena na rigdny tricyklick mebhydroln. 6. Zvltne postavenie medzi cyklickmi analgmi maj derivty piperaznu, ktor umouje prpravu disubstituovanch zlenn, ktor poda charakteru substitcie vykazuj rozlin vlastnosti. Subst. N-4 metylom vznilo antihistaminikum a natiemetikum (cyklizin) a antihhistaminikum (chlrcyklizin). Subst. Duska objemnejmi lipofilnmi radiklmi me vystupova centrlne inky hypnotick (meklozin), antiemetick (meklozin, buklizin), perifrne vazodilatan (cinnarizn). Subst. polrnou hydroxyetylovou sk. vznik anxiolytick hydroxyzin. 1. genercia
H2 C N C H2 H N N
S

N CH2

CH3

324

antazolin

thenalidin

Cl HC N N C H2 CH3 HC N
N C C C H2 H2 H2 N

O NH

meklozin

oxatomid

Met. mekloznu : hl. bez zmeny, potom N-4-oxid, N,-dioxid, p-chlr-benzhydrylpiperazn, ox. metylskupiny vznik karboxyzlenina, ktor sa vyluuje s taurnom (kys. 2aminoetnsulfnov), je aj antiemeikum, ativertiginzum, sedatvum, perifrne vazodilatans. Met. Oxatomidu : aromatick desalkylcia, oxidatvna hydroxylcia. Je aj hypohistaminikom, nepsob anticholinergne.
F

2. genercia
Cl HC N
N C C O H2 H2 C COOH H2

N N

H N

C C H2 H2

CH3

cetirizin

astemizol

Met. Cetiriznu : hl. nezmenen, menej O-desalkylcia. Jeho hydrofiln charakter spsobuje, e neprechdza hemoencefalickou barirou, preto nem sedatvne ., ani anticholinergn, natiserotonnov. Met. Astemizolu : prloha Aminoalkyltery (kolamny) Antihistaminik z vraznmi tlmivmi centrlnymi inkami a vraznm antimuskarnovm inkom, neprli vhodn ako denn antihistaminik. V: 1. Vysok antihistaminick A je viazan na terick zleniny (tiotery )

325

2. Optimlna A je viazan na nesubstituovan dvojuhlkat spojovac reazec, ten me by preden na trojuhlkat. Ak je nahraden 4-piperidolom, vznikaj zleniny truktrou podobn etylndiamnovho tenalidnu (klemastn). 3. Najinnejie s der. typu tercinych amnov s prevahou dietylaminozlenn. Dysterapeuticky psob zmena na sekundrne, i kvarternizcia, pri ktorej sa zvyuje anticholinergn . 4. Lipofiln.benzhydrilov fragment nie je nevyhnutn pre zachovanie aktivity, fenylov jadr mono nahradi 2-pyridylom (doxylamn), ani zmena benzhydrylu za silno lipofiln benzylfenylov zoskupenie (etoxolamn) A nemen. 5. A zvyuje substitcia p-polohy jednoho z fenylov benzhydrylu halognom (bromazn), metoxylom (medrylamn), metylom (p-metylfenhydramn). 6. Metylcia v o-polohe zniuje antihistaminick a zvyuje anticholinergn a antiparkinsonick aktivitu (orfenadrn) (metyl v p-polohe v dsledku hyperkonjugcie preferuje pre antihistaminick psobenie vhodnejie planrne usporiadanie molekuly, jeho prenesenm do o-polohy sa zniuje von otavos postrannho bzickho reazca, take dusk a centrlny metnov uhlk s vo vzjomnej vzdialenosti lepie vyhovujcej podmienkam pre anticholinergn psobenie. 7. Centrlna metnov benzhydrilov skupina umouje prpravu alfa-substituovanch analgov, vhodn je metylskupina (moxastin), za event. sasnej p-substitcie jednm chlrom (chlrfenoxamn), alebo brmom (embramn). 8. V snahe o potlaenie sedatvneho psobenia sa pripravili der. so stimulujcimi purnmi teoklty. Benzhydryltery sa podobaj loklnym anestetikm, preto maj aj . anestetick, anticholinergn, antiemetick, hypnotick. 9. Absoltna konfigurcia S ?(to v knihe nebolo, klemastn je R) 1.genercia
Cl CH3 C C N H 2 H2 CH3 O CH3 C C N H 2 H2 CH3 CH3 O CH3 N CH3 C C N H2 H 2 CH3

HC

Difenhydramin

Moxastin

Karbinoxamin

Met. Difenhydramnu : oxidatvne odbravanie. Psob aj loklne anesteticky, anticholinergne, antiemeticky, hypnoticky, antitusicky.
Br O CH3 C C N H2 H 2 CH3 CH3 Cl O CH3 C C H2 H 2 CH3 N

embramin

klemastin

Met. Klemastnu : odbravanie pyrrolidnovho kruhu, tiepenie terovej vzby a oxidatvna hydroxylcia. 326

2. genercia

O HC O N C C C H2 H 2 H 2

ebastin

H3C

CH3 CH3

Arylalkylamny (v prednke propylamnov derivty) Jedny z najinnejch H1-antihistamink, so slabmi sedatvnymi inkami. V: Zkladn je truktra fenpipranu 1. Obmeny v lipofilnej asti : A zostva ak jeden z fenylov benzhydrylovho fragmentu nahrad 2-pyridil (feniramn), substitcia p-polohy fenylu metylom A nemen (tolpropamn), halognom zvyuje (brmfeniramn). Rozdelenie halognovanch derivtov na optick antipdy ukzalo vyiu A u pravotoivch s absoltnou konfigurciou S (dexbrmfeniramn). 2. Obmeny v spojovacom reazci : optimlny je dvojuhlkat (feniramn), me by o uhlk dlh ak spolu s postrannm bzickm duskom uzatvra heterocyklus (terfenadn), alebo s fenylom lipofilnho fragmentu indnov bicyklus (dimetinden). A nemen ani zviazanie duska do cyklu s uhlkom spojovacieho reazca a fenylom lipofilnej asti za vytvorenia rigidnho tricyklickho fenindamnu. A neru zavedenie dvojitej vzby do spojovacieho reazca (cykliramn). Substitcia aromatickho jadra hydrofilnmi substituentami (kyselina akrylov-akrivastn, hydroxyly-terfenadn), zniuje lipofilitu a tm neiaduce centrlne tlmiv inky. 3. Obmeny v bzickej asti : mus to by tercilny amn (ak nie je v cykle spolu s postrannm reazcom).

1.genercia
CH3 C C N H2 H2 CH3 H3C
CH3 C C N H2 H2 CH3

Br

CH N

327

dexbromfeniramin dimetinden Met. Dexbrmfeniramnu : oxidatvna demetylcia na demetyl a didemetyl-dexbrmfeniramn, menej pln odtiepenie dimetylaminoskupiny na substituovan kys. propinov. Feniramn je bez brmu. Met. Dimetindnu : hl. na 6-hydroxydimetinden, aj nezmenen.

2. genercia
H3C

OH
C H C N H2

CH3 CH3 CH3

OH

C C C C H2 H2 H2 H

N C H C H
COOH

akrivastin

terfenadin
oxidciou metylu tercbutylovej skupiny na karboxyl vznik fexofenadin ( karditoxicita) ?

Met. Terfenadnu : karboxyderivt, dealkylciou piperinkarbinol Tricyklick zleniny 1. A zostva zachovan ak jeden z aromatickch kruhov je nahraden pyridnom (izotiopendyl 4krt innej ako prometazn) a podstatne sa nemen oxidciou sulfidickej skupiny na solfny (dioxoprometazn). Halognsubstitcia fenotiaznu psob dysterapeuticky. 2. A nemen modifikcia spojovacieho reazca, rozvetvenm sa antihistamno efekt zvyuje (prometazn), predenm o metylnov skupnu sa zniuje za zvenia psychosedatvneho psobenia (promazin), nsledn rozvetvenie op potencuje antihistamnov A (alimemazin). 3. Optimlna A je u zlenn s dimetylamnom ako postrannou bzickou skupinou. inn s aj pyrrolidnov zleniny (paratiazn) a tie analgy, u ktorch je dusk spolu s niektorm uhlkom spojovacieho reazca uzatvoren do cyklu (mequitazn).

328

4. Kvarternizcia antihistamnov Azniuje a zvyuje (thiazinamium). 5. Optick izomry (prometazn a in) maj rovnak aktivitu. 1.genercia
CH3 H2C N C H N CH3

anticholinergn

efekt

HC
CH3

CH3 C C N H2 H2 CH3 CH3

HC

CH3 C C N H2 H2 CH3 S S

prometazin

medosulepin

bisulepin

Met. Prometaznu : na prometazn-sulfoxid, menej oxidatvna hydroxylcia na aromatickom kruhu, dioxoprometazn je jeho metabolit vzniknut oxidciou, ktor sa pouva tie ako antialergikum.
CH3 N
CH3 N

S O

cyproheptadin

ketotifen

Cyproheptadin Met. : n-glukuronid, iastone oxidatvna hydroxylcia na jednom z aromatickch kruhov, za event. Sasnej N-demetylcie alebo v polohe 2 piperidnu na prslun oxometabolit. ketotifn antihistaminikum s vraznm inhibinm inkom na degranulciu stabilizuje membrny rnych buniek je to hypohistaminikum. 2.genercia
COO-CH2-CH3 N H N

Cl

Cl

loratadin

desloratadin

329

Met. Loratadnu : odtiepenie etoxykarbonylu na deetoxykarbonyl-loratadn, ktor je ete inn. Je aj hypohistaminikum a len mlo prenik hemoncefalickou barirou. In truktry Ftalazinnov derivty ? v knihe neboli
N N

CH3

Cl

azelastin

3. antiseptik a antibiotik
Dezinficiencia usmrcuj choroboplodn zrodky vo vonkajom prostred, antiseptik zastavuj rozmnoovanie patognnych i nepatognnych zrodkov vo vonkajom i vntornom prostred makroorganizmov.. Baktericdne usmrcuj baktrie, bektriostatick inhibuj rast, virucda hubia vrusy fungicda ltky niiace huby, germicda zabjaj vetky mikroorganizmy ale nepsobia na spry. Mechanizmus inku: ruivo zasahuj do metabolickch pochodov mikroorganizmov alebo menia stav ich protoplazmy a tm naruuj bunkov delenie. Najastejie to je koagulciou bielkovn, poruchou permeability a blokdou ivotne dleitch enzmov. Medzi dezinficiencia a antiseptik odvoden od rznych organickch zlenn patria aj 1. Alkoholy Baktericdne i fungicdne psobenie, psobia len proti vegetatvnym formm. Antiseptick inok rastie so stpajcou molekulovou hmotnosou a maxima dosahuje u n-pentanolu a noktanolu, tento inok kles so zvyujcim sa potom OH (napr. trojstny glycerol sa pouva obmedzene na konzervciu). Etanol CH3-CH2-OH maximlne inn je v konc. 70-80%, pouva sa ukladanie nstrojov po steriliazcii, na dezinfekciu koe sa kombinuje s inmi napr. jdom, je tie rozpadlo a v injeknej forme sa pouva na prevenciu a liebu posttraumatickch okov (20%).
CH3 H OH H3C CH3 mentol
e tyloxid H2C CH2 O

V stomatolgii, ako derivans a zloka PINOSOLU. Etylnoxid cyklick ter dehydratan produkt etylnglykolu, pre loveka jedovat k sterilizcii lekrskych nstrojov.

330

2. Fenoly (tymol PINOSOL) V... : 1. . sa zvyuje halogenciou, p- s innejie ako o-der., . stpa s atmovm slom Cl<Br<I (napr. parachlrtymol na dentlne ely). 2. . stpa zavedenm alkylu a zvyuje sa s dkou uhlkatho reazca (krezoly s innejie ako fenol, ale menej ne tymol). 3. inn derivty vznikli zavedenm benznovho jadra, ktor me by napojen priamo, alebo vhodnejie cez metylnov mostk za vzniku derivtov difenylmetnu, vysok A je ak s zrove fenolick sk. V polohch 2,2 (hexachlorofn). 4. Nhradou metylnovho mostka sulfidickou srou al. amidovou sk. boli od difenylmetnu odvoden ltky s vystupovanm . anhelmintickm (bithinol, oxyklozamid). 5. Dezinfekn . negatvne ovpl. zavedenie alej fenolickej sk., priom je dleit jej poloha. Dvojstne fenoly (resorcinol), maj len mierne antiseptick . Tret hydroxyl A zniuje. 6. Blokdou fenolickch sk. hl. eterifikciou al. esterifikciou sa . zvyuje bez zvenia toxicity (guajakol, benzonaftol). 7. . aj toxicita sa zniuje substitciou karboxylovou skupinou (k. salicylov, k. phydroxybenzoov a jej estery-parabny), 8. Menej toxick der. fenolov, vyznaujce sa zvenou rozpustnosou vo vode sa zskavaj sulfonciou (k. guajakosulfnov). 9. Nitrciou fenolov sa pri zachovan dezinfeknej innosti dosiahne selektvneho vystupovania toxicity voi hubm (2-chlr-4-nitrofenol). M.. : Fenoly s silnejmi kyselinami ako alkoholy vplyvom konjugcie vonho elektrnovho pru hydroxylu s p-elektrnmi aromatickho jadra. Ich dezinfekn . je zaloen na reakcii tchto kyslch skupn s bzickmi skupinami bielkovn, prpadne enzmov mikroorganizmov.
OH
OH CONH OH Cl salifungin Br

Cl

OH

HO

Cl

OH CH3

OH

Cl

CH2 Cl Cl Cl Hexachlrfen Cl
trikrezol

fenol OH

rezocinol OH

NO2

2-

chlor-4-

nitrofenol

Cl chlrchinolinol

3. Amniov soli Aktvnou asou ich molekuly je katin, preto sa nazvaj katinaktvne, alebo invertn mydl. V... : 1. Podmienkou A je kvartrny dusk substituovan dlhm alkylom, optimum je 10-18 uhlkov. alie 2 substituenty s mal alkyly, hl. metyly. tvrtm substituentom je bu benzylov sk. Al. metyl (benzododecniumbromid., cetyltrimetylamniumbromid).

331

2. . nie je viazan na isto alifatick reazec, pri zachovan optimlnej dky reazca me obsahova aj aromatick jadro a terov vzbu (benzetoniumchlorid). 3. Vy alkyl me by substituovan vhodnou lipofilnou skupinou (etoxykarbonylov karbetopendecniumbromid). 4. Funkciu malch alkylov me zastupova uhlkat skelet heterocyklickej zleniny (cetylpyridiniumchlorid). 5. A zostva zachovan aj u izostrnych zlenn fosfniovch al. arsoniovch (trifenyldodecylfosfoniumbromid). Z uvedench truktr vybouje dechalinium chlorid, ktor je zdvojenou truktrou kvartrnej amniovej zleniny. Psobia na G+ mikroorganizmy, nepsobia na mykobatrie, vrusy a spry baktri, ich . je silej v zsaditom prostr., s inkomptabiln s anionaktvnymi tenzidmi. M.. : Ovplyvuj permeabilitu bunkovej membrny, o vedie k niku enzmov potrebnch pre normlny rast z bunkovej membrny. Povrchov dezinfekcia a antiseptikum na dezinfekciu predmetov, koe R CH3 a rk. Pri vyej rezorbcii me vyvola blokdu neuromuskulrnej N platniky (AJATIN). CH2 CH 3 Br R = -(CH2)11-CH3 benzododeciniumbromid Pouitie m rovnak, dezinfekcia koe a operanho poa 0,5-1%, dezinf. predmetov 1-2% (SEPTONEX). O
CH3(CH2) 13CHC Br OC 2H 5 N(CH3) 3 karbetopendecinium brom id

Z antibiotk neoycn pozri medzi aminoglykozidmi. Bacitracn je polypeptidov antibiotikum (s to cyklick peptidy neobsahujce srne mostky, rezistentn voi hydrolytickmu tiepeniu peptidz a protez, typick je vskyt D-aminokyseln a inak neobvyklch aminokyseln ako ,-diaminomaslovej, ,-diaminopropinovej alebo alifatick kyseliny ako kys. 6-metyloktnov. Vinou s bzickho charakteru, aktvne proti G- s vm potom bzickch skupn, aj G+ s menm potom bzickch skupn bacitracin). Bacitracn zasahuje kompetetvne do syntzy protenov bunkovej steny, inhibuje inkorporciou lyzyl-aspartmovej skupiny do BS.

4. epitelizanci
CH3 KY S. PANT OT NOV CH2CCHCONHCH2CH2COOH OH CH3 OH

V...: 1. A v plnej miere maj len jej soli (pantotnat vpenat) a estery. 2. A je viazan na pravotoiv derivty s D konfig. 3. inn je aj primrny alkohol pantenol (v org. sa men na kys.). 4. Zmenou karboxylu za sulfnov skupinu nastva inverzia . N(,-dihydroxy-,dimetylbutyryl) taurn (pantoyltaurn, k. sulfopantotnov) - antivitamn. 5. Vmena -alannovej zloky za in AMK vedie k zmene inku a na antivitamn, tieto metabolity inhibuj rast vetkch mikroorganizmov zvislch na k. pantotnovej. Rast vetkch mikroorganizmov bez rozdielu inhibuje fenylpantotenn (N(,-dihydroxy,-dimetylbutyryl)--aminopropiofenn). 332

6. Dleitou zlokou je i zloka k. pantoovej - ,-dihydroxy,-dimetylmaslovej, jej rozvetvenie v polohe a hydroxyly v a s nevuhnutn pre . 7. Energetick inhibtor vitamnu jej jeho vy homolg N(,-dihydroxy-,dimetylvaleryl)--alann (k. -metylpantotnov), ktor inhibuje rast hemolytickho streptokoka . 8. Antagonisty pyridoxnu inhibuj jej zapjanie do enzmovch mechanizmov. 9. Antagonisty sa praxi nepresadili, pretoe v potrebnch koncentrcich s toxick aj pre makroorganizmus.

CH3 H3C HO

C16H33 CH3

CH3 ALFA-T OKOFEROL

alfa-tokoferol acett

V... : 1. Pre antisteriln . je dleit poet metylovch sk. na jadre, zmenou za metoxyskupiny m rzny vplyv (niekde sa A nemen, niekde zniuje). 2. Zkladn tokol je neinn, prrodn pravotoiv tokoferoly s len o trochu innejie ako syntetick racemty. 3. Prtomnos hydroxylu v polohe 6 je nutn, mono ju blokova len tm, o sa v org. uvon (tery s neinn, estery s nimi kys. napr. octovou s inn o odolnejie voi oxidcii).. 4. 6 dezoxyderivty s neinn, 6-dezoxy-6-aminoder. s inn, pretoe OH mono nahradi NH2 skupinou. Zmena chromnovho zoskupenia za kumarnov zniuje ., tiochromnov der.s neinn. 5. Predenie, al. skrtenie postrannho reazca v polohe 2 o 1 al. 2 izoprnov jednotky m za nsledok vymiznutie inku. 6. Nhrada fytylovho zvyku za nerozvetven hexadecyl . neovplyvuje. 7. Dlh postrann reazec nie je nevyhnutn pre antidystrofick ., u oxidciou vzniknutch tokoferylchinnov je antidystrofick A zachovan ale antisteriln (fertiln)zloka je eliminovan.

ANTIASTMATIK

1. 2 sympatomimetik
Stimulcia beta2-receptorov vedie k bronchodilatcii. V... : 1. K vystupovaniu afinity k beta receptorom u derivtov fenyletylamnu typu epinefrnu dochdza nahradenm metylu izopropylskupinou (izoprenaln). 2. Nahradenm hydroxylu v polohe 3 za hydroxymetyl (salbutamol), metansulfonamid (soterenol), ureid (karbuterol) sa stabilita zvyuje. 3. Nahradenm OH na benzyle za elektronegatvny chlr (klenbuterol), vznikol dlhodob inok pre dlh elimincii oblikami. 4. Uder. 1-fenyl-2-aminoetanolu nhradou izopropylu za tercbutyl sa zvyuje lipofilita, metabolick stlos a vntorn aktivita (salbutamol), podobne to je, ak je izopropyl substuituovan arylom (fenoterol).

333

5. Krtkodob inok salbutamolu, fenoterolu, terbutalnu mono predi sustitciou postrannho bzickho duska vysoko lipofilnmi radiklmi (formoterol, salmeterol). 6. A zostva zachovan, ak je postrann skupina spolu s uhlkom spojovacieho reazca uzatvoren do piperidnu (rimiterol), al. spolu s fenylom do tetraizochinolnovho bicyklu (tretochinol). 7. A fenyletylamnov neru nakondenzovanie heterocyklu do polh 2,3 (quineterol, prokaterol), ani ke je benznov kruh zkladnho skeletu nahraden heterocyklom (napr. piridn pirbuterol). 8. Pro-lieiv mono pripravi blokovanm fenolickch hydroxylov esterovmi vzbami, m sa zvyuje lipofita, tm aj rchlos vstrebvania a koncentrcia na mieste inku, kde hydrolzou djde k ich uvoneniu (bambuterol). M.. : Kontrakciu hladkho svalstva bronchov vyvolva cGMP (jeho tvorbu vyvolva acetylcholn, histamn, bradykinn, niektor PG), relaxciu vyvolva cAMP (v cieovch bunkch aktivciou protenkinz a zvenou fosforylciou enzmov vyvolva zven prietok inov membrnami, tm djde k zneniu vpnikovch inov na kontraktilnch protenoch a tm k relaxcii). Antiastmatik s ltky, ktor aktivciou adenyltcyklzy stimuluj tvorbu cAMP (beta2-adrenergika). Mono ich deli na : 1. Der izoprenalnu : izoprenaln, hexoprenaln, izoetarn, rimeterol, bitolterol 2. Der. orciprenalnu : orciprenaln, fenoterol, terbutaln, reproterol, bambuterol 3. Der. salbutamolu : salbutamol, karbuterol, formoterol, salmeterol (na receptor sa naviae nepolrnym postrannm reazcom, jeho pevn naviazanie m za nsledok dlhodob . 12 hodn) 4. Halognzleniny : klenbuterol, tolubuterol, mabuterol 5. Heterocyklick zleniny : prokaterol, pirbuterol
OH OH IZOPRENALN CH3 CHCH2NHCH CH3 OH

Met. : p.o. vznik metylizolprenaln Je aj kardiastimulans.

izopranaln-4-O-sulft

i.v.

3-O-

HO

OH ORCIPRENAL N CH3 CHCH2NHCH CH3 OH

Met. : sulftov konjugt, mal as je cyklizovan s formaldehydom za vzniku teterhydroizochinolvho metabolitu prloha.
OH T ERBUT AL N CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3 HO OH FENOT EROL CH3 CHCH2NHCH CH2 OH

Met. :

HO

odoln voi MAO COMT vyl ako sulftov konjugt

Met. : 4-O-sulft Selektvny antagonista beta 2 a maternice

OH

receptorov bronchov

334

Reproterol Met. : hlavnm der je tetrahydroizochinolnov der. , ktor vznik prijatm jednho uhlka a cyklizciou vo fenyletylamnovom fragmemte na princpe reakcie fenyletylamnov s aldehydmi (Pictetova-Spenglerova syntza) prloha.
CH2OH SAL BUT AMOL CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3

HO

Met. : odoln voi MAO COMT vyl ako sulftov konjugt Vyl: nezmenen

NH2 Cl

Cl

KLENBUT EROL CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3

Prokaterol Met. u psa : nezmenen, glukuronid.

Adrenergik nepriame
V mieste inku zvyuj hladinu neuromeditoru tm, e ho uvouj zo zsobnch vezikl nervovho zakonenia sympatiku, al. tm, e brzdia jeho sptn ukladanie al. metabolick odbravanie. Postupn odstraovanie fenolickch a sekundrne alkoholickej skupiny m za nsledok prechod od priameho k nepriamemu adrenergnmu ., metylsubstitciou v susedstve aminoskupiny sa zvyuje metabolick stabilita, o umouje p.o. podanie.
D-(+ )-EFEDRIN

H C OH H C NHCH3 CH3

Je iastone priame a iastone nepriame adrenergikum, podva sa pri astme, a ko dychov analeptikum pri kardiovaskulrnych hypotenzich, pri aplikcii do nosa vyvolva znen prekrvenie.

2. metylxantny
Metylxantny patria medzi analeptik. V... : 1. Kofen je slab zsada (poloha 9), tvor soli s kyselinami, teofyln a teobromn s amfotry, teda tvoria soli aj zo zsadami, teofylnu dva kyslos iminoskupina v pol. 7, teobromnu ju dva laktm-laktmov tautomria. 2. Centrlny . pribline koreluje s rozpustnosou vo vode a lipofilitou kofen>teofyln>teobromn, rozpustnos zvyuj soli organickch kyseln (benzoan, salicylan sodn), diuretick efekt kles teofyln>teobromn>kofen. 3. Mono obmiea polohu 7 teofylnu etofylin, diprofylin ..., mono i substitova solitvornmi bzickmi skupinami (etamifylin), kombinciou s hydroxylmi (xantinol), a substitciou v polohe 9 (bamifylin). Niekde dochdza k posunu na

335

dilatan efekt perifrny a centrlny, o umocuje substitcia lipofilnmi vymi alkylmi a oxoalkylmi (pentoxifylin). 4. Pre A nie s nevyhnutn metyly v polohch 1 a 3, mu sa nahradi napr. dlhm alkylom v polohe 3 (enprofylin). 5. Substitciou polohy 8 u kofenu vznik centrlne stimulan 8-metylkofen, zo substituovanho teofylnu (8-chlrteofyln) vznik vo forme podvojnch sol s antihistaminikmi difenhydramnovho typu (hydrinty-teoklty) antihistaminikum, antivomitikum 8-chlorteofyln.
O R1 O N N R2 N N R3

R 1= ,R2 = 3= 3 TEOBROM IN H R CH R 1= 2= 3,R 3= TEOFY LIN R CH H R 1= 2= 3= 3 KOFEIN R R CH N 1

NH
7 9

N PURIN

XANTINY (2,6-DIOXOPURINY )

Teofylin met: prloha Kofein met: podone ako teofyln, oxidatvna demetylcia na paraxantn (1,7-dimetylxantn), teobromn a teofyln, tieto alou biotransformciou poskytuj der. k.

moovej.

3. Parasympatolytikum - pozri parasympatotropn ltky vzorec ipratrpia je v


prlohe

4. Glukokortikoidy (inh.) pozri kortikoidy 5. Kromoglykany


Inhibtory degranulcie (hypohistaminika) V... : pre zachovanie A je nevyhnutn chromnov skelet s karboxylom v polohe 2. Tak boli od chromon-2-karboxylovej kyseliny odvoden inn derivty substitciou v polohe 5 (texakromil), zdvojenm molekuly (kromoglykt), a napojenm tretieho kruhu do polh 6 a 7 benzopyrnovho bicyklu za sasnej propylsubstitcie na C-8. Aj kruh mono modifikova na pyridn (nedokromil), pyrn (ambikromil), cyklohexn (prokromil). Stabilizuj membrny rnych buniek, bazofilov a eozinofilov. Inhibuj vstup Ca2+ do buniek a uzatvraj Cl- kanly a tak brnia ich degranulcii a uvoneniu histamnu, leukotrinov a inch zpalovch meditorov. Maj len preventvne psobenie, u aktnych zchvatoch s neinn. Nedokromil potla i neurognne drdenie o sa vyuva pri astmatickch stavoch bez alergickho podkladu.
NaOOC O O COONa

H C C C O H2 H2 OH

kromoglykt disodn Met. : vyluuj sa nezmenen (blokuje his. Aj SRS-A)

nedokromil disodn Pravdepodobne blokuje protenkinzu C.

336

Ketotifn sem patr poda skripta met. : vznikaj ketotifn-N-glukuronid, redukciou karbonylu sekundrny alkohol a N-demetylciou demetylketotifn, ktor s uvoovan ako Na O- glukuronidy. Inhibuje uvoovanie histamnu, ale aj SRS-A a PAF, sasne blokuje H1 receptory.

6. antagonisti leukotrinov

3. Farmakognzia
Mentoklar (u sa nedova) gel, inh tymol, eukalyptol, mentol Pinosol ung., crm., gtt. Nas, - mentolum, eucalypti etheroleum, pini etheroleum, thymolum, tocoferoli acetas NOSOV PRPRAVKY Mentol Menthae piperitae etheroleum, herba, folium Mentha piperita, Lamiaceae (Sl 4) Je to monocyklick monoterpn. V droge sa nachdza (-)-mentol, mentn, mentofurn, piperitn, cineol, limonn, pre armu dleit jasmn. Dleit je obsah mentolu a jasmnu zlepuj kvalitu silice, mentofurn zhoruje kvalitu silice. Mentol pecifickm drdenm nervovch zakonen pre chlad vyvolva na koi pocit chladu, psob slabo anesteticky, odstrauje pocity svrbenia, zniuje sekrciu liaz, psob karminatvne a protidvivo. Pouva sa ako zloka mazadiel proti reumatizmu pri neuralgich a migrnach, do inhalanch prpravkov pri ochoren hornch dchacch ciest, tvor zloku zubnch pst, stnych vd, kloktadiel, kozmetiky, tabakovch prpravkov ... Silica je uchov a chuov korigens, stomachikum, choleretikum, cholagogum, m spazmolytick a antiseptick inky, droga sa pouva ako ajovina. - Contraspan gtt., Cynarosan gtt., Colpermin cps., SL 4 Oleum menthae piperitae, Aqua carminativa, Species carminativea Eucalypti etheroleum Eucalyptus globulus, Myrtaceae V silici je hlavnou zlokou 1,8-cineol = eukalyptol (monocyklick monoterpn ketn), alej s tu mal mnostv monoterpnov -pinn, p-cymol, triesloviny (elagov), triterpny (der. k. ursolovej) a flavonoidy. List sa pouva mlo, dva sa prednos silici, ktor sa aplikuje hl. perkutnne ako zloka mast pri nachladnut, bronchitdach, tzv. nosnch olejov alebo mast, mazadiel pri reumatizme, na inhalciu perorlne pri kataroch hornch dchacch ciest a pri astme, m antiseptick a dezinfekn inky. Vedajie zloky silice mu drdi na kae, preto sa rektifikuje, alebo sa na inhalciu pouva samotn eukalyptol. - Bronchikum gtt., cps., Tussamag ung. Tymol Serpylli herba Thymus serpyllum, Lamiaceae (dka materina) - Thymi herba Thymus vulgaris, Lamiaceae (SL 4) (dka tyminov) Hlavnmi obsahovmi ltkami s monoterpny tymol a karvakrol, alej p-cymol, limonn, triesloviny, flavonoidy, triterpny.

337

Tymol sa tie izoluje z plodov Trachyspermum ammi (Apiaceae). Fructus ajowani. Je to siln antiseptikum, pouva sa v stomatolgii, ako antimykotikum, dezodorans, konzervan prostriedok. Va a silica sa pouvaj v expektoranch prpravkoch, v mazadlch, dentlnych prpravkoch, silica je tie anthelmintikum. - Thymi herba Perospir sp., Tussamag gtt., sir., SL 4 sp. pectorales - Serpylli herba Beneforin gtt., Thymomel sir. Pini etheroleum (Oleum pini pumilionis) Pinus mughus (mugo), Pinaceae Vu dodva bornylacett, droga alej obsahuje pinny (-pinn bicyklick monoterpn), silvestrn, kadinn, karn, limonn, anzov aldehyd a felandrn. Silica m sekretolytick, spazmolytick a dezinfekn vlastnosti, externe psob hyperemizujco. Pouva sa hl. ako sprejov a inhalan expektorans, tvor zloku sprejov na osvieenie ovzduia, zloku liniment a mast proti ndche, pri ochoren hornch dchacch ciest. - Inhalol pini, Solutan gtt., tussamag ung. ANTIASTMATIK Efedrn - Ephedrae herba Ephedra sp. (sinica), Ephedraceae (chvojnk dvojklas) Patr medzi alkaloidy odvoden od fenylalannu jednoduch amny, psob ako bronchodilatans, antiastmatikum. Medzi obsahov ltky tie patr (+)-pseudoefedrn, norpseudoefedrn, (-)-efedrn. Droga sa tie pouva ako sympatomimetikum sahuje cievy, zvyuje TK, je stimulans CNS. Ephedrin tbl., Antasthman tbl., Xantedryl tbl., Ipecarin gtt., Pleumolysin gtt., Tussilen gtt. Teofyln, kofen Coffea semen - Coffea arabica, Rubiaceae Theae folium - Thea sinensis, Theaceae Cacao semen - Theobroma cacao, Sterculiaceae Colae semen - Cola vera, Sterculiaceae V knihe to nie je ako antiastmatik, ale purnov alkaloidy obsahuj aj - Mat folium Ilex paraguajensis , Aquifoliaceae - Guarana Paulinia cupana, Sapindaceae (najviac kofenu 6-7%) Zelen aj je nefermentovan, ierny fermentovan, lt polofermentovan. Farmakologick inky purnov s : stimulcia CNS, kostrovch svalov, srdcovho svalu, dilatcia koronrnych ciev, relaxcia bronchilnych svalov, diuretick inok a stimulcia aldonej sliznice. - Coffeinum natricum benzoicum inj. Lobeln - Lobeliae herba Lobelia inflata, Lobeliaceae Droga obsahuje hl. 2,6-disubstituovan piperidnov alkaloidy, predovetkm (-)-lobeln, izolobinn, lobelann, prp. ich nor-derivty. Droga aj tinktra psob ako expektorans pri bronchilnej astme, bronchitdach, iernom kali, lobeln zvyuje dychov frekvenciu (dychov analeptikum napr, pri otravch alkoholom, morfnom, uspvacmi prostriedkami, svietiplynom), lobenadinn psob emeticky. Lobeln bva tie zlokou v prpravkoch na odvykanie od fajenia. V ajoch sa droga nepouva. - Antasthman tbl. Atropn Belladonnae radix, folium Atropa belladonna, Solanaceae (SL 4)

338

Stramonii folium - Datura stramonium, Solanaceae Hyoscyami folium - Hyoscyamus niger, Solanaceae Atropn patr medzi tropnov alkaloidy odvoden od ornitnu. Alkaloid (-)-hyoscyamn sa neetrnm suenm al. skladovanm men na racemick atropn = ()-hyoscyamn, tento m iba polovin innos oproti hyoscyamnu. Atropn patr medzi parasympatolytik-spazmolytik, uvouje spazmy hladkho svalstva, bronchov, zniuje sekrciu slinnch a potnch liaz, je mydriatikum, antiemetikum a pouva sa pri parkinsonizme. Atropn je tie antidtum pre nervov jedy typu organofosftov. Skopolamn psob podobne len menej na perifriu, silnejie tlmivo na CNS (prprava na narkzu). - Atropin inj., Antasthman tbl., Cholaspan drg., Contraspan gtt., Spazoveralgin Neo tbl., Bellaspon drg. Papavern Opium, Papaveris fructus - Papaver somniferum, Papaveraceae Papavern je tie prasympatolytikum-spazmolytikum Opium je zaschnut mliena ava zskan narezvanm nezrelch plodov. V tejto droge s obsiahnut morfinanov alkaloidy morfn a benzylizochinolnov alkaloidy (odvoden od tyroznu), ktor psobia spazmolyticky (tlmia spazmy pri hnakch, problmoch lovch a moovch ciest, koloidn sprievodn ltky pia spomauj rezorbciu hl. v revch, m sa inok predluje). Papavern nem narkotick ., nepsob na dchacie centrum, je spazmolytikum, v organizme sa nekumuluje. - Papavarin tbl., inj., Contraspan gtt., Cholaspan drg. , Spazmoveralgin Neo tbl., SL 4 Papaverinium chloratum Keln Visnagae fructus - Ammi visnaga, Apiaceae (parasca pradlov) Droga obsahuje furanochromny (-pyrny) hl. keln (visamn), visnagn, kelol, kelinol, amiol, pyranokumarny visnadn, samidn, dihydrosamidn, glukozid kelenn, flavonoidy kvercetn, kempferol a olej. Keln je spazmolytikum bronchov, GITu, lovch a moovch ciest, tie sa pouva pri angne pectoris. Visnagn-kniha, visnadn-prednka roziruje koronrne cievy. Oxytocn, vazopresn Hypophysis cerebri, Neurohypofyza Vyrbaj sa synteticky, s to nonapeptidy. Velia matersk kaika Secretum glandularum pharyngealis et labialis - Apis mellifica, Apidae Tvor zloku dra, mast, krmov, nechtovch regenertorov ...

339

Osteoporza a jej lieba (M05)


Osteoporza - progredujce systmov ochorenie skeletu charakterizovan stupom bytku kostnej hmoty, poruchami mikroarchitektry kostnho tkaniva a zvenou nchylnosou kosti k zlomeninm - 7-8% populcie, kad 3. ena po 50. roku, kad 6. mu po 65. roku - kvantifikcia: - diagnostika: - denzitometrick vyetrenia - RTG kost menej citliv metodika - biochemick diagnostika - poet pacientov sa zvyuje, je to nsledok tlu ivota (mlo fyzickej aktivity, sedav spsob ivota) deformcia chrbtice a postavy zvyuje sa hrudn kyfza a bedrov lordza, tm sa zniuje telesn vka, vznik zhrben postava s vysunutm bruchom - priny: - zmenen klinick stav (dlhodob pobyt na lku, vozikri, zlomeniny, dlhodob pobyt v beztiaovom stave) - vonkajie a vntorn vplyvy (dity, toxick ltky napr. fajenie, genetick pokodenie) - choroby (reumatick ochorenia, cyrhza peene, pokodenie obliiek, ndorov ochorenia kost)

340

- endokrinn abnormality (hormny ttnej azy, vajenky(estogny chrnia pred osteoporzou)) - vek - dsledky: - zlomeniny: - krok femoru, telo stavca, Collesova zlomenina (na ruke), panva - bolestiv syndrmy - deformity a dezaxcie - rizikov faktory: - neovplyvniten: - genetick faktory: - belosi, zijska rasa, graciln (chud) vzrast - pohlavie (eny) - vek - ovlyvniten vlastnmi silami: - nedostaton prvod vpnika do organizmu (viac ako 1000 mg) - nedostaton viva (bielkoviny) - mal alebo iadne fyzick zaaenie - zlozvyky: fajenie, kva, alkohol, drogy - iastone ovplyvniten: - ochorenia GIT malabsorbcia, po operciach GIT - hyperkalciria idiopatick, sekundrna - endokrinopatie ovarektmia, menopauza, sekundrna amenorea (viac ako rok), diabetes mellitus, hyperparatyreza, hypertyreza - iatrognne priny lieky kortikoidy (viac ako 7,5 mg/d), antiepileptik, netiazidov diuretika, heparn - geografick vplyvy UV iarenie, smog Farmakologick lieba: - nepomer medzi osteoresorbciou a novotvorbou kost 1) Inhibtory resorbcie: - suplementcia vpnika: ak prjem je ni ako 800 mg na de - pri nedostatonom prjime vpnika v potrave - pri nedostatonej resorbcii vpnika v reve - pri zvenom vyluovan vpnika oblikami - odpora sa 0,5 1,0 g vpnika vo forme sol (anorganick soli: - uhliitan vpenat (calciicarbonas), chlorid vpenat (calcii chlodidum), hydrogenfosforenan vpenat (calcii

341

hydogenophosphas), hydroxyapatitum osseum obsahuje vpnik, fosfor, hydroxyapatit, kolagn; a organick soli glukonan vpenat (calcii gluconas)) - (mak, parmezn, ementl, tvaroh, orechy,...) - suplementcia vitamnu D: - pri nedostatku vitamnu D v potrave - pri nedostatonom osvite (insolcia) - pri starch pacientoch - odpora sa nutrin dvka 800 IU pri osteoporze potrebn dvky > 2500 mg vitamn D: - komplex ltok steroidnej povahy rozpustnch v tukoch, ktor sa spolu s parathormnom a kalcitonnom zastuj regulcie vpnikovej homeostzy - prirodzen vitamn D3 (cholekalciferol) je prohormn povahy sekosteroidov, ktory sa vytvra v koi fotochemickmi reakciami (psobenm UV (zo steroidnch provitamnov, predovetkm 7 dehydrochoresterolu, vznikajceho vorganizme redukciou cholesterolu)) - metabolizuje sa v peeni na aktvne metabolity na 1, 25 dihydroxycholekalciferol a 24, 25 dihydroxycholekalciferol plnia u lohu hormnov - syntetick derivty: - kalcitriol (1, 25 dihydroxycholekalciferol) - alfakalcidol (1 hydroxycholekalciferol) - inky: - udrovanie koncentrcie vpnika v extra celulrnom priestore - zvyuje vstrebvanie vpnika a fosftov z reva (najinnej je kalcitriol, ktor zvyuje transport vpnika cez intestinlnu sliznicu jednak indukciou novch protenov (calcium binding protein), jednak urchlenm pretupu vpnika cez membrny kartovho lemu a mitochondrilnych membrn) - mobilizuje vpnikuloen v kostiach, zniuje jeho exkrciu v oblikch tm, e zvyuje reabsorbciu vpnika v tubuloch - aktvne metaboliky: - urchlenie maturcie osteoklastov, nepriama stimulcia ich aktivity, znenie syntzy kolagnu v osteoblastoch - derivty: imunomodulan vlastnosti, podpora prolifercie niektorch lni imunokompetentnch buniek - s sprostredkovan pecifickmi intracelulrnymi receptormi kontrolujcimi gnov transkripciu - kinetika: - v plazme sa viae pevne na pecifick -globuln tzv. Vitamn D binding protein - vitamn D a jeho metabolity podliehaj extenzvnej enterohepatlnej cirkulcii; vyluuj sa lou, iba mal as moom, nadbyton sa uklad v tukovch tkanivch - neiaduce inky: - pri predvkovan a s dsledkom hyperkalcimie a hypofosfatmie: - GIT (nechutenstvo, zvracanie, zpcha, spastick bolesti v bruchu), porucha renlnych funkci v dsledku nefrolitizy a nefrokalcinzy a lokalizovan alebo generalizovan znenie kostnej denzity

342

- interakcie: - digoxn zven toxicita - fenobarbital a i. antikonvulzva (fenyton) inhibcia normlneho priebehu hydroxilcie cholekalciferolu a ergokalciferolu, znenie tkanivovej odpovede na vitamn D - kortikoidy vrazn znenie stimulanho inku kalcitriolu na vstrebanie vpnika z reva - hormonlna substitun terapia: - estrogny: - zlepuj resorbciu vpnika a jeho vyuitie kostnm tkanivom a zniuj resorbciu kostnej hmoty; resorbciu vpnika podporuj nepriamo stimulciou aktivity hydroxylzy vitamnu D3 v oblikch a tm zvenm produkcie jeho hormonlne aktvnej formy dihydroxycholekarciferolu - estradiol: - dobr vstrebvan revnou sliznicou, podlieha vak intenzvnej metabolickej premene (hydroxylciou) pri prvom prechode peeou; metabolizovan na estrn a estriol, metabolity s tie konjugovan s kyselinou srovou a glukurnovou, vo forme glukurontov a sulftov s eliminovan lou a moom - estron vo forme sulftov a alie konjugovan estrogny podliehaj desulfatcii v hrubom reve (psobenm hydolytickch enzmov revnch baktri) a s asi z 80% sptne resorbovan v plazme je estradiol z 98% viazan na transportn plazmatick proteny na globuln viaci pohlavn hormny (SHBG) a na albumn - neiaduce inky: - edmy, retencia sodka a vody, naptie ps, bolesti hlavy, hyperpigmentcia - metroragia, karcinm endometria, cholelitiza, zven trombogenza, rast hormonlne dependentnch ndorov pri dlhodobej terapii - liekov interakcie: - inhibtory izoenzmu cytochrmu P450, predovetkm CYP3A4, zniuj metabolick degradciu estrognov a ich inok zosiuj, induktory tohoto enzmu naopak innos zniuj - etinylestradiol je sm inhibtorom izoenzmov cytochrmu P450 a me zvyova innos a toxicitu niektorch liekov ( napr. cyklosporn) - selektvne modultory estrognovch receptorov (SERM): - raloxifen tlm osteoklastick resorpciu a spomauje apoptzu osteoblastov a osteocytov - agonisto antagonistom estrognovch receptorov - kontraindikcie podanie enm v reproduknom veku, tromboembolick prhody, ak oblikov nedostatonos, ochorenie peene interakcie: cholestyramn zniuje absorpciu a enterohepatlny obeh - kalcitonn: - hormn, ktor zniuje hladinu vpnika a fosforu v krvi, zniuje resorbciu vpnika z kost; m opan inky ako parathormon - m len podporn regulan lohu - produkovan parafolikulrnymi C- bunkami ttnej azy, sekrciu stimuluje poitie jedla a pentagastrn - psobenm na receptory v CNS- centrlny analgetick inok ( zvyuje hladinu - endorfnov) 343

- pripravuje sa : - synteticky alebo polosynteticky ( v terapii losos(najinnej), humnny a prasa - M: - psobenm na pecifick receptory v bunkovej membrne osteoklastov zniuje osteoklastick aktivitu a tm inhibuje kostn resorpciu (ovplyvuje nielen funkciu, ale aj mnostvo a dku prevania osteoklastov inhibuje tvorbu prostaglandnov a tromboxanu protizpalov inok - neiaduce inky: - nauzea, zvracanie, neprjemn pocit v stach, zaervenanie v tvri a pliv pocity v dlaniach - lieba mus by vdy doplnen podvanm vpnika, aby sa predilo vzniku sekundrnej hyperparatyrezy - v terapii zniuje poet zlomenn, zabrauje bytku kostnej hmoty, m siln analgetick inok, zlepuje pohyblivos, m dobr toleranciu, nem liekov interakcie a kontraindikcie bisfosfonty:- rozdelenie:-lia sa genercie poda pomeru medzi iadcim inhibinm inkom na osteoklastick resorbciu kost a neiadcim tlmom kostnej mineralizcie - 1. genercia: - etidront - klodront (BONEFOS) - 2. genercia: - pamidront (AREDIA) - tiludront - 3. genercia: - alendront (FOSAMAX) - ibadront - zoledront (ZOMETA) - risendront (ACTONEL)

- s syntetick analgy endognneho pyrofosftu s vraznm psobenm na metabolimus kostnho tkaniva; od pyrofosftov obsahujcich vzbu P-O-P sa lia vzbou P-CP, odolnou voi enzymatickej hydrolze fosfatzami v kostiach - podvaj sa perorlne, alebo vo vntroilnch infziach; vstrebvanie trviaceho traktu sa zniuje za prtomnosti potravy, zvl obsahujcej vyie mnostvo vpnika, po podan sa inkorporuj do kosti a dlhodobo sa v nich kumuluj; v organizme nepodliehaj biotransformci, as neviazan v kostiach je vyluovan moom v nezmnenom stave - maj vysok afinitu ku krytlom hydroxyapatitu v kostiach, selektvne sa viau na obnaen aktvne miesta pre nasadnutie osteoklastov na povrchu kostnho tkaniva a inne spomauj kostn resorbciu - in vitro inhibuj precipitciu fosforenanu vpenatho, blokuj jeho premenu na hydroxyapatit, spomauj agregciu krytlov hydroxyapatitu do vch krytlov - mechanizmus inku: - inhibcia aktivity ostoeklastov, obmedzenie vsupu osteoklastov do kosti a navodenie ich apoptzy (v osteoklastoch psobia asi ako intracelulrne toxny); ich almi inkami s: - znenie produkcie niektorch cytoknov ovplyvujcich kostn metabolizmus znenie normlnej a ektopickej mineralizcie inhibciou rastu krytlov hydroxyapatitu - inhibcia vstrebvania vpnika z reva - inhibcia bunkovho rastu (cytotoxick inok) - ovplyvnenie permeability bunkovch membrn 344

- in indikcie: - hyperkalcimia pri malgnych ochoreniach - paliatvna lieba pri ndorovch metastzach - hyperkalcimia z inch prin (imobilizcia, granulomatza, sarkoidza) - Pagetova kostn choroba (alendront) - neiaduce inky: - flebitda, prechodne zven teplota a zimnica (po i.v. aplikcii) - nauzea, zvracanie, zpcha alebo hnaka, zvenie hodnt transaminz, zriedka hypokalcimiaa hypofosfatmia 2) Stimultory novotvorby - fluoridy: - fluorid sodn (natrii fluoridum) - fluorofosforenan dvojsodn (dinatrii fluorophosphas) - mechanizmus inku: - stimuluj osteoblasty k syntze novej kostnej matrix, do nej sa uklad hydroxyapatit; sasne vak spomauj mineralizciu matrix; zniuje sa resorbcia kost a dochdza k rchlemu zosilneniu trmitej kostnej hmoty (k zvovaniu hmoty kortiklnej kosti dochdza omnoho pomalie a zvuje sa korozita kortiklnej kosti o me ma nepriazniv dsledky pri stavbe stavcov a me by prinou kompresie stavcov; pri podvan vych dvok je zven riziko osteomalcie a dochdza k dezorganizcii kostnej architektry a vyskytuje sa boles v dolnch konatinch ako prejav stresovch mikrofraktr) - kinetika: - dobre sa vstrebvaj z trviaceho traktu a podvaj sa perorlne; vstrebvanie fluoridu sodnho me by vrazne znen prtomnosou vpnika a horka - asi polovica vstrebanho mnostva fluoridovch inov sa dostva do kost, kde sa akumuluje vo forme inertnho fluoroapatitu, zvyok sa vyluuje oblikami - indikcie: - profylaxia a terapia involunej postmenopauzlnej osteoporzy - osteoporza vyvolan liebou kortikoidmi - prevencia zubnho kazu - neiaduce inky: - drdenie aldonej sliznice (uvonenou kyselinou fluorovodkovou) - toxick dvky inhibuj enzmy anaerobnej glykolzy a vyvolvaj tlm bunkovh dchania; aktna toxicita sa prejavuje gastrointestinlnymi prznakmi, neurologickmi prejavmi, hypokalcimiou, zlyhanm respiranch a kardiovaskulrnych funkci - chronick expozcia fluoridovmu prachu vo vdychovanom vzduchu vedie k tzv. fluorze doprevdzanej osteosklerzou so stlutenm dlhch kost, kostnmi exostzami a kalcifikciami liach, vzov a svalovch ponov - anabolik: - nandroln - stanozolol
- inky: - psobia stimulciou andrognnych receptorov zvenou proteosyntzou, o sa prejav zvenm retencie duska, venou retenciou minerlnyh ltok vrtane vpnika, podpor sa tvorba kostnej hmoty

- indikcie: - zlepenie stavu pri osteoporze vyvolanej liebou kortikoidmi - interakcie: - inok oslabuj induktory peeovch enzmov

345

- anabolik antagonizuj katabolick inok kortikoidov a zvyuj antikoagulan inok warfarinu - kontraindikcie: - hormonlne depedentn ndory, hlavne karcinm prostaty, obdobie rastu, hypertenzia, diabetes, migrna Novinka: - do terapie sa zavdza stroncium psob ako inhibtor resorpcie, ale aj ako stimultor rastu Farmaceutick chmia:
Vitamin D a jeho metabolity

Ergokalciferolum (Vitamin D2) - metabolizmus: - hydroxylcia na 25- OH metabolit a na 1, 25 (OH)2 metabolit (najinnej)

Colecalciferolum (Vitamn D3)


metabolizmus: - v peeni sa premiea na kalcidiol (25 hydroxycholekalciferol) pecifickou 25- hydroxylzou, tento je prekurzorom kalcitriolu (1, 25 dihydroxy-cholekalciferol)

Alfacalcidolum - syntetick derivt cholekalciferolu

Estrogny V: - cyklopentanoperhydrofenantrnov truktra - fenolick kruh je zkladnou chemickou podmienkou pre vzbu na estrognov receptory.

346

- kyslk na C17 je nevyhnutn pre biologick aktivitu, biologick innos ovlplyvuje typ radiklu naviazanho na kyslk na C-17. Z endognnych estrognov je najinnej 17beta-estradiol. innos estradiolu sa zniuje desakrt po enzymatickej alebo chemickej oxidcii 17-hydroxylovej skupiny na ketoskupinu, ako je to napr. pri estrone. - metabolizmus: estradiol sa premiea na 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenzou na estrn u v revnej sliznici; estrn sa potom v peeni rchlo men na estron-3-sulft, ktor je najvznamnejm cirkulujcim estrognom. Nie je vak fyziologicky aktvny vzhadom k slabej vzbe na estrognov receptory. Hlavn metabolick cesta je hydroxylcia aromatickho A kruhu v polohe C-2. Hydroxylcia sa me uskutoni i v polohe C-16 na D kruhu za vzniku 16-alfa-hydroxyestronu, ktor sa nsledne redukuje na estriol. Estriol m iba 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylan reakcie na C-2 a C-16 s kompetitvne. Hydroxylcia me prebehn i v polohch C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogny vytvoren hydroxylciou na A kruhu sa mu na hydroxylovch skupinch metylova. Mu tvori kovalentn vzby so sulfhydrilovmi skupinami hepatlnych protenov. Estron, estradiol a ich metabolity sa konjuguj za vzniku glukuronidov a sulftov. Hlavn cirkulujci metabolit estrogenu je estron3-sulft. Estron-3-sulft m zrejme zsobn funkciu a predstavuje ahko dostupn zdroj vonho estradiolu Estradiol

SERM
RALOXIFEN - metabolismus:

nepodlieh rozsiahlej metabolizcii, pri prvom prechode peeou sa konjuguje s glukuronidom: raloxifen-4` -glukuronid, raloxifen-6-glukuronid a raloxifen-4`,6diglukuronid. iadn in metabolity neboli njden.

Bisfosfonty
KLODRONT

disodn so (dichlormethylen)bisfosfonovej kyseliny

- nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom


PAMIDRONT

disodn so (3-amino-1-hydroxypropyliden)bisfosfonovej kyseliny

347

- nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom


ALENDRONT

(4-Amino-1-hydroxybutyliden)bisfosfonov kyselina - nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom

IBADRONT

[1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]bisfosfonov kyselina

ZOLEDRONT

- nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom

RISENDRONT

- nemetabolizuje sa; absorbovan sa vyluuje moom, neabsorbovan sa vyluuje stolicou


Rp. FOSAMAX 70 mg 1x TDN por. tbl. nob.

V: DR: S:

Merck Sharp and Dohme B.V., Haarlem, Nizozem. Merck Sharp and Dohme Idea Inc., Praha, R. Natrii alendronas trihydricus 91,4 mg (odp. Acidum alendronicum 70 mg) v 1 tablet.

348

PL: PP: DO: B: IS: CH:

Cellulosum microcristallinum, Lactosum, Croscarmellosum natricum, Magnesii stearas. Bl ovln tablety s vyrytm symbolem kosti na jedn stran a slem 31 na druh stran. Blistr (Al/Al) vlepen do paprovch desek, pbalov informace, paprov skldaka. 2 a 4 tablety. Varium, aminobisfosfont, inhibitor kostn resorpce. Alendront pat do skupiny aminobisfosft. Vykazuje zlepen kostn minerln hustoty a sniuje incidenci patologickch fraktur - kyle, zpst, ptee. Specificky blokuje msta na kosti, na n se v osteoklasty, chrn ped digesc kost a umouje osteoblastm ji znovu vytvoit. Ve srovnn s referenn intravenzn dvkou inila biologick dostupnost alendrontu, podanho perorln v dvce 5-40 mg nalano 2 hodiny ped standardn sndan, 0,7%. Biologick dostupnost alendrontu byla zanedbateln v ppad, kdy byl podn spolen nebo do 2 hodin po standardn sndani. Podn spolen s kvou i pomeranovm dusem sniuje biologickou dostupnost o 60%. Alendront nen v organismu metabolizovn. Livo, kter nen deponovno v kostn tkni, je velmi rychle vyloueno do moi. Poloas eliminace z kost se odhaduje a na 10 let. Lba osteoporzy u en po menopauze. Pecitlivlost na sloky ppravku, hypokalcemie, akutn ezofagitida a jcnov vedy, akutn vedov choroba aludku a duodena, abnormality jcnu, kter zpomaluj jeho vyprazdovn, jako jsou striktury nebo achalazie, neschopnost stt nebo sedt vzpmen alespo 30 minut. Nedoporuuje se podvn pacientm s clearance kreatininu ni ne 35 ml/min. Podvn dtem nebylo studovno, proto se nedoporuuje. Jsou mrn a vtinou pechodn: dyspepsie, dysfagie, bolesti bicha, nkdy obstipace, jindy prjmy. Me se objevit t erytm a svalov bolesti. Fosamax, stejn jako ostatn bisfosfonty, me zpsobit lokln podrdn mukzy horn sti GIT. Je pravdpodobn, e absorpce alendrontu je zhorena podnm spolen s kalciovmi ppravky, antacidy a dalmi perorlnmi formami liv. Mezi podnm ppravku a jinho liva perorln mus proto bt zachovn interval nejmn pl hodiny. Ppravek se nepodv v obdob thotenstv a kojen. Doporuen dvka je 70 mg 1krt tdn. Dvkovn nen teba upravovat u starch pacient ani u pacient s mrnou a stedn tkou renln insuficienc. Ppravek je nutn uvat rno, nejmn pl hodiny ped prvnm jdlem, npojem nebo livem, s plnou sklenic ist vody. Pro usnadnn transportu tablety do aludku se tablety uvaj ve vzpmen poloze a pacient by neml po dobu 30 minut od jejich poit ulehnout. Zvltn lebn postupy pi pedvkovn nejsou znmy. Hypokalcemie, hypofosfatemie a nedouc inky na horn st gastrointestinlnho traktu, jako je nauzea, pyrza, ezofagitis, gastritis, vskyt ved, lze povaovat za vsledek perorlnho pedvkovn. Mlo by bt podno mlko nebo antacida, kter v alendront. Vzhledem k riziku podrdn jcnu by nemlo bt vyvolno zvracen a pacient by ml zstat vzpmen. 24 Pi teplot 15-30 st. C, uchovvat v pvodnm vnitnm obalu. http://www.msdi.cz

F:

I: KI:

SU:

N:

IT:

TL: D:

ZP:

P:

PE: ZS: WS:

349

DZ: AU: DA:

9.4.2001 [0703 PH] Novotn Hana, RNDr., dle SPC a pbalov informace. 2003/07/25

PARASYMPATOTROPN LTKY (N07A) Vegetatvny (autonmny) nervov systm = VNS tvoria: -centrlna as - v hypotalame a iastone v strednom mozgu -perifrne nervy - sympatikus = SM - (krtke pregangliov a dlh postgangliov vlkna) - parasympatikus = PSM - (dlh pregangliov a krtke postgangliov vlkna) Rozliujeme: -parasympatikus kranilny a sakrlny -sympatikus torakolumblny (truncus sympatikus) -enterick nervov systm nervy GIT zko spt so SM a PSM Nervov vlkna VNS s nemyelinizovan. Za fyziologickho stavu s SM a PSM v rovnovhe psobia ako funkn antagonisti, vnimka oko, sexulne funkcie, kde navzjom participuj. Hlavn funkcie VNS: 1. kontrakcia a relaxcia hladkch svalov 2. ovplyvnenie funkcie srdca 3. ovplyvnenie sekrcie liaz 4. ovplyvnenie metabolizmu Vplyv VNS na organizmus a orgny: sympatikus => fight or flight oko - rozrenie zrenc (mydriza) akomodcia do diaky srdce - frekvencia, sila sahu, krvn tlak bronchy dilatcia GIT - peristaltika, prekrvenie kontrakcia sfinkterov azy - sekrcia parasympatikus =>relax,trvenie oko zenie zrenc (miza) akomodcia do blzka srdce - frekvencia, krvn tlak bronchy konstrikcia, sekrcia GIT - peristaltika, sekrcia dilatcia sfinkterov azy - sekrcia

350

sliny mlo a hust mo.mechr - tonus zvieraa a svalov tonus stien metabolizmus katabolizmus CNS stimulcia a pozornos pee odbravanie glykognu tukov tkanivo odbravanie TAG

sliny vea a riedke mo.mechr - tonus zvieraa a svalov tonus stien metabolizmus anabolizmus

Neurotransmitery VNS: -pregangliov vlkna SM aj PSM maj acetylcholn -postgangliov vlkna PSM m acetylcholn, SM m noradrenaln (iba vnimone potn azy a dre nadobliiek: acetylcholn) Receptory VNS: - na ganglich NN kanl pre Na+ (nachdza sa aj v dreni nadobliiek a v CNS) - M1 psob cez G-proten, PLC, K+ (m modulan inok) - na efektore: sympatikus -1 - PLC (kontrakcia preifrnych ciev) -2 - AC (presynaptick blokcia vyplavovania meditora) -1 - AC (srdce - kontrakcia a frekvencia) -2 - AC (bronchy, cievy, maternica relaxcia hlad. svalov) -3 - AC (tukov tkanivo lipolza) parasympatikus -M1 - PLC (aldok - tvorba kyseln) -M2 - AC (srdce negatvny chrono-, ino-, dromo- tropn .) -M3 - PLC (GIT kontrakcia, azy - sekrcia)
Parasympatotropn ltky rozdelenie

A. Parasympatomimetik 1. Cholinergik priame a) prrodn ltky nikotn, muskarn, arekoln, pilokarpn b) acetylcholn a jeho derivty acetylcholn, metacholn, karbachol, betanechol 2. Cholinergik nepriame inhibtory acetylcholnesterzy a) karbamty fyzostigmn, neostygmnbromid, pyridostigmnbromid, distigmn b) amniov zleniny edrofniumchlorid, ambenniumchlorid c)organofosfty paraoxon, paration 3. Antidot = reaktivtory acetylcholnesterzy A. Parasympatomimetik - s to ltky, ktor napodobuj, mimikuj inky vyvolan podrdenm PSM; vyvolvaj teda cholinergn reakcie prostrednctvom stilmulcie muskarnovch receptorov. Delenie: 1. Cholinergik priame priame parasymaptomimetik = cholinomimetik M: Patria sem ltky, ktor priamo na cieovch bunkch stimuluj M receptory. Vzba ACh na receptor prebieha nasledovne vzjomnm elektrostatickm psobenm katinovej asti ACh s aninovm vzbovm centrom receptoru dochdza k prvej reakcii. Potom sa esterov as ACh vodkovm mostkom napoj na estratick centrum receptoru. Ligandom je tu terov kyslk esterovej vzby, pretoe obdobne sa viae i muskarn, ktor m vo svojej

351

molekule terov, nie vak karbonylov skupinu. Vzba na aninov centrum receptoru uruje afinitu a reakcia s esterovm centrom vntorn aktivitu, t.j. schopnos vyvola samotn efekt. Optimlna vzdialenos dusku od kyslku je 0,5 a 0,7 nm. a) prrodn ltky - alkaloidy nikotn psob na nikotnovch nie na muskarnovch receptoroch. Nzke dvky nikotnu gangli stimuluj, vysok ich naopak blokuj. Toto protichodn psobenie vyluuje monos vyuitia ako gangliopleigika. Pouva sa na odvykanie fajenia (Nicorette). muskarn, arekoln pouvaj sa iba v experimentlnej farmakolgii pilokarpn pouva sa v oftalmolgii terapia glaukmu V: cholinergn inok je pecificky viazan na truktru pilokarpnu, akkovek obmeny v imidazolovom i tetrahydrofurnovom kruhu znamenaj znenie a stratu aktivity metabolizmus: tiepenie laktnovho kruhu => vznik kyselina pilokarpov; nastva tie epimericia na izopilokarpn b) Derivty ACh V: -pre zachovanie muskarnovch inkov ACh je nutn kvartrny alebo protonizovan dusk, najinnejie s amniov zleniny s metylmi na dusku (vyie alkyly spsobuj pokles inku) -optimlny je etylnov reazec cholnu, jeho nhrada za trimetylnov reazec znamen pokles muskarnovho a zvenie nikotnovho inku -vhodn je substitcia -uhlka veda esterovej skupiny metylom zvyuje sa stlos voi hydrolytickmu tiepeniu -aktivitu nemen uzavretie etylnovho reazca do cyklu s duskom -obmeny v kyslej asti s obmedzen: zmenou kyseliny octovej za vyie kyseliny vznikaj analgy s antagonistickm psobenm; esterifikciou dikarboxylovmi kyselinami vznikaj myorelaxanci ; vhodn je esterifikcia kyselinou karbmovou vzniknut karbamty (karbachol, betanechol) s pomalie tiepen v organizme -hoci vina analgov acetylcholnu s estery, esterov vzba nie je podmienkou aktivity, inn s i zleniny s terovou vzbou

Lieiv: acetylcholn v organizme je biosyntetizovan v cholinergnch neurnoch z cholnu a acetylCoA psobenm cholnacetyltransferzy. Syntza ACh zvis na dodvke cholnu. Vytvoren ACh je skladovan vo vezikulch. Pri nervovom podrden, vplyvom aknho potencilu, dochdza k vstupu vpnikovch inov do PSM-nervovho zakonenia a ACh je uvoovan exocytzou vyliatm do synaptickej trbiny. Ako prirodzen neurotransmiter je rozkladan acetylcholnesterzou na choln a acett, priom choln je vyuvan k alej syntze ACh. Terapeuticky sa u nepouva pre rchly rozklad v krvi.

352

metacholn, karbachol, betanechol pouvaj sa u atni GIT a moovho strojenstva, karbachol sa vyuva tie na vyvolanie mizy pri onch opercich 2. Cholinergik nepriame inhibtory acetylcholnesterzy M: lieiv tejto skupiny psobia ako inhibtory AChE (enzm m aktvne centrum a perifrne aninov centrum obe centr mu by blokovan). Ide kompetitvnu inhibciu => acetylcholn nie je hydrolyzovan a dochdza k jeho hromadeniu v cieovch orgnoch. Rozliujeme krtkodob t.j. reverzibiln inhibtory AChE (karbamty a amniove zleniny) a dlhodob t.j. ireverzibiln inhibtory AChE (organofosfty). Lieiv typu karbamtov sa najskr svojm kladnm nbojom naviau na aninov centrum AChE. Nsledne djde k preestreifikovaniu alkoholovej skupiny esterovho centra karbamtovou skupinou lieiva. Pevnos blokdy tohto centra je mierou anticholinesterzovej aktivity. Zatia o u blokdy karbamtmi nastva regenercia enzmu v dsledku tiepenia vzniknutej vzby pomerne rchle, fosforylciou esterovho centra organofosftmi vznik tak pevn vzba, e je oznaovan za ireverzibiln a je nutn podanie reaktivtorov AChE.

krtkodob (reverzibiln) inhibtory AChE inky: oko (miza), srdce (negatvny ino-, chrono-, dromotropn), bronchy (konstrikcia), GIT (zven motilita, relaxcia sfinkterov, sekrcia), azy ( sekrcia), moov mechr (kontrakcia detrusoru, relaxcia sfinkteru) Indikcie: -myastenia gravisneostigmin,pyridostimn,distigmn, ambennium, ambennium, edrofnium -glaukm pilokarpn, fyzostigmn, neostygmn, demekriumbromid -pooperan atnie GIT a moovho mechra neostigmn, distigmn, pyridostigmn -antidot kompetitvnych perifrnych myorelaxanci Neiaduce inky: salivcia, nauzea, zvracanie, aldon ke, hnaky Predvkovanie: vedie ku cholinergnej krze, ktor je podmienen podrdenm ako M, tak i N receptorov.

353

Centrlne inky ved k zmtenosti, ataxii, kom, kme a smrti. Nadmernm drdenm N receptorov me djs k paradoxnmu zveniu TK a srdcovej frekvencie. Prznaky intoxikcie sa lieia podanm vych dvok atropnu. a) karbamty Lieiv: fyzostigmn, neostigmnbromid, pyridostigmnbromid, distigmn V: zkladn pyrolo (2,3-b)indolov skelet fyzostigmnu je priestorovo silne stoen, pretoe pyrolidnov kruhy na chirlnych uhlkoch 3a v S-konfigurcii a 8a v R-konfigurcii s v cisusporiadan. Metabolizmus: fyzostigmn je odbravan hydrolyticky aj enzmovo, vyluuje sa ako glukurnov a sulftovy konjugt prevane moom neostigmn tiepenie karbamtovej vzby vznik mierne inn zlenina pyridostigmn tiepenie karbamtovej vzby vznik 3-hydroxy-1metylpyridinium b) amniov zleniny Lieiv: ambenniumchlorid, edrofniumchlorid V: maj zachovan amniov skupinu, ale karbamtov skupina je nahraden polrnym zoskupenm dlhodob (ireverzibiln) inhibtory AChE = organofosfty

Organofosfty sa od krtkodobch inhibtorov AChE lia charakterom psobenia (blokda enzmu fosforylciou) i dkou psobenia (regenercia enzmu prebieha vemi pomaly, trv niekoko dn a mesiacov). Je prakticky ireverzibiln a nutn je podanie reaktivtorov AChE. V: - farmakologock psobenie je viazan na veobecn trukru - kde R1 a R2 s alkyly, alkoxyly alebo substituovan aminoskupina a X me by halogn, acyl alebo fenoxyskupina.

Lieiv: paraoxon, paration Pouitie: paraoxon, DFP (diizopropylfluorofosft) antiglaukomatik paration, malation toxikologick vznam, insekticda soman, sarin, tabun bojov plyny nervov jedy Intoxikcia organofosftmi (insekticdmi, herbicdmi) - vyvja sa vemi rchle, prejavuje sa akm dchanm, objavuje sa nauzea, zvracanie, potenie, slinenie, bradykardia, svalov zklby a ke. Pacient zomiera na zstavu dchania alebo zrtenie obehu v hypoxii. Pri preit neskor komplikcie ako s polyneuritdy a demyelinizcie. Terapia intoxikcie: 1.zbrana vstrebaniu alej ltky 2.zaistenie riadenho dchania a protikov lieba

354

3.farmakoterapia podvanie masvnych dvok atropnu (i.v kad 2 min 5 mg) podvanie reaktivtorov AChE podvanie reverzibilnch inhibtorov AChE 3. Antidot = reaktivtory acetylcholnesterzy V: s to syntetick oxmy amniov zleniny, ktor maj v molekule aldoxmov funkn skupinu Maj charakter nukleofilnch ltok. M: Reaktivtory s zleniny, ku ktorm maj organofosfty vyiu aktivitu ako k AChE. Ak ete nedolo k vytvoreniu kovalentnej vzby, s tieto ltky schopn odtrhnutm organofosftov reaktivova enzm. Dochdza k vzbe organofosftovho radiklu na aldoxmov zoskupenie reaktivtora, m sa enzm reaktivuje. Vzniknut fosforylovan oxm je netoxick ihne sa rozklad na nitril a kyselinu alkoxyfosforen => optovn fosforylcia AChE nie je mon. Lieiv: trimedoximbromid, pralidoximjodid

B. Parasympatolytik 1. ltky s tercirnym duskom atropn, skopolamn 2. ltky s kvartrnym duskombutylskopolamn,oxyfennium,fenpiavernium, oxybutinn, ipratropium 3.ltky so selektvnym inkom na M1 receptory pirenzepn

355

B. Parasympatolytik (PSL) Nadmern aktivita PSM vyvolva radu porch. ktor mono priaznivo ovplyvni ltkami blokujcimi inky ACh na M receptoroch. Medzi anticholinergik patria okrem PSL i ganglipleigik a myorelaxanci, ktor psobia na N receptoroch (maj in indikcie i truktru). Selektivita anticholinergnch ltok zvis nielen na ich afinite k uritmu podtypu receptoru, ale i na farmakokinetickch vlastnostiach danej ltky. Farmak s tercirnym duskom prenikaj do CNS, kde vyvolvaj N, alebo sa prve pre tto schopnos vyuvaj (pr. antiparkinsonik atropn, skopolamn). Ltky s kvartrnym duskom neprestupuj hematoencefalickou barirou a preto nemaj centrlne inky. Sasne s blokdou M receptorov ved i k inhibcii N receptorov, m sa sila ich parasympatolitickho inku zosiluje. PSL s ltky, ktor blokuj nielen podrdenie PSM, ale i M inky cholinomimetk. Ich psobenm s teda zablokovan nielen inky uvonenho ACh, ale i inky ACh nahromadenho psobenm inhibtorov AChE a ltok priamo stimulujcich M receptory. inky parasympatolytk: oko mydriza GIT spazmolytick, spomalenie peristaltiky moov mechr relaxcia svalstva, kontrakcia sfinkterov bronchy relaxcia CNS blokda receptorov srdce blokda vagu => srdcov frekvencia, tachykardia !!! azy blokda sekrcie (slzy, sliny, pot, bronchy, aldok) Terapeutick pouitie: 1. spazmolytik GIT, lovch a moovch ciest , pomocn antiastmatik 2. mydriatik (sasne zvyuj vntroon tlak) loklne podanie 3. antiarytmik u snusovej bradykardie a AV bloku, antagonizmus bradykardie vyvolanej inmi antidysrytmikami a digitalisovmi glykozidmi 4. premedikcia pred celkovou anestziou brnia zstave srdca 5. znenie azovej sekrcie slinenie, potenie, hyperacidita (antiulcerza) 6. antiemetik blokdou vgovho reflexu i centrlneho cholinergnho inku 7. antiparkinsonik pouvaj sa ltky dostatone prenikajce hematoencefalickou membrnou 8.antagonisti pri otrave inhibtormi AChE Indikcie: fenpivernium -inkontinencia mou, spazmy moovch ciest oxybutinn -aldon vredy pirenzepn, poldin (tlm sekrciu), glykopyronn (spazmolytikum) -astma ipratropiumbromid Neiaduce inky: sucho v stach, obstipcie, meteorizmus, retencia mou, poruchy akomodcie, zvenie vntroonho tlaku (KI u glaukmu), hypertermia, CNS-prznaky, blokdou bradykardie sa zvyuje srden frekvencia => zvyuj sa nroky na kyslk a mu sa rozvja prznaky anginy pectoris -premedikcia pred celkovou anestziou atropn, skopolamn -vyvolanie mydrizy pri vyetren onho pozadia homatropn -spazmy GIT a urogenitlneho traktu butylskopolamn, oxyfennium,

356

Predvkovanie atropnom: vyie dvky ved k zahmleniu vedomia, halucinciam, delriu a kme. Pri nadmerenej excitcii a koch mono poui benzodiazepny. Nie s vhodn fenotiazny, ktor maj urit antimuskarnov aktivitu. Niekedy je nutn zavies riaden dchanie. Pri nadmernej hypertermii je nutn chladi organizmus (obklady, adov kpele antipyretik nezaberaj!!). Antidotum je fyzostigmn, (pilokarpn odstrauje len perifrne inky PSL) Delenie z hadiska chemickej truktry: 1. Neurotropn anticholinergik a spazmolytik a) prrodn ltky a ich analgy atropn, skopolamn, homoatropn 2. Neurotropne-myotropn anticholinergik a spazmolytik a) tercirne amny oxybutinn, cyklopentolt, tropikamid, pirenzepn b) niov zleniny N-metylatropniumbromid, ipratropiumbromid, Nbutylskopolamniumbromid, trospiumbromid, tropenzilnbromid, poldinmetylsulft, oxyfenniumbromid, glykopyrniumbromid, fenpiverniumbromid, izopropamidjodid, hexazniumjodid, oxyzniumjodid 3. Myotropn spazmolytik (nie s to parasympatolytik) a) derivty izochinolnu papavern, drotavern b) derivty inch truktr pitofenn, mebevern, pinavriumbromid 1. Neurotropn anticholinergik a spazmolytik a) Prrodn ltky a ich analgy

V: Zkladn skelet tchto zlenn tvor tropn, ktor pozostva z piperidnovho kruhu v stolikovej konformcii a pyrolidnovho kruhu. Napojenie oboch kruhov je mon len pri cis usporiadan. Substitcia metylom na dusku je uprednostovan do ekvatorilnej polohy. Lieiv: atropn (hyoscyamn), skopoloamn, homatropn
Atropn ahko prenik hematoencefalickou barirou, kde vyvolva centrlne inky: ovplyvnenm extrapyramdovho systmu tlm pri parkinsonizme svalov rigidtu pri kinetzach a nauzech psob antiemeticky. Zniuje sekrciu potnch a slinnch liaz a bronchov. Pre nedostaton blokdu M-1 receptora blokuje atropn v aldku sekrciu kyseliny chlorovodkovej len iastone. Atropn m hlavn pouitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum.

357

Metabolizmus: atropn - N-demetylcia na noratropn, N-oxidcia na atropn N-oxid , v menej miere


nastva tiepenie esterovej vzby za vzniku kyseliny tropovej a tropanolu 2. Neurotropne-myotropn anticholinergik a spazmolytik a) Tercirne amny V: 1. substitcia kyseliny octovej dvoma fenylmi zapriuje zmenu cholinergnho efektu na anticholinergn. Podmienkou inku je prtomnos aspo jednho lipofilnho radiklu najastejie fenylu alebo cyklohexylu. Druh me by cykloalkyl alebo menej vhodn dlh alkyl, ktor me by s alfa uhlkom uzatvoren do cykloalkylu. Aktivita je zachovan aj v prpade spojenia oboch fenylov do rigidnho tricyklu. Spazmolytick aktivitu zvyuje substitcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (me by blokovan terovou vzbou). innejie s spravidla S izomry.
2. Podmienkou aktivity je dvoj- vnimone trojuhlkat nerozvetven reazec. Jeho predenie i rozvetvenie psob dysterapeuticky. Nhrada aminoalkoholov za dlhie amionalkoxyalkoholy m za nsledok posun v biologickej aktivite (spazmolytick aktivita sa zniuje, a zvyuje sa aktivita antitusick). Postrann bzick as najastejie tvor tercirna aminoskupina alifatickho alebo heterocyklickho charakteru. Aktivita ostva zachovan aj vtedy ke dusk je spolu s niektorm uhlkom spojovacieho reazca spojen do piperidnovho, pyrolidnovho alebo tetrapyrimidnovho kruhu. Kvarternizciou duska sa zvyuje neurotropn spazmolytick aktivita, lebo dochdza k blokde nielen M,ale i N receptorov. Prenesenie bzickho zoskupenia z alkoholickej do kyslej asti nepsob dysterapeuticky.

3. Esterov vzba me by nahraden tioesterovou, karbamtovou, amidickou vzbou alebo me by uzavret do dioxolnovho kruhu. Nhradou za terov vzbu sa men aktivita na antihistaminick, no nslednou o-substitciou jednho z aromatickch kruhov sa znenm pohyblivosti op zvi anticholinergn a antiparkinsonick psobenie. Fragment kyseliny fenyloctovej nieje podmienkou. pln odstrnenie esterovej vzby je mon, najm ak arylalkylamin je na alfa uhlku v susedstve fenylu substituovan polrnymi skupinami (hydroxyl, karbamoyl). Spojovac reazec u tchto zlenn medzi fenylom a amino skupinou m by trojuhlkat. Lieiv: oxybutinn (spazmolytikum mo.ciest), cyklopentolt (mydriatikum a cyklopleigikumbloktor akomodcie), tropikamid (pri vyetrn oka), pirenzepn (antiulcerzum) b) niov zleniny V: Kvarternizcia duska niovch zlenin zniuje lipofilitu a tm schopnos prenika do CNS a pri loklnom podvan do oka (znenie neiaducich centrlnych prejavou). niov 358

zleniny maj vyiu afinitu k nikotnovm N-receptorom tm inkuj vraznejie ganglioplegicky a myorelaxane. V terapii s viacej vyuvan ako predol podskupina a to v indikcich spazmov hladkho svalstva trviaceho traktu, lnka a moovch ciest. S inn aj ako antiulcerza, antisekren ltky a bronchospazmolytik. Lieiv: -N-metylatropniumbromid, ipratropiumbromid, N-butylskopolamniumbromid, trospiumbromid, tropenzilnbromid, poldinmetylsulft, oxyfenniumbromid, glykopyrniumbromid, fenpiverniumbromid, izopropamidjodid, hexazniumjodid, oxyzniumjodid Metabolizmus: ipratropiumbromid hydrolza esterovej vzby (10%), zvyok nezmenen 3. Myotropn spazmolytik Na rozdiel od neurotropnch anticholinergk myotropn spazmolytik priamym psobenm bez asti acetylcholnu ako meditora zniuj tonus hladkho svalstva ciev, zavacieho traktu, bronchov a moovodov, m potlaj ich spazmy. Myotropn spazmolytik potlaj tie ke vyvolan BaCl2.

a) derivty izochinolnu V: 1. Prtomnos metoxy skupn na izochinolne a benzyle nie je nevyhnutn, mu by nahraden etoxy alebo metylndioxy skupinami. V polohe 3 izochinolnu me by nasubstituovan krtky alkyl.
2. Spojovacia metylnov skupina nie je podmienkou zachovania aktivity.

3. Parcilna hydrogencia izochinolnu spazmolytick efekt vraznejie nemen Lieiv: papavern, drotavern Spazmolytick aktivita papavernu, prejavujca sa vraznejie u zvenho tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zavac trakt, ale uplatuje sa aj pri hladkom svalstve ostatnch orgnov vrtane urogenitlneho traktu, dchacch orgnov a kardiovaskulrneho systmu. Je tie spazmolytikom koronrnych, cerebrlnych a pcnych arteriol. b) derivty inch truktr V: Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolnov skelet, pretoe podobne inkuj aj jednoduch alkylaminy. Podmienkou inku sa zd by iba dostaton lipofilizcia vhodne dlhm alkylom alebo v prpade kratch alkylov ich substitcia fenolom, eventulne vhodne substituovanm fenoxylom. Aminoskupina me by od sekundrnej po tercirnu.

359

Lieiv: pinavriumbromid - vyvolva relaxciu buniek hladkho svalstva GIT priamym psobenm. Za mechanizmus inku sa oznauje blokda vtoku vpnikovch katinov bunkovou membrnou. pitofenn, mebevern Metabolizmus: -mebevern je rchlo vstrebvan a v peeni esterzami kompletne hydrolyzovan na kyselinu veratrov, ktor je v moi eliminovan ako tak alebo vo forme glukuronidu. Alkoholick zloka hydrolzy je tie vyluovan moom, z vej asti ako glukurnov a sulftov konjugt. Farmakognzia:

PARASYMPATOMIMETIK
Pilokarpn => Jaborandi folium Pilocarpus jaborandi (Rutaceae) OL: alkaloidy hlavne imidazolov alkaloid pilokarpn a izopilokarpn (odvoden od AK histidnu) Droga sa vyuva na izolciu alkaloidu. inky: miotikum, antiglaukomatikum, sekrcie potnch a slinnch liaz Prpravky: Pilocarpin gtt., Pilocarpinium chloratum (SL4) Arekoln => Arecae semen Areca cathechu (Arecaceae) OL: tetrahydropyridnov alkaloidy (odvoden od kyseliny nikotnovej) viazan na katechov triesloviny, je to najm arekoln Pouitie: vo veterinrstve ako antihelmintikum Nikotn => Nicotianae folium Nicotiana tabacum (Solanaceae) OL: alkaloid nikotn (odvoden od kyseliny nikotnovej), kyselina nikotnov inky: nzke dvky psobia na CNS a VNS excitane, vysok dvky tlmivo Pouitie: nikotn =>kyselina nikotnov => vazodilatans, antihyperlipidemikum, odvykanie od fajenia Prpravky: Nicorette Fyzostigmn => Semen calabar, Semen physostigmatis Physostigma venenosum (Fabaceae) OL: jednoduch indolov alkaloidy fyzostigmn (odvoden od AK tryptofnu) inky: miotikum, antiglaukomatikum, stimulcia revnej peristaltiky Prpravky: Physostigmin inj. Muskarn => Amanita muscaria inky: miotikum, sekrciu liaz, spsobuje bronchokonstikciu, ke, pokles TK, kolaps Vznam: toxikologick, antidotum pri otrave atropnom Galantamn => Bulbus galanthi nivalis Galanthus nivalis (Amaryllidaceae) 360

OL: galantamn (alkaloid odvoden od fenylalannu a tyroznu) inky: sekrciu liaz, psob ako antagonista proti kurarovmu ochrnutiu, tonus kostrovho svalstva

PARASYMPATOLYTIK
Spazmolytik ltky zniujce patologicky zven tonus hladkho svalstva trviaceho traktu, lovch ciest, moovch ciest. Poda M ich mono rozdeli na: - neurotropn ovplyvuj nervov prenos v hladkom svale (tropnov alkaloidy) - myotropn priamo psobia na sval (papavern) Tropnov alkaloidy s to alkaloidy odvoden od aminokyseliny ornitnu S to: hyoscyamn (atropn), norhyoscyamn (noratropn), apoatropn, belladonn, skopolamn L-hyoscamn a D-hyoscyamn sa v takejto forma vyskytuj iba v erstvej rastline, suenm (stratou vody) prechdzaj na racemick zmes t.j. atropn !!! inky: uvouj spazmy hladkho svalstva, mydriatik, zniuj sekrciu liaz, antiparkinsonik Alkaloidy (najm atropn) sa pouvaj zvyajne ako sas kombinovanch prpravkov. Prpravky: Atropin, Cholaspan, Contraspan, Bellaspon, Spasmoveralgin Belladaonnae radix / folium Atropa bella-donna (Solanaceae) Hyoscyami folium Hyoscyamus niger (Solanaceae) Stramonii folium Datura stramonium (Solanaceae) Papavern => Opium, Papaveris fructus Papaver somniferum (Papaveraceae) OL: benzylizochinolnov alkaloid papavern (odvoden od AK tyroznu), morfinnov alkaloidy (morfn, koden, teban), ftalidotetrahydroizochimolnov alkaloidy (narcen, noskapn) inok: spazmolytick Prpravky: Papaverin tbl.,inj., Contraspan, Papaverinium chloratum (SL4) Chelidonn => Chelidonii herba Chelidonium majus (Papaveraceae) OL: alkaloidy benzofenantridnovho typu chelidonn, sangvinarn (nachdzaj sa najm v mlienej ave) inky: podobn papavernu, aj centrlne sedatvny a toxick, cytostatick (nevyuiten) Fructus visnagae Ammi visnaga (Apiaceae) OL: furanochromny (kheln, visnagn), pyranokumarny (samidn, visanadn) inky: kheln uvouje spazmy, visnadn koronrne vazodilatans Rutae herba Ruta graveolens (Rutaceae) OL: - alkaloidy: chinolnov typ graveoln, furochinolnov typ diktamnn, akridnov typ arborinn - furanokumarny psoraln, bergaptn - rutn

361

inky: spazmolytikum, choleretikum, furanokumarny = fotosenzibilizujci inok, sbor alkaloidov prekrvuje panvov oblas a psob abortvne, rutn (antisklerotick inok) PRPRAVKY: SYNTOSTIGMIN inj. neostygmn I: parasympatomimetikum PILOCARPIN gtt. pilokarpn I: oftalmologikum, parasympatomimetikum, antiglaukomatikum ATROPIN gtt.- atropn I: mydriatikum

Lieba bengnej hyperplzie prostaty


- prejavy: -ast nutkanie na moenie, oneskorenie na zaiatku moenia, tenk a pretrhvan prd - faktory: - naruenie hormonlnej rovnovhy medzi andrognmi a estrognmi v prospech estrognov - tdi: - I., II., III. vhodn na fytofarmak a IV. tdium - mechanizmus inku: - inhibcia aktivity 5 - - reduktzy Urticae radix (Urtica dioica, Urticaceae) - obsahuje: - steroly ( - sitosterol a jeho glukozid) - titerpny - kumarny (skopoletn) - polysacharidy - lektny Serenoae fructus ( Serenoa repens, Arecaceae syn. Sabal serrulata) - obsahuje: - terpny, steroly ( - sitosterol palmitt, - myristt, - laurt, - glukozid, stignasterolacett, lupeol) - flavonoidy (rutn, kempferol 3 glukozid) - mastn alkoholy (hexaconasol, triacontanol) Semen cucurbitae (Cucurbita pepo, Cucurbitaceae) - obsahuje: - steroly (sterolov glykozidy) - mastn kyseliny (kys. linolov, linolnov, arachidnov) - diterpny - organick kyseliny - aminokyseliny (kukurbitn, m karboxyfenylalann) - vitamn E Cortex pygei africani (Pygeum africanum, Rosaceae) - obsahuje: - steroly: - - sitosterol - triterpnov alkoholy (lupeol) - mastn alkoholy (docosanol, tetracosanol) - mastn kyseliny 362

- fenolov kyseliny Herba epilobii ( r. Epilobium, Oenotheraceae) (E. parviflorum, E. angustifolium, E. montanum, E. roseum, E. collinum) - obsahuje : - triesloviny (derivty kys. galovej) - flavonoidy (glykozidy kempferolu, kvercetnu, myricetnu) - triterpnov kyseliny

SOUHRN DAJ O PPRAVKU 1. NZEV PPRAVKU PROSTAKAN (R) FORTE 2. SLOEN KVALITATIVN I KVANTITATIVN 1 tobolka obsahuje: Serenoae extractum (10-14,3:1) 160 mg, Urticae radicis extractum siccum (8,312,5:1) 120 mg. 3. LKOV FORMA Tobolky. Popis ppravku: ovln, zelen, mkk elatinov tobolky, uvnit tmav hnd pasta. 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Benign hyperplzie prostaty stadium I - II. U mu stednho a vyho vku pi funknch obtch spojench s nezhoubnm zbytnnm prostaty: ast moen (zvlt v noci), obtn zatek a zven sil bhem moen, slab moov proud, pocit nedokonalho vyprzdnn moovho mche a prostatopatie s tmto onemocnnm spojen. Podprn pi dolovn po operacch prostaty, chronickch prostatitidch, ppadn drdivm moovm mchi, tak u en. 4.2. Dvkovn a zpsob podn Obvykle 2 tobolky denn (rno a veer), v prbhu jdla nebo po jdle. 4.3. Kontraindikace Pecitlivlost na nkterou sloku ppravku. 4.4. Specieln upozornn Ppravek pouze mrn obte v potench stadich benign hyperplzie. Lebn inek se pln projev alespo po nkolika (alespo tyech) tdnech lby, s vysazenm lby inek odeznv. Nenahrazuje ppadnou nutnost pozdjho chirurgickho vkonu. 4.5. Interakce Nejsou dosud znmy. 4.6. Thotenstv a laktace

363

A dosud ani reprodukn studie na zvatech ani klinick zkuenosti neprokzaly jakkoliv vliv extraktu na prbh thotenstv nebo laktace. Experimenty na zvatech neprokzaly teratogenn ani embryotoxick inek. Zatm nejsou dostupn daje u lid. 4.7. Monost snen pozornosti pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj Nen pravdpodobn. 4.8. Nedouc inky Ppravek je obvykle pi bnm dvkovn dobe snen. Ojedinle zvlt pi uvn na lano se mohou vyskytnout aluden obte jako nauzea nebo pyrza. 4.9. Pedvkovn a) Pznaky otravy Nebyly a dosud zaznamenny. b) Lba intoxikace Nebyla dosud provdna. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI Fytofarmakum. Urologikum. 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Extrakt z plod Serenoa repens a z koene kopivy dvoudom psob v clov prostatick tkni androgenn pedevm inhibic enzymu 5 - alfa reduktzy, m sniuje pemnu testosteronu na dihydrotestosteron,a inhibic enzymu aromatzy, m sniuje pemnu testosteronu na estrogen, s nslednm snenm intracelulrn proteosyntzy. Tm je omezeno zvtovn prostatick tkn. Pouit extraktu vede ke zvten proudu moi a zlepen pot pi moen, souasn m i mrn protizntliv a protiedmov inek. 5.2. Farmakokinetick vlastnosti Nejsou znmy. 5.3. Preklinick data ve vztahu k bezpenosti ppravku Vsledky experiment na zvatech vykazuj velmi nzkou toxicitu extraktu ze Serenoa repens (LD 50 > 50 g/kg). Extrakt z Urtica dioica tak nevykazuje toxick inek v experimentech na zvatech. 6. FARMACEUTICK DAJE 6.1. Seznam vech pomocnch ltek (kvalitativn) Silica colloidalis anhydrica Sojae oleum hydrogenatum Triglycerida saturata mediolonga Glycerolum 85% Ceruleum protectum V 50% Ferri oxidum flavum Ferri oxidum nigrum Gelatina 6.2. Inkompatibility Nejsou dosud znmy. 6.3. Doba pouitelnosti Tobolky: 3 roky. 6.4. Skladovn Tobolky uchovvejte v suchu pi teplot 15-25 st. C, chrate ped svtlem. 6.5. Druh obalu Tobolky: blistr Al/PVC, paprov skldaka, pbalov informace v etin.

364

Velikost balen: 60, 120 a 200 tobolek. 6.6. Nvod k uit Nen zapoteb. 7. DRITEL REGISTRANHO ROZHODNUT Dr. Willmar Schwabe GmbH and Co. Willmar-Schwabe-Str. 4 76227 Karlsruhe SRN 8. REGISTRAN SLO V registranm zen. 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUEN REGISTRACE V registranm zen. 10. DATUM POSLEDN REVIZE TEXTU 22.6.1999 (.j. 13157/95) //1999/06/22

Pohlavn hormny Uterotonik


Zvyuj tonus meternicovho svalstva a pouvaj sa na zosilnenie maternicovch kontrakcii a urchlenie tretej prodnej doby. Secale cornutum Claviceps purpurea Clavicipitaceae ergotamn, ergometrn, Radix hydrastidis Hydrastis canabensis Ranuncelaceae Vodilka kanadsk benzylizochinolnov alkaloidy

Gynekologik
lieiv pouvan pri gynekologickch ochoreniach, v ase klimaktria ... Fructus agni casti Agnus castus Verbenaceae vitex jahac eleznkovit je to krkovit strom, rastie hlavne na Kryme alebo v Amerike, v zi, m vku do 3 m. Silica 0,5 % - ? cieneol Monoterpnov glykozidy aukuln, agnuzid, flavonoidy kasticn mastn oleje horny vilicn, kasln pouitie poruchy mentruanho cyklu, neplodnos (funkn), mastodnia (zdrenie prsnch liaz), prpravky: AGNUCASTON tbl., sol. MASODYNON gtt. Radix cimifugae Cimifuga racemosa, Ranunculaceae plotink strapcovit Hlavne v USA, Kanade triterpenov glykozidy akten, cimicifukozid 365

ivica a horny (15 - 20 %) cimicifugn organick kyseliny izoferulov mastn kyseliny olejov, palmitov fytosteroly tann inok: sedatvny na VNS, podobn oxytocnu, znenie TK pouitie: klimakterick akosti, predmentruan poruchy prpravky: CIMISAN tbl. MENOFEN tbl. - inkuj po 4 tdoch, ale neuvaj sa viac ako 6 mesiacov

Lieba bengnej hyperplzie prostaty


Mui nad 50 rokov mvaj zven prostatu ( hyperplzia prostaty), zenie moovej rry, o spsobuje ast moenie. Prejavy astn nutkanie na moenie, oneskoren zaiatok moenia, tenk a pretrhvan prd Faktory: naruenie hormonlnej rovnovhy medzi andrognmi a estrgnmi v prospech estrognov tdia: I II III - v prvch troch tdiach s vhodn fytofarmak IV opercia Mechanizmus inku inhibcia aktivity 5 alfa reduktzy Radix urticae Urtica dioica Urticaceae Steroly (beta sitosterol a jeho glukozid) hlavn inn ltky Triterpny Kumatny (skopoletn) Polysacharidy Lektny Prpravky: UTRIKON cps. URTICA APS tbl. UROHERB Fructus serenoae Serenos repens Arecaceae Terpeny, steroly (beta sitosterol palmitt, myristt, laurt glukozid sitosterol, stignosterolacett. lupeol) Flavonoidy (rutn, kamferol tri glukozid) Mastn alkoholy hexocasanol, triacantanol Prpravky PROSTA URGENIN cps. PROSTAGUT MONO cps. PROSTAGUT FORTE cps. PROSTASERENE spc.

366

CAPISTA tbl. Semen cucurbitae Cucurbita pepa Cucurbitacaea Steroly (sterolov glykozidy beta sytosterol glukozid) Mastn kyseliny (kyselina linolov, linolnov, arachidnov) Diterpny Organick kyseliny Aminokyseliny (m karboxy fenylalann, kukurbitn) Vitamn E Prpravky: TURIPLEX cps. PEPONEN cps.

Cortex pygei africani Pygeum africanum Rozaceae Slivka africk Steroly (beta sitosterol) Triterpnov alkoholy Mastn alkoholy (docosonol, tetracosanol) Mastn kyseliny Fenolov kyseliny Prpravky: TADENAN cps. Herba epilobii E. passiflorum angustifolium (vrbovka zkolisk) montnum (horsk) roseum (ruov) Triesloviny (derivty kyseliny glovej) Flavonoidy (glykozidy kamferolu, kvercetnu, myricetnu) Triterpnov kyseliny Prpravky: EPILOBIUM spc. CILEST tbl. S: norgestimtum, ethinylestradiolum IS: jednofzov steroidn perorlne estrogn gestagna antikoncepcia CH: nzkodvkov prpravok, obsah obidvoch ltok je po cel cyklus aplikcie kontantn, inhibuje ovulciu blokdou hypotalamickho receptora a nsledujcou zbranou uvonovania gonadotropnu releasing Ho. Estrogny a gestagny alteruj endometriu a zniuj pravdepodobnos implantcie. Naruuj tubulrnu aj cerviklnu motilitu (tento fenomn je nejasn). Gestagny zvyuj viskozitu hlienu a tm neprepustia spermie. FU: dobr rezorpcia, norgestimt je rchlo metabolizovan tzv. first- pass efektom na aktvny metabolit 17 deacetylnorgetimt a tri ketonorgestimt a norgestrel ethinylestradiol je hydroxilovan a vyluovan vo forme glukoronidovch a sulftovch konjugtov advinami a stolicou.

367

I: antikoncepcia CIMISAN tbl. obd. S: cimicifugae extractum siccum 40 mg v 1 poahovanej tablete IS: fytofarmakum, CH: such vodne alkoholov vaok z oddenku plotinku, obsahuje triterpnov glykozidy, ktorm je pripisovan extrogenoidn inok I: ahie menopauzlne neurvogetatvne potiae (nervozita, podrdenos, depresia, potenie, nvaly tepla, poruchy spnku) predovetkm pri prukzanej znenej sekrcie estrognov KI: precitlivelos, ndorov ochorenie prsnka a maternice, tehotenstvo a kojenie NU: zavacie obtiae, kon prejavy

Musk pohlavn hormny


Androgeny Endognny musk pohlavn hormn (Ho) je testostern, vytvran v intersticilnych Leydigovch bunkch varlat. Vntorn sekrcia testosternu (T) je stimulovan hypofyzrnym LH (luteinizan Ho), ktorho uvonovanie je riaden hypotalamickm Ho GnRH (gonadoreln) so sptnovzobnch mechanizmom. V cieovch orgnoch prebieha redukcia na andrognne inn dyhydrotestostern a estrognne metabolity. Vsledn efekt je dan ovplyvnenm ako andrognnych, tak estrognnych receptorov. Androgny umouj rozvoj sekundrnych pohlavnch znakov, zvyuj libido, vaskularizciu koe, mierne zvyuje retenciu Na a vody, maj anabolick inky. Derivty T pre klinick pouitie Estery T pre depotn i.m. aplikciu s T propiont a T heptanot, esterzami sa v organizme uvoln vlastn T, zvyujcou sa lipofilitou maj estery tendenciu ostva v depoch a preto sa predluje doba inku. Testostern undekanot pre p.o.uvanie. Vzhadom na to, e undeknov kyselina m charakter mastnej kyseliny, je tento ester rezorbovan do lymfy, im obchdza peea a vstupuje prostrednctvom ductus thoracicus do systmovej cirkulcie. Pre svoju vysok metabolick stabilitu je 17- alfa metylT pri p.o. aplikcii inn.nem sa vak pouva, pretoe C-17alkylov andrognys hepatotoxick. P.o. aktvny je mesteroln, o je 1 alfa-metyldihydroT. Vyrbaj sa tie transdermlne systmy s T. Indikcie: Terapeuticky sa pouvaj u hypogonadizmu a pri zpozden puberty, u ien pri postmenopauzlnej osteoporze, metastazujcej rakovine prsnka a u mastodnie. Stimulcia spermatogenzy pri nedostatku gonadotropnov (FSH, LH) moe by dosiahnut podanm: HMG (Humnny menopauzlny gonadotropn) zskan z mou ien v menopauze bohat na FSH. 368

HCG (Humnny choriogadotropn) z mou tehotnch ien, ktor psob ako LH Anabolick steroidy s syntetick steroidy blzke andrognnym, ktor maj zvraznen anabolick inok. Pouvaj sa u stavov so zvenm rozpadom bielkovn, v rekonvalescencii po operciach, pri popleninch, pri zlom hojen rn (nandrolon). Antiandrogeny Blokuj inky andrognne, tlmia syntzu andrognov a sekrciu gonadotropnu (psob ako gestagn) Cyprotern kompetitvny antagonista T, naviac psob ako gestagn, m zniuje vntorn sekrciu gonadotropnov pouva sa na znenie libida u hypersexuality, karcinmu prostaty, u ien na liebu vyrilizanch prejavov, antikoncepn inok. Medzi nesteroidn antiandrogny patr flutamid, nilutamid, bikalutamid. Podvaj sa u pubertaz praecox, k normalizci chovania sexulnych deviantov a spolu s estrognmi u akn a hirsutizme. Finasterid je kompetitvny inhibtor udskej 5 alfa reduktzy typu II, enzma, ktor premiea T na DHT pouva sa u bengnej hyperplzii prostaty, s cielom zmeni jej rozmery a tak uahi mikciu. Obr. Atlas 253

ensk pohlavn hormny (PHO)


Dozrievanie vajka a ovulcia, produkcia estrognov a gestagnov. Dozrievanie vajka a ovulcia a s tm spojen syntza enskch pohlavnch HO s procesy riaden hypofyzrnymi gonadotropnmi FSH a LH. V prvej polovici mentruanho cyklu stimuluje FSH rast a dozrievanie vajka vo folikuloch, ktor reaguj zrchlujcou sa syntzou estradiolu. Estradiol stimuluje proliferciu endometria a zvyuje permeabilitu cerviklneho hlienu pre spermie. Ke koncentrcia estradiolu dosiahne v krvi predom nastaven hodnotu, sptnovzobn mechanizmus v adenohypofze inhibuje uvoovanie FSH ... to je folikulrna fza ovarilnho cyklu. Po ovulcii sa v priebehu niekokch hodn vyvynie z tercilneho folikulu lt teliesko (corpus luteum), ktor potom v odpovedi na stimulciu LH zane produkova progestern. Ten potom spa sekren fzu mentruanho cyklu a zniuje permeabilitu cerviklneho hlienu. Neprasknut folikuly pod vplyvom FSH alej uvouj estradiol. Po dvoch tdoch kles produkcia progesternu a estradiolu a to vedie k odleniu sekrenej vrstvy endometria (mentruan krvcanie) PHO, t.j. estrogny a gestagny (progestny), s zodpovedn za sekundrne pohlavn znaky a vyvolvaj cyklick zmeny spojen s ovulciou, hraj tie vznamn lohu pri tehotenstve. Pouvaj sa pre svoje farmakologick inky ako antikoncepn ltky a v dermatolgii. Okrem indikcii v gynekolgi sa pouvaj ako hormonlna substitun lieba (HRT), u ien predovetkm po klimaktriu. Estrogny

369

Prirodzenm HO ovarilnych folikulov je estradiol, ktor sa v peeni oxiduje na estrn a hydratuje na estriol. Ich inky s sprostredkovan cytoplazmatickmi estrognnymi receptormi. Vetky tri produkty sa konjuguj a ako ltky vo vode rozpustn sa eliminuj advinami. Terapeuticky sa estrogeny pouvaj v substitunej liebe pri poruenej funkcii ovri, k zastaveniu laktcie u ndorov prostaty a ako zloky antikoncepnch prpravkov. astou indikciou je osteoporza. Medzi neiadce inky patr nauzea, zvracanie, hnaka, retencia vody, bolesti prsnkov, hlavy, zmeny na estrogn dependentnch orgnoch a i. Estrogny sa najastejie podvaj orlne, ale u lipofilnch ltok s mon aplikcie i vo forme nplast a mast. Prirodzenm HO folikulov je estradiol. Syntetick estery estradiolu maj dlhiu dobu psobenia (estradioly dipropionas, estradioly benzoas a estradioly valeras). alm prirodzenm estrognom, ktor mlo ovplyvuje endometriu a m dlhodobejie psobenie je estriol (patr medzi tzv. slab, alebo zbrzden estrogny), pouvaj sa i konjugovan estrogny, ktor maj relatvne slab inky a pouvaj sa u vpadovch javov v menopauze. Mestranol sa pouva k p.o. substitcii ovarilnych Ho. Z alch derivtov ethinylestradiol, stilbestroly (diethylstilbestrolum) a jeho ester s kyselinou fosforenou fosfestrol, pouva sa pri terapi karcinmu prostaty. Gestagny Progesteron je prirodzenm gestagnom, ktor je vytvran v corpus luteum v priebehu mentruanho cyklu a v priebehu tehotenstva v placente. Ovplyvuje druh polovicu ovulanho cyklu a priebeh gravidity. Psob prostrednctvom pecilnych steroidnch receptorov. Hlavnm metabolitom progesternu je pregnandiol, ktor sa tie konjuguje a eliminuje. Terapeuticky mono gestagny vyui v substitci chbajceho progesternu, u amenorey, k odstrneniu prementruanej tenzie, pri hroziacom potrate, k liebe endometrizy, a niektorch ndorov, s sasou antikocepnch prpravkov a HRT. Pouvaj sa progestern a jeho analgy: progesteron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, gestonoron, dydrogesteron, cyprotern acett. alej sa pouvaj derivty 19 nortestosternu allylestrenol, lynesterol a predovetkm norethistern a tibolon, ktor maj kombinovan aktivitu estrognov, gestagnnu a andrognnu. Nomegestrolacett m 2,5 x vyiu afinitu k progesternovmu receptoru, nem iadnu andrognnu, anabolick, estrognnu, gluko-a minerlnokortikoidn aktivitu. M vraznu antiestrognnu aktivitu. Podva sa pri symptmoch spsobench nedostatkom progesternu najm v perimenopauze. Allylestrenol je progestn s malou aktivitou antiestrognov, nem aktivitu estrognu ani andrognnu. Gestagnnu aktivitu o nieo niiu ako prirodzen progestern. Pouva sa u hroziaceho alebo habitulneho potratu. Cyprotern acett je kompatitvny antiandrogn, ktor predovetkm inhibuje vzbu 5 alfa dyhydrotestosternu na jeho cytozolov receptor. Okrem toho m i inok anigonadotropn a m vrazn inok gestagnny. Vyuva sa pri liebe karcinmu prostaty,

370

pri hirsutizme a zvenom mazotoku u ien, ako gestagn spsobuje u ien sekren premenu endometrie. Pripravky s gestagnmi Depotn prpravky pre i. m. injekcie, s kapront 17 alfa hydroxyprogestern a acett medroxyprogesternu. Prpravky pre p.o. podanie s derivty 17 alfa ethinyltestosternu = ethisternu (napr. norethisteron, dimethisteron, lynestrenol, desogestrel, gestoden) alebo acettu 17 alfa hydroxyprogesternu (cyproternacett). V sasnej dobe sa tuduj inky estrognov s parcilnou agonistickou aktivitou na estrognnych receptoroch (raloxifen, tamoxifen) pri lieen osteoporzy v menopauze, vytesnuj estrogny z vzby na receptor, zniuj plazmatick koncetrciu lipidov, a ako antagonisty estrognov sa uplatuj v prevencii karcinmu prsnka. Raloxifn je oproti tamoxifnu antagonistov na estrognnych receptrorv v maternici. Obr.Atlas str.255

Antikoncepn ltky (Al)


Ako perorlne antikoncepn ltky pouvame estrogny, alebo gestagny alebo ich kombincie, o je v sastnosti najbenejie. Hlavnm kritriom pre hodnotenie jednotlivch metd enskej antikocepcie, je innos a tolerancia, okrem steroidnej kontracepcie sa pouvaj aj spericdne ltky a aplikcia vntromaternicovho telieska, ktor brni nidci vajka v endometriu. Mechanizmus psobenia kontraceptv, ktorho cieom je zabrni oplodneniu vajka, spova v blokde ovulcie tlmom produkcie hypofyzrnych gonadotropnov vplyvom negatvnej sptnej vzby. Podvanm exognnych estrognov v prvej polovici mentruanho cyklu potla produkciu FSH. Stimulcia tercilneho folikulu FSH je znen, dsledkom oho neme folikul dors, k ovulcii nedochdza. V skutonosti s regulan mozgov centr klaman zvenmi koncentrciami estrognov v krvi, ktor signalizuj normlny rast folikulov a teda niiu potrebu stimulcie FSH ( FSH - tvorby ovriovho folikulu - LH zabrnenie ovulci). alm mechanizmom je ovplyvnenie cerviklneho hlienu, endometria, vajcovodov, ktor brnia priechodu a nidcii vajka. Kontracepn innos je zaruen psobenm gestagnov, estrogny zaisuj predovetkm pravidelnos mentruanho cyklu. Pouvan dvky maj by mal, ale spoahliv. Plat zsada: toko, koko je nutn, tak mlo, koko je mon. Preto vvoj smeruje od tzv. monofzickch cez bifzick k trifzickm prepartom, u ktorch sa v rznych fzach mentruanho cyklu podvaj rozlin dvky estrognov a gestrognov. Prpravky obsahujce kombinciu estrognov a gestrognov Vo vetkch pouvanch antikoncepnch prpravkoch sa od 1. da mentruanho cyklu a do 21., 24. da podva kombincia estrognov a gestagnov, okrem u monofzickho typu sa u dvoj a troj fzickch prpravkov men v priebehu cyklu pomer pouvanch dvok u obidvoch komponentov. Po tomto obdob 4 7 dn prestvka v aplikci ltok. Tzv. sekvenn prpravky napodobuj fyziologick priebeh uvoovania E a progesternu. U simultnych prpravkov s naopak po cel dobu uvania kombinovan E 371

a G. Rchla aplikcia G prispieva k inhibcii nadradench centier v CNS, brni normlnej prolifercii endometria, zmenuje jeho pohotovos k prijatiu vajka a zniuje prepustnos cerviklneho hlienu pre spermie. Posledn dva inky brnia otehotneniu. Vo vetkch prpadoch je po vysaden prvodu Ho vyvolan krvcanie z absencie. Obr. Atlas str. 257 Najpouvanejie estrogny: ethinylestradiol, v starch prpravkoch bol podvan predovetkm mestranol. Gestagny 2. Endognne G progestern, - 17 alfa - hydroxyprogestern ... nepouvaj sa v HA 2. Pregnlny medroxypregestern acett ... ako antiandrognny - cyprotern acett vyuva sa antiandrognne psobenie u ien s akn 3. Estrlny noretistern m slab estrognnu a antiandrognnu aktivitu - noretistern acett 4. Gonny (derivty 19 nortestosternu, 13 etylgonny) - levonorgestrel m aktvny metabolit norgestrel - m nielen andrognnu aktivitu, ale aj slab estrognnu aktivitu - desogestrol - gestodn mal andrognna aktivita - norgestrimt - dienogest Starie prpravky antiandrognna aktivita relatvne vysok neiadce inky, aterognny efekt - LDL, HDL Novie prpravky bezpenejie (desogestrel, norgestrimt, gestodn), nemenia alebo zlepuj lipidick profil Prpravky jednofzov- rovnak dvka E a G - neodra liplidick pomery - dvojfzov G v druhej polovici cyklu stpa, E rovnak - trojfzov - men sa koncentrcia G aj E (najviac v strede cyklu) Drospirenon je novo zaveden G, uvanm v kombinovanov jednofzickom kontracepnom prpravku (YADINE). Ide o ltku trukturlne podobn spironolaktnu, okrem gestagnneho inku psob antiandrognne a antiminerlokortikoidne, m vedie k zrueniu estrognom podmienenej retencie Na. Psob pozitvne na prementruan syndrm, me zabrni zveniu telesnej hmotnosti a alm prznakom spojench z retenciu tekutn. Vytvra vhodn lipidov profil so zvenou hodnotou HDL. Antiandrognnu aktivitu mono vyui v dermatolgi, k redukcii prejavov akn a k zneniu tvorby konho mazu. Neiadce inky zven riziko trombz a embli (ovplyvnenie zranlivosti estrognmi riziko nie je vek, zvyuje ho fajenie). Porucha tolerancie glukzy, me sa manifestova diabetes. Me sa vyskytn hypertenzia, retencia vody, cholestza, benign ndor peene, nauzea, bolesti v hrudnku, naptie prsnkov, zmeny telesnej hmotnosti, depresvne nlady, poruchy libida, aldon obtiae, bolesti hlavy nepriazniv ovplyvnenie spektra plazmatickch lipidov. Pri zlyhan steroidnej kontracepcie hroz riziko vzniku vrodench vvojovch vd plodu. Interakcie zlyhanie HA - pri podan induktorov peeovch enzmov: rifampicn, griseofulvn,

372

fenobarbitl, fenytoin, karbamazepn, alkohol, pri zmene revnej flry: irokospektrlne ATB, ampiciln

Priazniv inky pravidelnos mentruanho cyklu, odstrnenie dysmenorey, znenie vskytu ovriovch cst, bengnych ochoren prsnka, tumor maternice, autoimnne ochorenia ttnej azy, vskyt reumatoidnej artitdy, vskyt osteoporzy Chirurgick vkony Mal ni Vie a na dolnch konatinch - prerui 4 tdne pred operciou Urgentn profylaxia tromboembolickch komplikci nzkomolekulrnym heparnom Prpravky obsahujce iba gestagny Tento typ prpravkov sa pouva vtedy, ke je podvanie E kontraindikovan. Maj vyie % antikoncepnho zlyhania ne prpravky kombinovan. Pouvaj sa pri riziku tromboembolizcie, fajen, diabete, a laktci. Nepretrit uvanie nzkych dvok G me tie zabrni otehotneniu. Ovulcia vinou nie je potlaen a inok spova v zmench vyvolanch G v cerviklnom kanli a v endometriu. Prpravky pre p.o. podanie - lynestrenol, noretistern Parenterlne medroprogestern acett Implantt levonorgestrel Prpravky pre postkoitlnu antikoncepciu je mon poui bu jednofzov kombinovan prpravok, alebo prpravok obsahujci len progestn. Pilulka po znamen to aplikciu E a G vo vysokch dvkach, a to do 12 24 hodn, ale najneskr do 72 hodn po koite. Nasleduje mentruan krvcanie, o znemonuje nidciu oplodnenho vajka (normlne 7 de po oplodnen). mifepriston - zabrauje nidci, je to atagonista receptorov pre progestern i pre glukokortikoidy. Tto ltka poskytuje monos neivazvnej metdy vyvolania potratu v asnch tdiach tehotenstva (Postinor lieivo levonorgestrel 0,75 mg do 48 hodn) RU 486-antagonista progesternovch receptorov,vyvolanie umelho potratu v 1.trimestri, spolone s misoprostolom

Spermicdne kotraceptva ide o doplnkov metdu, ktor sama o sebe neposkytuje dostaton ochranu proti otehotneniu. Pouva sa v kombinci s antikoncepnm pesarom pred pohlavnm stykom. Ako inn zloka sa pouva nonoxinol, ktor je derivtom spermicdne innho fenoxypolyethoxyetanolu. Ltky s antiestorgnnymi a antigestagnnymi inkami Antiestrogny ltky tejto skupiny tlmia inhibin inky estrognu na hypofzu a ved tak k zvenmu vyluovaniu gonadotropnov. Stimuluj ovulciu a zvyuj fertilitu ien, pouvaj sa klomifen, tamoxifen a roloxifen. Antigestagny - mifepriston je kompetitvnym antagonistom na progesternovch receptroch. Pri podan na zaiatku tehotenstva vedie k narueniu deciduy a abortu.

373

SEDATVA HYPNOTIK
Sedatva s ltky, ktor tlmom spravidla zvenho podrdenia CNS, vyvolvaj ukudnenie. Hypnotik s ltky, ktor zosilenm tlmom navdzaj stav podobn fyziologickmu spnku. Pretoe spolonm rysom obidvoch skupn je tlm CNS, psobia Hy v nich dvkach sedatvne a ukludnenm navodzuj ospalos, zatia o vo vych dvkach vyvolvaj spnok a v niektorch prpadoch a narkzu. Spnok je fyziologickmi zmenami sprevdzan a stle sa opakujci normlny stav inaktivity a nereaktivity , ide o prechodn vyradenie vedomia a znenie vzruivosti CNS pri sasnr prebiehajcich zmench v celom organizme. Z rznych fz spnku najv vznam sa priklad tzv. REM-fze, ktor sa vyznauje zvenou pohyblivosou onch bulv. Vhodnos a kvalita hypnotika sa okrem inho uruje aj poda vplyvu na toto REM-tdium spnku. Najstarou drogou so zistenm sedatvnym a hypnotickm inkom bolo opium, u ktorho sa vak jedn o sekundrny efekt, stojaci za dominujcim analgetickm inkom. trukturlna odlinos Hy odra sa v rozdielnom charaktere psobenia, poda ktorho sa rozliuj na: a/ Hy, ktor psobia na mozgov kru bez ovplyvnenia autonmnych funkci a zvyuj sklon k spnku. Ako tzv. nepriame Hy, oznaovan asto ako hypnagoga, psob napr. bromidy, ethanol, aldehydy, aj. b/ Hy, ktor psobia priamo na mozgov kme, m vyvolvaj spnok. Medzi tieto tzv. priame Hy patria predovetkm barbiturty. 1. Bromidy (NaBr, KBr) Bromidov iny vyznauj sa typickm tlmiacim efektom na CNS, zatia o brm viazan kovalentne v organickch zleninch alebo vo forme brominanovch inov tto schopnos nem.V malch dvkach tlmia psychick nepokoj a uahuj zaspanie, nepsobia vak hypnoticky. Mechanizmus ich psobenia spova v iastonom vytesovan chloridovch onov z CNS. Bromidy s sce rchlo vstrebvan, ale len zvolna eliminovan, me preto pri dlhodobom

374

uvan djs k ich kumulcii v organizmu a k toxickm prejavom- bromismu, prejavujcim sa znenou schopnosou sstredi sa, nespavosti a konm prejavom. V praxi sa pouvali bromidy mlo toxickch katinov, najm sodnch, draselnch, amnnych a vpenatch. Nevhodou sodnch a vpenatch sol je ich hygroskopinos. Bromid draseln- Kalium bromatum -spolu s bromidom amnnym s sasou dermatologickho prpravku ALYSAL pasta 2. Alkoholy (chlorobutanol) Empiricky poznan hypnotick aktivita etanolu, dostavujca sa po poiatonom excitanom tdiu, dala podnet k podrobnejiemu tdiu vzahu truktry a hypnotickej aktivity. V: - V rade n-alkoholov sa zo zvujcim sa alkylom rastie A i toxicita po oktanol, potom kles, pri om OH skupina psob skr dysterapeuticky, zvl u nich alkoholov ,u vych alkoholov pre prevaujci vplyv lipofilnch alkylov je ich vplyv menej zreten. -Zavedenm alieho hydroxylu tento trend ete zvrazuje. - Hypnotickefekt ovplyvuje charakter alkoholu. Rastie od primrneho k tercirnemu. CH3 CCl3 inok potenciuje halogencia. C CH3 OH inok potenciuje i prtomnos dvojnej (trojnej) vzby. CHLOROBUTANOL Zvenie sedatvneho inku sa dosahuje blokovanm hydroxylovej skupiny karbamtovou vzbou (prolongcia inku pravdepodobne potlaenm hydrofility a spomalenm biotransformcie). Zatia o karbamty odvoden od primrnych alkoholov psobia len sedatvne, inkuj karbamty sekundrnych a tercilnych alkoholov vrazne hypnoticky -Vetky dnes predovetkm ako psychosedatva a iastone hypnotik pouvan ltky s tercilne alkoholy 3. Aldehydy (chloralhydrt) Neiadca drdivos aldehydickej skupiny iastone potlauje prevedenie na menej drdiv semiacetly s vhodnmi alkoholmi Chloralhydrt- v organizme dochdza k redukcii na lipofilnej, hypnoticky inkujci OH CHLORALHY DRT trichlrethanol. -pouva sa najm vo veterinrstve k vyvolaniu oblzenia alebo k zosilneniu narkzy, jeho drdivho efektu pri vonkajom pouit vyuvaj reumatick prpravky(RHEUMOSIN)
Cl3CCH OH

4. Amidy a alifatik ureidy (bromizoval) V: Aktivitu zvyuje rozvetvenie reazca halogencia a prtomnos nsobnej vzby, zavedenie aromatickho radiklu potenciuje antikonvulzvnu aktivitu.

375

CH3 BROMISOVAL CHCHCONHCONH2 CH3 Br

Met: debromovan na isovalerylmoovinu, je tiepen na kyselinu alfabromisovalerov, ktor je eliminovan vo forme konjugtu. Pre rchly nstup inku je vhodn k navodeniu spnku, inkuje vak

len krtko (3-4 hod). 5. Cyklick ureidy barbiturty (barbital, fenobarbital, allobarbital, amobarbital, pentobarbital, cyklobarbital, hexobarbital, tiopental, aprobarbital, butobarbital) V: - Nezbytnos amidickej skupiny v susedstve kvartrne, t.j. uhlovodkovmi fragmentami substituovanho uhlka ako hydrofiln zoskupenie. - Kys. barbiturov nesubstituovan je neinn i monoalkylbarbiturov lebo maj silne kysl charakter. - inn s 5,5- dialkylderivty, A rastie od dimetyl- k dietylderivtom - Predenie alkylovho reazca v polohe 5 A zvyuje (optima sa dosahuje pri celkovom pote 7 a 8 uhlkov obidvoch substituentov). - Rozvetvenm A skracuje a prehlbuje. - A sa nemen ke jeden z alkylov je nahraden fenylom , cykloalkylom. - Substitcia alkylov v polohe 5: a) prtomnos nsobnej vzby alebo halognov inok skracuje a prehlbuje b)zavedenm polrne skupiny ako s karbonylov, hydroxyamino- ,sulfonylov skupina psob dysterapeuticky - alie mon obmenys na duskoch v polohch 1 a 3 a uhlku 2. Zatia o Nmetylcia A zvyuje a prehlbuje, N-alkylcia psob dysterapeuticky. Nevhodn je tie 1,3-dialkylsubstitcia. - Posun v aktivite nhrada O na uhlku v polohe 2 izostrnou S (tiobarbitali maj rchly nstup inku so znanm prehbenm efektu, pri i.v. aplikcii ved k ultrakrtkej narkze). - Pre zachovanie aktivity maj vznam pKa a rozdelovac koeficient. Vznam fyziklnych chemickch vlastnost Pre zachovanie aktivity v skupine barbiturtov bol jednoznane preukzan vznam pKa. Zatia o kyselina barbitrov a kyselina 5 aminoalkylbarbitrov pre vysok kyslos len nepatrne prechdzaj do CNS a s neinn, 5,5 disubtitovan derivty a ich Nmetylanalgy s pKa v rozmedz pH fyziologickho prestredia (barbitl pKa 7,8) prenikaj ahko do CNS a s silnmi Hy. (Bunkovmi membrnami prechdzaqj lieiv v nedisociaovanej forme. Preto hypnoticky inkuj iba barbiturty s pKa blzske fyziologickmu pH, kedy zhruba 50 % podanho lieiva sa vyskytuje v ahko strebatenej nedisociovanej forme. Lipofilita u barbiturtov so zhruba rovnakou pKa nie je pri p.o. podan vstrebvanie aldonou sliznicou ovplyvnen disociciou, ale iba rozpustnosou v lilpidoch. Mechanizmus inku

376

Starie predstavy barbiturty stabilizuj cerebrlne bunkov membrny a zvyuj prah excitcie. Vysvetluje sa to ich schopnosou inhibova oxidatvnu fosforylciu a interferova s tvorbou ATP. Novie predstavy bola preukzan schpnos inaktivaova fosfofruktokinzu a tm vyvolan parcilna metabolick blokda procesu glykolzy. . Skutonos, e N alkylciou v dsledku asymetrie molekuly vznikajce enatiomry vykazuj rozlin aktivitu viedlo k formulcii receptorovho mechanizmu psobenia, bolo vak preukzan i rozdielne chovanie jednotlivch enentiomrov v organizme. Nevyluuje sa ani monos interakcie barbiturtov s niektormi neuromeditormi alebo ich systmami. Inm uvaovanm neuromeditorovm mechanizmom, ktorm by barbiturty mohli psobi, s GABA-ergn systm, ktor je dan do vzahu predovetkm s inkom benzodiazepnov. Metabolizmus Barbiturty sa podvaj, bu ako tak alebo pri injeknej aplikcii vo forme sol. Kyselos prepoiiavaj barbiturtom vodky na duskoch v polohch 1 a 3. Derivty pouvan ako intravenzne narkotik sa prednostne ukladaj do lipidovch tkanv CNS. Dka narkotickho inku je potom dan dkou trvania depotu v tukovom tkanive. Metabolizmus prebieha dvoma cestami: as barbiturtov sa vyluuje advinami v nezmenenej forme, as je biotransformovan v peeni. V nezmenenej forme sa vyluuj najm dlhodob Hy, napr. barbitl, zatia o krtkodob narkotik sa pomerne rchlo odburvaj. Hlavn metabolick cesty s: a) oxidcia na substituentoch v polohe 5. Alkyly sa oxiduj na terminlnom uhlku na primrne alkoholy a kyseliny, alebo na predposlednom uhlku na sekundrny alkohol a ketol. Skr vnimone dochdza k oxidatvnej desalkylci, naprklad pri vinylderivtov. U cyklohexyl alebo cyklohexenyl barbiturtov dochdza k oxidci na cyklohexnov derivt, u fenyl analgov vznik prslun p hydroxifenylderivt. b) N metylderivty s oxidatvne demetilovan na hypnoticky inn 5,5 disubstituovan barbiturty, ktor mu by alej biotransformovan. c) Z inch biotransformanch ciest bola preukzan pomerne rchle oxidatvne odbravanie barbiturtov substituovanch v polohe 5 alkenylmi (allobarbital), alebo halognalkenylmi (brallobarbitl). Tiobarbitly s iastone desulfurovan, u niektorch docdza k totlnej detrukci zkladnho pyrimidinovho skaletu. Uveden metabolick procesy mu u jednej ltky prebieha sasne alebo postupne s rznou rchlosou, take konen vsledok biotransformcie je vdy v poet meetabolitov.
O R1 R2 O N N R3 CX H

Barbiturt barbital, fenobarbital, allobarbital, amobarbital, pentobarbital,

R1 R2 R3 X -etyl -etyl vodk kyslk -etyl -fenyl vodk kyslk -CH2CH=CH2 -CH2CH=CH2 vodk kyslk -etyl -izopentyl vodk kyslk -etyl -1-metylbutyl vodk kyslk

377

cyklobarbital, -etyl hexobarbital, -metyl


6 vznik OH a O

-cyklohex-1-nyl vodk kyslk -cyklohex-1-nyl metyl kyslk in Met: allylov oxid. v polohe -1-metylbutyl vodk sra -butyl vodk kyslk

tiopental, -etyl aprobarbital, butobarbital -etyl

Barbitl dlhodob Hy asto v zloench prpravkoch, podvan pacientom po operciach, aby bol dosiahnut maximlny kud. Allobarbitl stredne dlh Hy Fenobarbitl pouva sa ako dlhodob Hy a antiepileptikum u grand mal a ako antidotum u otravy kovmi jedmi (strichnn) Amobarbitl stredne dlh Hy Pentobarbitl - pouit vo forme sodnej soli , krtkodob Hy a injekne ako narkotikum. Cyklobarbitl - vo forme vpenatej soli stredne dlh Hy

Hexobarbitl - v terapi sa pouva racemt, i ke inok je viazan na S (+) izomer. Met. hlavnou metabolickou cestou je allylov oxidcia v polohe 6 cyklohexenylu za vzniku hydroxy a oxohexobarbitlu. Len v menej miere oxidciou na dvojitej vzbe cyklohexenylu cez 1,2 epoxid vznik diol, s ktorho tiepenm sa uvouje kyselina 1,5 dimetylbarbitrov - Krtkodob Hy. Thiopental vo vorme sodnej soli, pouva sa ako ultrakrtke vntroiln narkotikum, odoznieva u za 15 min., je vhodn k navodeniu narkzy a pre krtkodob chirurgick zkroky 6. Nebarbiturov hypnotik nevhodn vlastnosti barbiturtov (toxicita, navkovos, nebezpeenstvo zneuitia k suicidnm elom) dali podnet k hadaniu vhodnejch Hy odlinej truktry 6.1 Dioxopiperidny ( glutetimid) Zistenie, e v skupine barbiturtov pre zachovanie aktivity nesta zvyova lipofilitu, ale e je u nich nutn zachova slabo kysl charakter, dalo podnet prprave 2,4 dioxotetrahydropyridnu a 2,4 dioxopiperidnu, u ktorch alkylciou v polohe 3 sa dosiahlo vraznej lipofility za sasnho zachovania slabej kyslosti . Lieiv: pyrithyldion, dihyprylon( -aj antitusick psobenie) pre urit riziko pokodenia krvnho obrazu tmito lieivam,dva sa prednos metylovanmu analgu dihyprylnu, methyprylonu, kor je najinnejm krtkodobm Hy tejto rady. Hypnoticky psobia aj 2,6 dioxopiperidny (glutarimidy) glutetimid, thalidomid vyskytuje sa v dvoch izomroch, obidva izomry psobia hypnoticky, ale iba (-) S forma je biotransformovan na embryotoxick a teratognne metabolity kys. N- ftalyl L - aspargov
O H N O C2H5

378
GLUT ET IMID

Met: (-) izomr sa oxiduje na etyl a (+)- izomr na piperidnovom kruhu. Metabolizmom vznikaj 5 hydroxyglutetimid je hypnoticky dva krt innej ne racemt. Obidva izomry s rovnako oxidovan na benznovom kruhu za vzniku mono a dihydroximetabolity, ktor s eliminovan ako glukuromidy. Pouitie psob hypnoticky aj antikonvulzvne, rchly nstup inku, nzka toxicita. 6.1.Chinazolinony (metachalon) V: -Pre A je dleit nesubstituovan aromatick as chinazolnu (sub MET ACHALON N CH3 Cl i metoxylom dysterapeutick). - Aby na dusku v polohe 3 bol fenylov radikl (vmena za alylom, N arylom alebo heterocyklom znuje aktivitu). O CH3 -Zmena metylu v o-polohe benznovho jadra etylom alebo Cl A neovplyvuje, ale prtomnos metylu na C v polohe 2 je nutn Jeho zmena vym akylom vedie zneniu hypnotickho a vystupovaniu antikonvulzvneho psobenia. Met: v organizme je metabolizovan oxidciou na vea hydroxyderivtov, ktor s eliminovan ako glukuronidy. Pouitie- krtkodob Hy, hod sa k navodeniu prirodzenho spnku 6.2.Benzodiazepiny (nitrazepam, flunitrazepam, triazolam, flumazenil) V: Veda zmeny Cl v polohe 7 benzodiazepnovho bicyklu za nitro skupinu hypnotick aktivitu zvyuje i substitcia metylom i inm substituentom na N v polohe 1 alebo prtomnos halognu v o-polohe fenylu. Snaha o vystupovanie A spomalenm metabolickho odbravania v polohe 1 vystilo k prpraveTricyklick triazolobenzodiazepnov- A potenciuje halogn v o-polohe, ale sa nemen ke triazolov kruh sa nehrad imidazolovm. Mech inku vzah k GABA-ergnmu neuronlnemu systmu
N O2 N NITRAZEPAM H O

Met: red. nitro skupiny na aminoderivt, ktor je potom acetylovan, alebo sa oxiduje na 3 hydroxynitrazmam, ktor je eliminovan ako konjugt, bu priamo ako tak, alebo po predchdzajcej redukcii nitroskupiny. Pouitie pri poruchch spnku sprevdzanch stavmi podrdenost, strachu, duevnho naptia, psob aj svalovo relaxane.

CH3 O N O2N FL UNIT RAZEPAM F N

Met. Redukcia na nitroskupine, oxidatvna hydrosylcia v polohe 3 a naviac oxidatvna demetylcia. Pouitie ako vedajie inky sa prejavuj myorelaxan vlastnosti a antikonvulzvne psobenie.

379

CH3 1

N N

4
Cl T RIAZOL AM
6

N Cl

Met: oxidatvne hydroxylovan na alfa-hydroxytriazolam dalej 4-hydroxy triazolam a alfa-4-dihydroxy derivt Pouitie krtkodob Hy, nstup pomerne rchlo, mierne antikonvulzvum a myorelaxant

Flumazenil Blokuje centrlne efekty lieiv inkuje prostrednctvom benzodiazepnovch receptorov ako kompetitvny antagonista. Napr. N5 F 8 CH3 ukonenie tmito ltkami navodenej, alebo udrovanej narkzy, O alebo antidotum pri predvkovan. Met. Hydrolytiyck tiepenie esterovej vzby na kyselinu, ktor je vyluovan ako tak, alebo vo forme ester - glukuronidu
N
3

COOC2H5

6.4. In truktry (klometiazol) Hypnotick aktivitu vykazuj aj lieiv inch terapeutickch skupn prakticky vetky psychofarmak typu neuroleptk (benzodiazepny, trankvilizry, napr. guajfenesin, meprobamt), klasick antihistaminik a antialergik ( difenhydramin, pyridonov analog mefenhydraminu doxylamin , alebo piperazinov derivt meklozin.
KLOMET IAZOL S ClCH2CH2 CH3 N

m tie antikonvulzvne psobenie Ind: pri aktnej psychomotorickej agitovanosti a aktnych prznakov alkoholizmu, neiadce inky bvaj pokles TK a riziko vzniku psychickej a fyzickej zvislosti

Sedatva farmakognzia Ukudnuj CNS, tlmenm jeho zvenej drdivosti. Radix valerianae Valeriana officinalis - Valerianaceae silica 0,4 a 0,6 % - monoterpny (borneol, alfa - pinn, kamfn) - seskviterpny (beta- bisakoln, valeranan, kyselina valernov) ... zodpovedaj za spazmolytick inky Valepotrity: 0,5 a 2 % ... sedatvne inky (nzov je odvoden od Valeriana epoxy triestery). Alkoholov skupiny s esterifikovan kyselinou octovou, izovalrovou a i.

380

(valtrt, acevaltrt,didrovaltrt, valerozidt). baldrinal vznik pri zlom suen alebo skladovan, m znen inok SL 4 - Extractum valerianae fluidum - Tinctra valerianae prpravky: PERSEN gtt NOVO PASSIT sol VALOFYT NEO spc KALMS tbl Glandulae lupuli Humulus lupulus Cannabaceae Chmeov itica silica: 1 a 3 % (myrcn,linalol, humuln (= alfa karyofyln), farnezn) ivica: 80 % (jej hlavn zloky s hornov kyseliny- ide predovetkm o humuln a lupuln) alfa kyseliny = humuln beta kyseliny= lupuln droga alej obsahuje: triesloviny, flavonoidy(glykozidy kemferolua kvercetnu) In pouitie drogy: stomachikum, amrum, anafrodiziakum, vroba piva prpravky: KALMS tbl BALDRACIN sol VISINAL drg NOVA tbl Herba passiflorae Passiflora incarnata Passifloraceae Muenkov va harmalov alkaloidy: 0,03 % flavonoidy: (1,5 -2,5%- vitexn) harmn (3- metyl karboln), harmal, harmn, harmalol kumarny a stopy silice prpravky: PASSEDAN sol (A) VISINAL drg. (D), NOVO PASID sol. BIOSTRATH liq. (CH) Herba melissae Melissa officinalis Lamiaceae Medovkov va Silica 0,3 %,najm s obsahom alifatickch monoterpnov (citral, citronelal, citronelol, geraniol, linalol) - aj seskviterpny ( alfa-karyofyln) Trisloviny 4 % ( kyselina rozmarnov) glykozidovo viazan kyselina chlorognov, kvov, triterpny a flavonoidy Prpravky: PERSEN tbl. ALTASOL spc. VALOFYT NEO spc. Herba hyperici Hypericum perforatum - Hypericaceae Va ubovnka Diantny- hlavn hypericna jeho derivty ( pseudohypericn, protohypericn, protopseudohypericn, asi 1%), ich prekurzorom je frangula-emodn-antrn.

381

silica-0,05-0,3% flavonov glykozidy- 0,5-1% - rutn, hyperozid, kvercetn) katechnov triesloviny 8 -10% a kyselina chlorognov. prpravky: NOVO-PASSIT ALTASOL spc. JARSIN tbl. Flos lavadulae Levandula officinalis Lamiaceae Levandulov kvet Silica 1 a 4,5 % (linalol, geraniol, linalylacett) - SL 3 Oleum lavandulae in pouitie spazmolytick, karminatvum, derivans prpravky: VALOFYT NEO spc. Gummiresva asa foetida Ferula asa foetda Apiaceae Kumarny (umbelifern) Organick kyseliny (ferulov kyselina, chlorognov kyselina) Disulfidy( izobutyl propenyl- disulfid) Kawa Kawa Piper methysticum Piperaceae Derivty alfa pyrnu: kawan Prpravky: ANTARES tbl. KAVASEDON cps. DORMICUM inj., 7,5 mg tbl. obd. 15 mg. tbl. obd. S: midazolamum 5 mg v jednom ml injeknho roztoku IS: hypnotikum benzodiazepnovej rady a z vemi krtkym inkom CH: krtkodob hypnotikum z rchlym nstupom inku FU: vemi rchle sa vstrebva, distribuuje, metabolizuje, vyluuje, 96 % vzba na bielkoviny I: premedikcia, krtke vkony operan i diagnostick, dobre riaditen bazlna sedcia pri nslednej anestzi. ZOPICLON 7,5 SL tbl., obd. S: zopiclonum 7,5 mg, v 1 poahovanej tbl. IS: hypnotikum, CH: je rchle psobiace ultrakrtkodob hypnotikum zo skupiny cyklopyrolnu, ktor sa viae na benzodiazepnov receptor, psob tie antikonvulzvne a myorexane. I: nespavos z potiaami pri zaspvan, stom nonom prebdzan. SANOSAN tbl. obd. S: Valerianae extractum siccum ( 6 : 1), Humuli lupuli strobili extractum siccum (5 :1) IS: fytofarmakum, sedatvum, hypnotikum CH: zmes suchch rastlinnch extraktov so sedatvnym, anxiolytickm a mierne hypnotickm inkom I: poruchy spnku (potiae pri zaspvan, non a predasn prebdzanie), strach, zkos, nekud, podrdenie, prleitostne pri nespavosti.

382

383

You might also like